JP2011515374A - アンギオテンシンiiアンタゴニストの合成における触媒カルボニル化 - Google Patents
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Abstract
Description
テトラヒドロフラン60mLをフラスコに充填する。p−ブロモトルエン9g(52.6mmol)を添加し、この溶液を20℃で維持する。Mg3.0g(125mmol)を添加し、最低30分間攪拌する。
THF5mL中の1−ブロモ−2−クロロベンゼン9.3g(48.7mmol)を55℃で2時間、臭化p−トルイルマグネシウムと残存マグネシウムの調製反応混合物に添加し、55℃で2時間攪拌する。
2−マグネシウムブロミド−4’−メチル−ビフェニルの調製溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン20mLとさらにヨウ素(I2)12.3g(48.7mmol)を添加する。この混合物を5分間攪拌する。残存ヨウ素をNaHSO3の水溶液で中和する。脱塩水70mLおよびn−ヘキサン50mLを添加する。相を分離し、上のほうの(n−ヘキサン)相を蒸発させる。帯黄色の液体15.6gを得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.56(s,3H)、7.13(dt,J=7.5Hz,J=2.0Hz,1H)、7.39(s,4H)、7.44(dd,J=7.6Hz,J=1.9Hz,1H)、7.47−7.52(m,1H)、8.09(dd,J=7.9Hz,J=1.0Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:146.4、141.2、139.3、137.1、130.0、129.0、128.5、128.5、128.0、98.8、21.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.58(s,2H)、7.06(dt,J=7.6Hz,J=1.8Hz,1H)、7.31(dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz,1H)、7.35(d,J=8.2Hz,2H)、7.40(dt,J=7.4Hz,J=1.2Hz,1H)、7.48(d,J=8.2Hz,2H)、7.98(dd,J=7.9Hz,J=1.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:145.8、144.1、139.5、137.0、130.0、129.6、128.9、128.6、128.1、98.3、33.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(t,J=7.4Hz,3H)、1.84−1.92(m,2H)、2.95(t,J=7.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、5.46(s,2H)、7.03(ddd,J=7.9Hz,J=7.4Hz,J=1.8Hz,1H)、7.13(d,J=8.0Hz,2H)、7.23−7.54(m,9H)、7.77−7.83(m,1H)、7.94(dd,J=7.9Hz,J=1.1Hz,1H).
1H NMR(CDCl3):δ 1.19(t,3H,J=7.3Hz)、2.04(m,2H,J=7.6Hz)、2.76(s,3H)、3.27(t,2H,J=7.5Hz)、3.79(s,3H)、5.48(s,2H)、7.10−8.41(m,14H).
(M+H)+=515.
Claims (15)
- 3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルの2’位にC−1シントンを導入することを含む、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
- 3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルが、触媒の存在下で一酸化炭素によって処理されることを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
- 一酸化炭素が、気体状態である、またはギ酸もしくはこの塩からインサイチューで形成されることを特徴とする、請求項2に記載のプロセス。
- 触媒が、遷移金属またはこの錯体である、請求項2または3に記載のプロセス。
- 触媒が、金属パラジウム、ロジウム、ニッケル、コバルトおよび鉄、またはこれらのカルボニルもしくはホスフィン配位子との錯体からなる群より選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応が、20℃から180℃の間、好ましくは50℃から180℃の間、特に80℃から150℃、さらに特に100℃の温度に設定される、請求項2から5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを、水を含有する溶剤混合物中で気体一酸化炭素と反応させる、請求項2から6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルおよび一酸化炭素を5から30時間、特に10から20、さらに特に12から18時間放置して反応させる、請求項2から7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルが、ギ酸リチウムおよび場合により無水酢酸を使用してカルボニル化される、請求項2から5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応体が、無水溶剤中で反応する、請求項9に記載のプロセス。
- 反応体が、0.5から24時間反応する、請求項9または10に記載のプロセス。
- 請求項1から11のいずれか一項に従ってテルミサルタンを調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および/または剤形を得るためのプロセス。
- テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のプロセスの使用。
- 医薬品を調製するための、請求項12に記載のプロセスの使用。
- 4’−ブロモメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−クロロ−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ブロモ−ビフェニル、または4’−クロロメチル−2−クロロ−ビフェニルから選択される化合物の、前記4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールと反応させる、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルの合成のための使用。
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