JPH07508740A - アンギオテンシン１１アンタゴニストとしてのジオキソシクロブテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンンン１１アンタゴニストとしてのジオキソシクロブテン誘導体本発 明は新規な治療剤に関し、特に、新規な置換シクロブドー３−エン−１゜２−ジ オン、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物及び心血管系疾患の治療にお けるそれらの治療活性に関する。

アンギオテンシン１１はレニンーアンギオテンシン系の重要な仲介体である。ア ンギオテンシン１１が細胞膜上の特異的受容体との相互作用によってその作用を 及はす動脈血管収縮薬であることは知られている。最近、幾つかの非ペプチド化 合物がアンギオテンシン１１アンタゴニストとして及び有用な抗高血圧剤として 報告：Ｉ、ａ： で示される化合物と、その薬剤学的に受容される塩とを提供する、式中、Ｒ，。

は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ａｓ＋は酸素、硫黄、又は式−ＮＨ４Ｉ 　（式中、Ｒ１２は水素若しくはＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される基であ りＩＡ、。は（ｉ）任意に１個以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含む単環状若し くは二環状芳香環、　（ｉ　ｉ）シクロアルケンジイル基、　（ｉｉｉ）シクロ ブテンジオン基とＸ、。基との間に、ｌ原子、２原子若しくは３原子の鎖、すな わちｌ炭素原子若しくは２炭素原子から成る鎖又はｌ炭素原子と１個以上の窒素 原子、酸素原子若しくは硫黄原子とから成る鎖を有する非環状架橋基、或いは（ ｉｖ）結合を含み：Ｘ＆。は結合、又はＡ５゜とＢ、。との間の１原子長さ若し くは２原子長さの鎖を形成するスペーサー基のいずれかであり：Ｂ、。は任意に １個以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含む単環状若しくは二環状芳香環てあ り；ｒは１〜６の整数であり；Ｎｅｔは任意に１個以上の窒素、酸素若しくは硫 黄原子を含む環系であるか又はホスホネート、ホスフィネート若しくはアミン誘 導体である（Ａｓ。、Ｘ、。、Ｂ、。及びＨｅｔの各々は任意に置換される）。

好ましくは、Ａ、。は以下の（ｉ）〜（ｘｉｉ）によって表される基（各場合に Ｚ、。

はＸ、。への結合であり、他方の自由原子価はシクロブテンジオン基に結合する ）から選択される基である。

式中、Ｒ？。とＲ７＋はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、アルキル（任意に ）１０、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル又はフェニルによって置換される）、ｃｓ　 −Ｃ，、シクロアルキル若しくはフェニル（両方とも任意に７１０、Ｃ，−Ｃ， アルキル又はＣ，−Ｃ，アルコキシによって置換される）であるか、又はＲ７゜ とＲｕは一緒に３〜７員炭素環（任意に１個若しくは２個の０１−〇、アルキル 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ若しくは７１０基によって置換 される）を完成する： 式中、Ａ６゜は窒素又はメチンてあり：Ａ＠ｌはイミ人酸素又は硫黄てあり、Ｒ ＩｏとＲ＋＋はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アル キル、Ｃｔ　Ｃ１ｏ（好ましくはＣ，−Ｃ，）アルケニル、アルキルチす、モノ −、ジー若しくはトリハロー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、ヒドロキソアルキル、オ キソアルキル、カルボキシ又はエステル化カルボキシであるか、又はＲ１゜とＲ １１力（隣接炭素原子上にあるときには、Ｒ８゜とＲａｌは一緒に１，３−ブタ ジェニレンであり、それによって縮合芳香環を完成する。

（工１１） 式中、Ｒ１゜〜Ｒ１７はそれぞれ独立的に水素、／％ｔｆｆ、フルオロ、ニトロ 、アミ人Ｃ，−Ｃ，アルキルアミ人ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミ人　トリフル オロメチル、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ又は式−ＳＯ，Ｎ１（ Ｒ，、（式中、Ｒ１１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール又はアリールメチ ルである）で示される基である： 式中、　ＡＴＯＡ？１　Ａｌｘ　Ａ７２−は式：　−ＮＣ（Ｒ，、、）Ｃ（Ｒｌ Ｏ，）Ｃ（Ｒ１，２）−１−Ｃ（Ｒｌｏｏ）ＮＣ（Ｒ１０１）Ｃ（Ｒ１０２）− １Ｃ（Ｒｌｏｏ）Ｃ（ＲＩ０＋）ＮＣ（Ｒ＋。ｚ）−１−Ｃ（Ｒ，、、）Ｃ（Ｒ ，、、j Ｃ（Ｒｕｔ）Ｎ−１ＮＣ（Ｒ１６゜）ＮＣ（Ｒ，□）−１Ｃ（Ｒ，。。）ＮＣ（ Ｒ＋。、）Ｎ−１−ＮＮＣ（Ｒ，。。）Ｃ（Ｒ１゜、）−１−Ｃ（Ｒ，、。）Ｎ ＮＣ（Ｒ，。１）−１−Ｃ（Ｒ，。。）Ｃ（Ｒ，。１）ＮＮ−１−ＮＣ（Ｒ＋。

。）Ｃ（Ｒ，。１）Ｎ−１Ｃ（Ｒ＋ｅ。）Ｃ（Ｒ＋。１）Ｃ（０）Ｎ（Ｒ２Ｏ， ）−１−Ｃ（Ｒ，。。）Ｃ（Ｒ１゜＋）Ｎ（Ｒ＋。、）Ｃ（０）　−１Ｃ（０） Ｎ（Ｒ＋５ｔ）Ｃ（Ｒ＋ｏ。）Ｃ（Ｒ＋。１）−１−Ｎ（Ｒ，。、）Ｃ（０）Ｃ （Ｒ１゜。）Ｃ（Ｒ，。、）−１−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ＋ｏ、）Ｃ（Ｒ＋、ｅ）Ｎ− １−Ｃ（Ｒ＋ｏｏ）ＮＣ（０）Ｎ（Ｒ＋ｏｔ）−１−Ｎ（Ｒ＋ｏｓ）Ｃ（０）Ｎ Ｃ（Ｒ＋ｏ０）−１−ＮＣ（Ｒ＋、。）Ｎ（Ｒ，。、）Ｃ（０）−１−Ｃ（０） Ｎ（Ｒ１゜、）ＮＣ（Ｒ，。。）−１又は−Ｃ（Ｒ，＃。）ＮＮ（Ｒ＋。、）Ｃ （０）−で示される基であり、式中、Ｒ４゜。〜Ｒ２゜、はそれぞれ独立的に水 素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミ人Ｃ，−Ｃ４アルキルアミ人ジ（Ｃ，−Ｃ， アルキル）アミ人　トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アル コキシ又は式：　−３Ｏ２ＮＨＲ，、、（式中、Ｒ１０４は水素、（、＋　Ｃｓ アルキル、アリール、アリールメチル又は式ニーＣ）Ｉ２ＤＣ（０）ＣＨ，の基 である）で示される基であるか、又はＲＩＯｏ、Ｒ１゜１及びＲ１゜２の中の２ つが隣接炭素原子に結合する場合には、これらは結合して、融合フェニル又はナ フチル環を形成することができる：Ｒ１゜、は水素、ＣＩ　Ｃ４アルキル、フェ ニル又はフェニルメチルであり（このフェニル又はフェニルメチルは、ハロ、フ ルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ア ミ／、ＣＩ　Ｃ４アルキルアミ人ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ又は式−３Ｏ ，ＮＨＲ，。４　（式中、Ｒ１゜４は上記で定義した通りである）で示される基 がら選択される１個又は２個の置換基によって任意に置換される）：〒５０ 式中、　Ａ＝ｏ　Ａ□Ａ＠２　Ａ−２１ｅｔ、式、−Ｙ、。　Ｃ（Ｒ＋＋ｏ）Ｃ （Ｒ＋＋＋）Ｃ（Ｚｉ２）−１Ｃ（Ｒ＋＋ｏバ５ｅｃ（Ｒ＋　Ｉ　１）Ｃ（Ｚ６ ２）−１Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１１）ＹＩＯＣ（２１２）−１ＹｓｏＣ（Ｒ＋ 　＋ｏ）Ｃ（Ｚｓｔ）Ｃ（Ｒ＋　１＋）−又ハＣ（Ｒ＋ｔｏ）Ｃ（Ｒ＋＋＋）Ｃ （Ｚｓｚ）Ｙｓｏ　１’示される基であり、式中、Ｙ・。は酸素、硫黄、スルフ ィニル又はスルホニルであり；Ｒ１，。とＲ１ｌ＋はそれぞれ独立的に水素、ハ ロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ホルミル、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ジ（Ｃ Ｉ　Ｃ，アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ＣＩ　−０７アルキル、Ｃ， −Ｃ，アルコキシ、Ｃｒ−Ｃ−シクロアルキル、又は式：％式％ 又は−ＣＨ（Ｒ１＋２）、で示される基（式中、Ｒ１１，は水素、Ｃ，−Ｃ，ア ルキル、アリールメチル又はアリールであり、Ｃは１〜３の整数であり、ｄは１ 〜５の整数であり、ｅは０又は１〜２の整数である）であるか、又はＲ＋＋。と Ｒ＋＋＋が隣接炭素原子に結合する場合に、これらは結合してフェニル又はナフ チル環を形成することができる；　ＺＳ２は上記“他の”自由原子価を表す；式 中、Ａ、。は結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、メチレン又は式： ＮＲ＋ｔ□−（式中、Ｒ＋　、ｔは水素、ＣＩ　Ｃ−アルキル、アリール、アリ ールＣＣ２−Ｃ，）アルキルカルボニル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルカルボニル、 　〔（Ｃ３−〇、）アリールメチレン、（（Ｃ，−Ｃ，）アリールメチレン又は アリールメチレンである）で示される基であり；Ｒ１１＠とＲ，、、はそれぞれ 独立的に水素、ＣＩ　Ｃｓアルキル（任意にアリール又はＣ，−Ｃ，シクロアル キルによって置換される）、アリール〔任意に、ハロ、フルオロ、Ｃ１Ｃｓアル キル、（Ｃｔ　Ｃｂアルケニル）メチレン、（Ｃ２−Ｃ，アルキニル）メチレン 、Ｃ１−Ｃ＆アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、ニトロ又は式：　Ｃ０Ｊｕｓ　（式中、Ｒ＋ｔｓは水素、Ｃ， −Ｃ，アルキル、アリール又はアリールメチレンである）で示される基から選択 される５個までの置換基によって置換される〕、又はアリール（ＣＩ−ＣＩ）ア ルキル〔任意に、ハロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、（Ｃｆ−Ｃ，アルケニ ル）メチレン、（Ｃｔ−Ｃ−アルキニル）メチレン、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ Ｉ　Ｃｓアルキルチす、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又は式：　Ｃ ０２Ｒｎｓ　（式中、Ｒ１□は上記で定義した通りである）で示される基から選 択される５個までの置換基によって置換される〕、又はＣ，−Ｃ，シクロアルキ ルである；式中、Ｒ＋ｓ。、ＲＢＩ及びＲ１２２はそれぞれ独立的に水素、ハロ 、フルオロ、ニトロ、アミノ、ＣＩ　Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ４アル キル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキ シ又は式。

５Ｏ２ＮＨＲｕｓ　（式中、Ｒ１２３は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール又 はアリールメチルである）で示される基である。

式中、Ｒ１４゜は水素、アルキル、アリール（任意に、ハロ、フルオロ、アルキ ル、アルコキシ、アルキルチす、ヒト冶キシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、 ジアルキルアミ人　トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル又はアリー ルアルキルによって置換されたフェノールを意味する）であり：Ａ１゜。は窒素 （点線か結合を表す場合）、又はＲ１４゜の定義のために記載したリストがら独 立的に選択される基によって置換された窒素（点線か結合でない場合）であり； Ｒ１４＋　とＲ１４２はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、ニトロミアミ 六Ｃ，−Ｃ４アルキルアミ人　ジ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミン、トリフルオロ メチル、Ｃ８Ｃ４アルキル、ｃ、−ｃ４アルコキシ又は式：　−５ｏ２Ｎ）ｌＲ １，、＜式中、Ｒ１４，は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はアリールメチレンであ る）で示される基である：式中、Ｒ１＆。は水素、Ｃ１Ｃｓアルキル、式：Ｙ、 。〔式中、Ｙ、。はフェニル又はｌ−若しくは２−ナフチル（それぞれ任意にメ チル、メトキシ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミ人ジエ チルアミ人メチルチオ若しくはスルフィドリルによって置換される）である〕で 示される基、式：Ｃ３−Ｃ，アルキルＹ、。−（式中、Ｙ、。は上記で定義した 通りである）で示される基、式：Ｙ□〔式中、Ｙ□は、窒素、酸素及び硫黄から 選択される１個以上のへテロ原子を含む、５−若しくは６−員環又は８−２９− 若しくはＩＯ−員環（限定する訳ではなく、ピロール、イミダゾール、チオフェ ン、フラン、ピリジン、チアゾール、インドール、モルホリン及びイソキノリン を含む）である〕で示され、任意にハロ、フルオロ、Ｃ１Ｃｍアルキル、Ｃ，− Ｃ，アルコキシ又はヒドロキシによって置換される基；又は式：Ｃ１Ｃ−アルキ ル−Ｙ□−（式中、Ｙ□は上記で定義した通りである）で示される基である：式 中、Ａ　ｌ　ｌ　＋は酸素、硫黄、イミノ又はメチレンであり；Ａ＋ｎが酸素、 硫黄又はイミノである場合に、Ａ＋＋。は式：　−ＣＲ，、、Ｒ，□−で示され る基であり、Ａ１，１かメチレンである場合に、Ａ　１　、。は窒素又は式ニー ＣＲ，。Ｒ＋ｓ１−　（式中、Ｒ１６゜とＲ１，１はそれぞれ独立的に水素、Ｃ Ｉ　ＣＩ。アルキル、Ｃ，−Ｃ，。アルケニル、ＣＩ　ＣＩ。アルキニル、Ｃ， −Ｃ，シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ，、シクロアルキルアルキル、Ｃ，−Ｃ，。シ クロアルキルアルキニル又は、１個若しくは２個のハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキル又 はＣｌ−０４アルコキンによって任意に置換されるアリールである）で示される 基である。

式中、ｂは２．３若しくは４である：又は式中、Ｒ３，１は水素、ハロ、フルオ ロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＣ，−Ｃ，アルコキシてあり；Ｒ１，。は水素、ハ ロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ ，アシルオキシ、カルボキシ（任意にエステル化される）、フェール、フリル又 は式：　ＮＨ３０ｔｌＪｅ、−ＮＨ３Ｏ，ＣＦ、、−３Ｏ２ＮＨ！又は−ＣＯＮ ＨＲ、、□（式中、Ｒ１□２は水素、メチル若しくはベンジルである）である。

Ｘ、。かスペーサー基である場合に、Ｘ、。は適切には、カルボニル、酸素、硫 黄、ビニレン、ジフルオロビニレン、モノフルオロビニレン、エチレン、ペルフ ルオロエチレン、オキシメチレン、チオメチレン、又は式ニーＮＲ１３−１Ｃ０ ＮＲｓ　４−１−ＮＲｓ、ｃｏ−１−ＮＨＣＲＩＩＲｓ、　−１−ＮＲ，、ＳＯ ２−１５ＯｚＮＲｓｓ−１ＣＲｓＪｉｓＮＨ−１−ＣＨ（ＯＲ５７）−１ＣＩ（ ＯＣＯＲｓ　ｓ）−若しくは＝Ｃ（ＮＲＩ＃）　−Ｃ式中、Ｒｓｓは水素、Ｃ２ −Ｃ４アシル、ＣＩ　Ｃｍアルキル、アリル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、フェ ニル又はベンジルであり、ＲＩ４は水素又はＣ，−Ｃ４アルキルであり、Ｒ□は 水素、Ｃ，−ＣＩアルキル、フェニル又はベンジルであり、ＲＨは水素又はＣ１ −Ｃ４アルキルであり、Ｒｓｉは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃ−ペルフ ルオロアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ ｌｍは水素、ＣＩ　Ｃｍアルキル、ｃ、−Ｃ＊シクロアルキル、フェニル又はベ ンジルであり、Ｒ６，は式：　−ＮＲｓｉＲｓｓ　、−０Ｒ１，、−ＮＨＣ（０ ）ＮＨ，、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎｌ（、、−Ｎ）ＩｓＯ，ベンジル又は−Ｎ１１ＳＯ ！フエニル（式中、ＲＩＧとＲａｍは上記で定義した通りである）で示される基 である〕で示される基である；好ましくは、Ｂ、。は下記式ＸＶ−ｘｘｉｉ（式 中、各場合に、Ｚｓ＋はＸ４．に結合し、他方の自由原子価は−（ＣＨ２）　、 Ｎｅｔ基に結合する）によって表される基から選択される基である： 式中、Ｒ１，。は水素、ハロ（好ましくはブロモ）、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，フルオロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコ キシ、ホルミル、カルボキシ又は式・−ＣＯＲ，、、（式中、Ｒ１１１はＣ，− Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ又は式：　ＮＲｕ Ｊｕｓ　（式中、Ｒ１，４とＲ１，ｓはそれぞれ独立的に水素若しくはＣＩ　Ｃ ４アルキルを表すか、又は−緒に、５員環若しくは６員環であり、任意に環に１ 個の酸素原子を含む飽和複素環を形成する）を表し；Ｒｕ＋　とＲ１＠　！はそ れぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルア ミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ又は式、−３Ｏ□ＮＨＲ，、＋　（式中、Ｒ１１Ｉ は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール又はアリールメチルである）で示される 基であり；Ａ１２゜は酸素、硫黄又は式：ＮＲ１−（式中、Ｒ１１＠は水素又は 、ｃ、’−ｃ、アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ又は式 ：　ＣＯＲ＋８を若しくは一３Ｏ，Ｒ，、、（式中、Ｒ３，７とＲ１１１はそれ ぞれＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ２Ｃ−アルケニル又は式：ＮＲｕ５Ｒｕ。（式中、 Ｒ１１１とＲ１１゜は同−若しくは異なる基であり、それぞれ独立的に水素原子 若しくはＣ，−Ｃ，アルキルであるか、又は−緒に、５員環若しくは６員環であ り、任意に環に１個の酸素原子を含む飽和複素環を完成する）で示される基であ る〕で示される基である）によって表される基であり、上記自由原子価は好まし くは環の５位置に存在する：式中、Ｒ７゜。とＲ２゜１はそれぞれ独立的に、上 記のＲｌｇ。の定義のために記載したリストから選択され、Ｒ２゜とＲ７゜、は それぞれ独立的に、上記のＲ１１＋の定義のために記載したリストから選択され 、上記自由原子価は好ましくは環の５位置に存在する。

式中、Ｒ２，。、Ｒ２１１及びＲ２，２はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオ ロ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，アルギル、Ｃ，−Ｃ，アシルオキシ、Ｃ，−Ｃ，シクロ アルキル、ＣＩ　Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ ，アルキルチす、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルホ 五ル、トリフルオロメチル、アリール、フリル又は式：　−ＮＨ３Ｏ２Ｒ２，１ 、−ＳＯ□ＮＨＲ２，３若しくは−ＮＲ２＋−Ｒｚ＋４（式中、Ｒ２１３とＲ７ １４はそれぞれ独立的に水素、Ｃ０−〇、アルキル、ベンジル若しくはフェニル である）で示される基であるか、又はＲ２＋。とＲ２１１か隣接炭素原子に結合 する場合に、これらは−緒に融合芳香環を完成する：Ａ１．。はカルボニル、メ チレン又は式ニーＣＨ（ＣＯ□Ｃ，−Ｃ，アルキル）−１−Ｃ）ｌ（ＣＯ２Ｈ） −１−ＣＩ（（ＣＮ）−１−ＣＨＣテトラゾリル）−若しくはＣＨ（ＣＯＮＩＳ ＯＪｕ、）　（式中、Ｒ１１，はアリール、ヘテロアリール、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル又はＣ，−Ｃ，アルキル（任意に、アリール、ヘテロアリール、 ヒドロキシ、スルフィドリル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ ，−Ｃ，アルキルチす、メチル、ハロ、フルオロ、ニトロ、カルボキシ、カルボ キン（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、アミ人　ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ又は式 ：　−ＰＯ，Ｈ若しくは−ＰＯ（ＯＨ）　（０−（ＣＩ−Ｃ４アルキル）〕で示 される基によって置換される）である）によって表される基であり、上記自由原 子価は好ましくは環の５位置に存在する。

式中、Ｒ２２゜とＲ２２１はそれぞれ水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミ人Ｃ ９Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−Ｃ，アルキル）アミノ、トリフルオロメチル 、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ又は式：　５Ｏ２Ｎｌ（Ｒｚ＊＋ 　（式中、Ｒ２□は水素、ＣＩ　Ｃｓアルキル、アリール又はアリールメチルで ある）で示される基であり：　ＡＨ（。−Ａ　Ｉ　４１−は式：　−Ｎ＝ＣＲ２ ２，−１ＣＲ２！２　”ＣＲ２□−又は−ＣＩＩＲ，、□−ＣＨＲ２２＠　’（ 式中、Ｒ２，２とＲ２２，はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、アルキル 、ハロアルキル、Ｃ２（、？シクロアルキル若しくはアリールアルキル（この場 合のアリールはハロ、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ キシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、アルキルアミノ又 はンアルキルアミノによって任意に置換されるフェノールである）又は式：　Ｃ ＯＲ２２４（式中、Ｒ２２４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−〇６ノクロア ルキル又は式　−０Ｒｚ２ｓ若しくは−ＮＲ２２＠Ｒ２２□　（式中、Ｒ２２６ は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、アリール、アリール アルキル若しくは５員〜７員炭素環（これに融合した他の５員〜７員炭素環を有 することかできる）であり、Ｒ２２，とＲ１２７はそれぞれ独立的に水素、Ｃ， −Ｃ，アルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジルであるか、又は−緒 に、任意に環に窒素及び／又は酸素を含むＣ，−Ｃ，環状基を形成する）で示さ れる基である〕によって表される基である）で示される基であり、上記自由原子 価は好ましくは環の５位置に存在する。

式中、Ｒ２３６とＲ２３１はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、 アミ人Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミ人　トリフル オロメチル、ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ又は式ニーＳＯ□Ｆａ （Ｒ−１４（式中、Ｒ１３１よ水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール又はアリー ルメチルである）で示される基てあり：Ａ１．。とＡ１＠１はそれぞれ独立的に 酸素、硫黄又は式：　ＮＲ２２２−若しくは−ＣＲ−ｓ２Ｒａｔｓ　（式中、Ｒ １，２とＲｔ３ｍはそれぞれ独立的に水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シ クロアルキル、フェニル又はベンジルである）で示される基であり、上記自由原 子価は好ましくは環の５位置に存在する： 式中、−Ａ４゜−Ａ１□−は式：＝Ｃ（Ｒ２２Ｊ　Ｎ＝又は＝Ｎ　Ｃ（Ｒ１゜） ＝で示される基であり、Ｒ２，。、Ｒ２□１及びＲ２，２はそれぞれ独立的に水 素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキ ルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、トリフル オロメチル又は式：　−３Ｏ，ＮＨＲ２３，（式中、Ｒ２２，は水素、ＣＩ　Ｃ −アルキル、アリール又はアリールメチルである）で示される基である：式中、 Ｒｔ４゜〜Ｒ□３はそれぞれ独立的に水素、ハロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロアルキル、Ｃ１Ｃｍアルコキシ又はＣＩ−Ｃ，アル コキシアルキルである：又は 式中、−ん、。＝　Ａ　＋　ｔ　＋−は式：　Ｃ（ＲｌＩ−）＝Ｎ−又は−Ｃ（ ＲｌＮ）＝Ｃ（Ｒ□、）−〔式中、Ｒ□。は水素若しくはＣＩ　Ｃ７アルキルで あり、ＲｔｓＩとＲ□２はそれぞれ水素、ハロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル 、ＣＩ　Ｃ−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジル オキシ、トリフルオロメチル又は式ニーＳ　（０）　ｌ−Ｒ□、（式中、ｆは０ 若しくは１〜２の整数であり、Ｒ□、は水素若しくはＣ，−Ｃ，アルキルである ）で示される基である。

ｒは好ましくはｌである。

Ｈｅｔは好ましくは下記式のいずれかで表される基であり、各場合に、記号は括 弧内に記載した対応特許明細書において定義される通りである。好ましい及び／ 又は特定の複素環は前記の対応特許明細書中で確認される通りである：Ｒ３ （＝シＰ−）噸−０５０５８９３；ＭＥＲ（ＪＩＢＣ Ｒ６ 適切には、Ｎｅｔは複素環式基、すなわち１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子を 含む、閉じた存機環系である。好ましくは、Ｈｅｔは安定な５員〜７員単環状又 は７員〜ｌＯ員二環状複素環を含み、これらの環は飽和又は不飽和のいずれかで あり、炭素原子と、５個まで、好ましくは３個までの窒素、酸素及び／又は硫黄 原子とを含み（いずれの窒素原子も任意に四級化されることができる）、上記単 独複素環のいずれかがベンゼン環に融合する二環状基を含み、環は任意に置換さ れる。このような複素環式基は下記基を（限定する訳ではなく）含む：チェニル 、　。

フリル１、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、 イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ ル、イントリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イミダ ゾール、プリニル、キナリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ ノキサリニル、キナゾリニル、ジノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イ ソキサゾリル、フラザニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサシリル、トリ アゾリル及びテトラゾリル並びにこれらの異性体を含み、事情が許す場合には、 これらのジヒドロ、テトラヒドロ、モノ−オン（ｍｏｎｏ−ｏｎｅ）　、ジーオ ン（ｄｉ−ｏｎｅ）及びトリーオン（ｔｒｉ−ｏｎｅ）誘導体を含む。本発明の 複素環式基は上記基及び／又はベンゼン若しくはナフタレンの３個までの任意の 組合せに基づく融合環をも含む。好ましい複素環はベンズイミダゾール及びイミ ダゾピリジンに基づく複素環である。

式ｉ＋　ｉｉ、　ｉｉｉ、　ｉｖ、ｖ、　ｖｉ、　ｖｉｉ、　ｖｉｉｉ、　ｉｘ 、ｘ、　ｘｉ及びｘｉｌで示される基は（ａ）ＥＰ−Ａ−０５１３５３３（Ｂａ ｙｅｒ）：　（ｂ）ＥＰ−Ａ−０４８０２０４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）　；　（ｃ ）　ＵＳ　−Ａ−５１２４３３５（Ｍｅｒｃｋ）　；　（ｄ）　ＥＰ　−Ａ−０ ５１２６７６（Ｍｅｒｃｋ）；　（ｅ）　ＥＰ−Ａ−０５１２６７５（Ｍｅｒｃ ｋ）；　（ｆ）　ＷＯ−Ａ−９１１２００１（Ｍｅｒｃｋ）；　（ｇ）　ＷＯ− Ａ−９２１５５７７（Ｓｅａｒｌｅ）　；（ｈ）ＥＰ−Δ−０５０１２６９（Ｓ ｑｕｉｂｂ）；　（ｉ）ＷＯ−Ａ−９２０６０８１（Ｗａｒｎｅｒ　Ｌａｍｂｅ ｒ＋）　：　（Ｄ　ＵＳ　−Ａ−５１９１０８６（Ｓｑｕｉｂｂ）　；　（ｋ） 　ＤＥ−Ａ　−４００６６９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　；及び（］）］ＥＰ−Ａ −０２５３３１０ＤｕＰｏｎｔ）にそれぞれ開示されており、好ましい基はこれ らの明細書に記載されている通りである。

式ｘｖ、　ｘｖｉ、　ｘｖｊｉ、　ｘｖｉｉｉ、　ｘｉｘ、　ｘｘ、　ｘｘｉ及 びｘｘｉｉで示される基は（ｍ）ＷＯ−Ａ−９２０９６００，ＥＰ−Ａ−０５１ ４１９７、ＥＰ−Ａ−０５１４１９２、ＥＰ−Ａ−０５０５９５４及びＥＰ−Ａ −０５１４２１７（Ｇｌａｘｏ）；　（ｎ）ＥＰ−Ａ−０４２９２５７（Ｇｌａ ｘｏ）；　（ｏ）　ＥＰ　−Ａ−０５１７３５７（Ｍｅｒｃｋ）；（ｐ）　ＥＰ −Ａ−０４８８５３２（Ｓｑｕｉｂｂ）　；　（ｑ）　ＵＳ−Ａ−５１９０９４ ２（Ｓｑｕｉｂｂ）　；　（ｒ）　ＥＰ−Ａ−０５０８３９３（Ｓｅａｒｌｅ） 　；　（ｓ）　ＥＰ−Ａ−０４００９７４（Ｍｅｒｃｋ）　；及び（ｔ）　ＥＰ −Ａ−０５２８７６２（Ｃｊｂａ　Ｇｅｉｇ）’）にそれぞれ開示されており、 好ましい基はこれらの明細書に記載されている通りである。

好ましいＨｅｔは下記式ｘｘｖ、　ｘｘｖｉ、　ｘｘｖｉｉ又はｘｘｖｉｉｉの いずれかに記載の基である： 式中、Ｒ７，。は水素又はｃｌ−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１，１、Ｒ１，２及び Ｒ１゜はそれぞれ独立的に水素、ＣＩ−ｃ、アルキル、ニトロ、フルオロ、り口 口、ブロモ、シア人ホルミル又は式：　ＳＯ，Ｒ２１４、ＳＯ＊ＮＲ＊５ｓＲｔ ｓｓ　又バーＣＯ＊ｓｔ〔式中、Ｒｓｇｓ　、Ｒｕｂ及びＲ１゜はそれぞれ独立 的に水素又はＣｒ−Ｃ４アルキルであり、ｎはｌ又は２であり、Ｒ，、、はＣ， −Ｃ，アルキル又は式ニー　ＯＲｔ　ａ−若しくは−ＮＲｔｏＲｚｔ。（式中、 Ｒ１゜、Ｒｚｓｍ及びＲ３，。はそれぞれ独立的に水素又はＣ，−ｃ、アルキル である）で示される基である〕によって表される基である： 式中、Ｒ２１゜は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルであり；Ｒｔｓ＋は水素、クロロ 、フッ素化（好ましくは過フッ素化）Ｃ，−Ｃ，アルキル（好ましくはトリフル オロメチル又はペンタフルオロエチル）、アリールＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ１− Ｃａアルキルスルフィニル、ＣＩ　Ｃ４アルキルスルホニル、ＣＩ　Ｃ４アルキ ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール メチルスルフィニル、アリールメチルスルホニル又はアリールメチルチオ（“ア リール”は、それぞれ任意に、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃ、−ｃ４アルコキシ又は フルオロ、クロロ若しくはブロモによって置換されるフェニル又は１−若しくは ２−ナフチルを意味する）であり；Ｒｓｇｓはヒドロキシメチル、ホルミル、カ ルボキシ、Ｃｘ　Ｃ４アルコキシメチル、Ｃｔ　Ｃａアルコキシカルボニル又は カルボキシメチルである； 式中、島１．は水素又はＣＩ　Ｃ−アルキルであり；Ｒ８□とＲ２，、はそれぞ れ独立的に水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はフェニル（任意に、ＣＩ−Ｃ４アルキ ル、ＣＩ−Ｃａアルコキシ、フルオロ、クロロ若しくはブロモによって置換され る）であるか、又はＲ８，１とＲ１，、は、それらが結合する炭素原子と共に、 ｃ、−Ｃ，スピロシクロアルキル環を形成する；又はフルオロ、クロロ若しくは ブロモによって置換されるフェニルを意味する）であＲ１゜、とＲ１゜４はそれ ぞれ独立的にＣ，−Ｃ，アルキル又はヒドロキシ置換したＣＩ−ｃ、アルキル若 しくはＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される基である。

式ＸＸＶの基では、好ましくは、Ｒ３，。はエチルであり、Ｒ□、は水素であり 、ＲｍとＲ□、は両方ともメチルである。

式ｘｘｖｉの基では、好ましくは、Ｒ１１゜はブチルであり、Ｒ２，、はクロロ である。

式ｘｘｖｉｉの基では、好ましくは、Ｒ８１，はブチルであり、Ｒ１□とＲ１， 、は、それらが結合する炭素原子と共に、スピロシクロペンタン環を形成する。

式ｘｘｖｉ’ｊ　ｉの基では、好ましくは、Ａ１．。は式ニーＮＢｕ−で示され る基であり、Ｒ３゜。は水素であり、Ｒ３゜１はカルボキシである。

好ましい式１化合物では、Ａｓｏは上記式（ｉｉｉ）の基であり、Ｘ、。は結合 であり、Ｂｉｏは上記式（ｘｘｉ）の基であり、Ｈｅｔは上記で定義したような 複素環である。

好ましい式Ｉ化合物は式１１： 〔式中、Ｒｍは水素又はＣＩ−Ｃａアルキルであり；ＡＩＤＩは酸素、硫黄又は 式ニーＮＲ＃Ｉ＃　（式中、Ｒ，１，は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである）で 示される基であり；Ｒ□８、Ｒ８□、ＲｓＩ＊及びＲ，□はそれぞれ独立的に水 素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ，−ｃ、アルキル、ＣＩＣ−アルコキシ、ニ トロ、シア人カルボ牛シ、Ｃｔ　Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＩ−ｃ、アルキ ルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃｒ−Ｃａアルキルスルボニル、フ ェニル（任意に、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−ｃ、アルコキシ、フルオロ、クロ ロ又はブロモによって置換される＞、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニルアミノ又は Ｃ９−〇、アルキルアミノスルホニルであり：Ｒ□、は水素又はＣ１−Ｃ４アル キルであり；Ｒｓｕ、Ｒ□、及びＲ□、はそれぞれ独立的に水素、Ｃｒ−ｃ、ア ルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ポルミル又は式：　５０ −　Ｒｓｇｓ、＝ＳＯｔＮＲｓ２＋Ｒｓｔ＊　若しくハＣＯＲ＊＊ｓ　（式中、 Ｒｓｘｍ　、Ｒ１！＋　、Ｒｓｇｓ　ｌ；ｔソｔＬ（’れ独立的に水素又はＣ， −Ｃ４アルキルであり、ｇはｌ又は２であり、ＲｏｌはＣＩ　Ｃａアルキル又は 式ニーＯＲ，，，若しく　ｌｅｔ　ＮＲ＊！ＩＲ＊！＠　（式中、Ｒｓｘｍ、Ｒ ５□及びＲ８□はそれぞれ独立的に水素又はＣｒ−Ｃ４アルキルである）で示さ れる基である〕によって表される化合物；及びこれらの薬剤学的に受容される塩 である。

特に好ましい式Ｉ化合物は式１１１： 〔式中、Ａｌ＊。、Ｒ５１゜、Ｒｓ＋ｓ　、Ｒｕｍ　、ＲＩＢ及びＲ３１，はそ れぞれ上記で定義した通りである〕によって表される化合物；及びその薬剤学的 に受容される塩である。

特に好ましい式！化合物は式■ｖ： 〔式中、Ａ１．。とＲ８１゜は上記で定義した通りである〕によって表される化 合物； 及びその薬剤学的に受容される塩である。

式１１、Ｉｌｌ及びＩＶの好ましい化合物では、Ａ１．。は酸素であり、Ｒｓ＋ 。は水素さらに好ましい式Ｉ化合物は、式Ｖ： によって表される化合物： 及びその薬剤学的に受容される塩であり。

式中、８３ｇ。はＣ，−Ｃ，、アルキル、Ｃｍ　ＣＩ−アルケニル又は式：　− （ＣＨ，）　。

Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル若しくは−（ＣＨＩ）　、フェニル（式中、ｈはＯ又 は１〜８の整数である）で示される基〔任意に３個までの、ＣＩ　Ｃｓアルキル 、ニトロ、シアノ、ハロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロアルキル、Ｃ，− Ｃ，ペルフルオロアルキルスルホニル、Ｃ，−ＣＳアルキルスルホニル、ＣＩ　 Ｃｓアルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、又は式ニー酸…Ｒａｇ ｓ、Ｃ０Ｊｓ−４、Ｃ０ＮＲｓｓ４Ｒｓｓｉ　、ＰＯ（ＯＲｓｓ４）ｚ、　ＮＲ ５５４ＣＨＯ１ＮＲｚｓａＯ（ＣＩ　−Ｃｍアルキル）若しくは−ＮＲ，５−Ｃ ０Ｒ−ｓｓ　（式中、Ｒｓｓ４とＲ１，はそれぞれ独立的に水素又はＣＩ−Ｃ， アルキルであり、Ｒｏ、はＣ，−Ｃ，ペルフルオロアルキルである）で示される 基によって置換される〕であり；Ａ、。。は結合、硫黄又は酸素であり；Ｒｓｌ ＋は水素、ハロ、フルオロ、ホルミル、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロアルキ ル、シアノ、ＣＩ　Ｃｓアルキル、フェニル、ヒドロキシメチル又は式：Ｃ０Ｊ ｓｓｓ　、Ｃ０ＮｆｈｓｓＲ３ｓ＊若しくは−ＮＲｓ−ｓｌｈｓ−（式中、Ｒ０ ８とＲ５５ｓはそれぞれ独立的に水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである）で示され る基であり二ｍは０又は１〜４の整数であり； Ｂ・。は１．　４−フェニレン、１．　４−ナフチレン又は２，５−ピリジレン であり、これらの基は任意に、１個以上の、ハロ、フルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニ ル、Ｃ１−Ｃ，ペルフルオロアルキル、ニトリル又は式：　−５Ｏ２ＮＨＲｓ＊ ｓ　、ＮＨＳＯｔＲｓｓ＊若しくは−ＣＯＮＲ，，，Ｒ，，，（式中、Ｒ３２， とＲ１，はそれぞれ上記で定義した通りである）で示される基によって置換され る：Ａ３．１は酸素、硫黄又は式：　ＮＲｚｓｔ　（式中、Ｒｓ　ｓ　ｔは水素 又はＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される基であり： Ｒｏ、は水素又はＣｌ−０４アルキルであり；Ｒ０２は下記式ｘｘｘ　−ｘｘｘ ｉｊｉによって表される基から選択される基である：式中、Ｒ１４゜とＲ１５４ ｔはそれぞれ独立的に水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｓ−０６シクロアルキル又 は式：フェニル−Ｙ７゜−、ビフェニル−Ｙ７゜−、ナフチル−７丁。−、チェ ニル−Ｙ７゜−、チェニル−Ｙ、。−、フリル−Ｙ、。−、ビリジルーＹ、。− 、ピラゾリル−Ｙ７゜−、イミダゾリル−Ｙ７゜−、ピロリル＝Ｙ７゜−、トリ アプリル−Ｙ７゜−、オキサシリル−Ｙ７．−、イソキサゾリル−Ｙ７゜−、チ アゾリル−Ｙ７゜−又はテトラゾリル−Ｙ７゜−であり、各アリール基しくはヘ テロアリール基は任意に、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロアルキ ル、ＣＩ−〇、ペルフルオロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ ，−Ｃ，アルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハ ロ、フルオロ又は式：　ＮＲ５４−Ｒａ４４、Ｃ０Ｊｚ４ｓ　、５ＯｔＮＨＲ− ４ｓ　、ＳＯ＊Ｈ１−ＣＯＮＲｓ、ａＲｚ４４、ＮＲ５５ｚＣＨＯ１ＮＲｚ４ｘ ＣＯ（ＣＩ　Ｃｓペルフルオロアルキル）若しくは−ＮＲ□、、　Ｃ０（ＣＩ　 −Ｃ，アルキル）　（式中、Ｒ１１，とＲ３４４はそれぞれ独立的に水素又はＣ ，−Ｃ，アルキルであり：Ｙ７゜は結合、酸素、硫黄又は、フェニル若しくはベ ンジルによって任意に置換されるＣ、−Ｃ，アルキレンである〔これらにおいて 、各フェニル若しくはベンジル基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＩ− 〇、アルキル、ＣＩ　Ｃｍアルコキシ、シアノ又は式：　Ｃ０２Ｒｓａｓ　（式 中、Ｒ８４，は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される基によって任意 に置換される〕）で示される基によって置換される；Ｒ１４！は−Ｙｔ＋　Ｃ０ ０Ｒｓａ＊　（式中、Ｒ８４６は水素、ｃ、−Ｃｍアルキル又は２−ジ（ＣＩ　 Ｃｍアルキル）−アミノ−２−オキソエチルである）、Ｙｔ＋Ｃ開−、フＲ１４ １（式中、Ｒ５４）とＲｓａｓ＋よそれぞれ独立的に水素又はＣＩ−Ｃ−アルキ ルである）、若しくは−Ｙ、−テトラブルー５−イル〔式中、Ｙｔ＋は結合、ビ ニレン、メチレンオキシメチレン、メチレン（それぞれ任意に、ＣＩ　Ｃｍアル キル、１個若しくは２個のベンジル基、チェニルメチル、フリルメチルによって 置換される）、又は式：　−Ｃ（０）ＮＨＣＨＲ，、。

−（式中、Ｒ８４，は水素、ｃ、−Ｃｓアルキル、フェニル、ベンジル、チェニ ルトメチル若しくはフリルメチルである）で示される基である〕である；式中、 Ｒｓｓ。とＲ，、、はそれぞれ独立的に水素又はＣ１Ｃｍアルキルであり：Ｒ□ ２は水素、ＣＩ　Ｃｓアルキル又は式：チェニル−Ｙ、。−、フリル−Ｙ、。− 、ピラゾリル−Ｙ、。−、イミダゾリル−Ｙ、。−、チアゾリル−Ｙｌ、−、ビ リジルーＹ、。−、テトラゾリル−Ｙ、。−、ピロリル−Ｙ、。−、トリアゾリ ル−Ｙ、。−、オキサシリル−Ｙ、。−、イソキサゾリル−Ｙ、。−又はフェニ ル−Ｙ、。−（式中、Ｙ、。は結合又はＣ，−Ｃ，アルキレンである）で示され る基であり、各アリール基しくはヘテロアリール基はＣ１−Ｃｓアルキル、ＣＩ 　Ｃｍアルコキシ、Ｃｌ−０４ペルフルオロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチす 、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、Ｃｌ−０４ペルフルオロアルキルスルホニル 、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ又は式：　ＮＲ５５Ｊ−ａｓ　、Ｃ０Ｊｓｓ＜　、 ５ＯｔＮＨＲｓｉ４．５ＯｓＨ１ＣＯＮＲ３ｉＪ−ｓｓ　、ＮＲｚｓ＜ＣＨＯｌ 　ＮＲ＊１４ＣＯＲａｉｓ若しくは−ＮＲ３１４ＣＯ（ＣＩ　Ｃｓアルキル）（ 式中、Ｒ２Ｉ４　とＲ□。はそれぞれ独立的に水素又はＣ，−Ｃ４アルキルであ り、Ｒ□６はＣ，−Ｃ４ペルフルオロアルキルである）で示される基によって任 意に置換される：Ｒ□、は式：　Ｃ０ｔＲ＊ｓｓ　、Ｃ０ＮＲ−ｉ−Ｒｓｓ７又 はテトラゾルー５−イルであり（Ｒ□、とＲｓ　ｉ　ｓはそれぞれ水素若しくは Ｃ，−Ｃ，アルキルでｎは０又は１〜５の整数である。

式中、Ｒｓｓ。は水素、ＣＩ　Ｃ−アルキル、Ｃ−Ｃｓアルケニル、ＣＩ　Ｃ− アルキルカルボニル又は式ニー（ＣＨ，）。−、フェニルで示される基であり： Ｒ２□は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル又は式：　−（ＣＨ ，）。−３フェニルで示される基てあり；Ｒｓｔｔは式ニーＣ０Ｊｓｓい−ＣＯ ＮＲｓｓ４Ｒｓｇｉ　（Ｒ−＊４とＲｏ、はそれぞれ独立的に水素若しくはＣＩ 　Ｃ−アルキルである）で示される基又はテトラゾルー５−イルであり： ｎとｐはそれぞれ独立的に０又は１〜４の整数であり：Ｒ８６，はフェニル、ナ フチル、チェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサシリル又はイソ キサゾリルであり、各アリール基しくはヘテロアリール基はＣＩ　Ｃ−アルキル 、Ｃ，−Ｃ，アルコキスハロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，ペル フルオロアルキル、Ｃ，−Ｃｍアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロア ルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃｍアルキルチオ、又は式：　ＮＲ５５ｓＲａ＊ｔ　 、Ｃ０Ｊｚｓｓ　、Ｃ０ＮＲｓｓｓＲ＊ｓ７、ＳＯＪ、−５ＯｚＮＨＲｓｓｓ、 −ＮＲ，、、ＣＨＯｌ−ＮＲ１，、Ｃ０（Ｃ，−Ｃ４ペルフルオロアルキル）若 しくは−ＮＲＣＯ（ＣＩ　−Ｃｍアルキル）（式中、Ｒ２＠６とＲ２，７はそれ ぞれ独立的に水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される基によって任意に 置換される。

式中、Ｒｓ　、。は式：　−ＣＯ，Ｒ１，、、Ｃ０ＮＲ，、、Ｒ，、、又はテト ラゾルー５−イルであり：Ａ、１゜は結合又はカルボニル基であり；Ｒｓｔｔは 水素、ＣＩ　ＣＩアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ １−０４アルキレン又はビフェニル若しくはビフェニルＣ３Ｃｓアルキレンであ り、各フェニル基は任意に、ＣＩ　Ｃｍアルキル、ニトロ、ハ咀フルオロ、ヒド ロキシ、ＣＩ　Ｃｍアルキル又は式：　ＮＲ＊ｔｓＲｓｉ＊　、Ｃ０ｔＲ＊ｔｓ 若しくは−ＣＯＮＲｓｙｉＲｓｙｓ　（式中、Ｒ３７，とＲ１７，はそれぞれ独 立的に水素又はＣＩ　Ｃ４アルキルである）で示される基から選択される３個ま での置換基によって置換される；　Ｒｓｔｔは水素又はＣＩ−Ｃ，アルキルてあ り；ＲｓｙｓとＲ８７４は独立的に水素、ＣＩ　Ｃ４アルキル又は式ニー（ＣＨ ，）。−、フェニルであり：ｎは０又は１〜４の整数である。

好ましい式Ｖ化合物では、Ｂ、。は上記定義におけるように任意に置換されるｌ 。

４−フェニレンである。

好ましい式Ｖ化合物は式■１によって表される化合物である：式中、Ｒ５５ｏ　 、Ａｖｏｎ　、Ｒｓｔｔ　、Ｒ５５ｔ　、Ａｔｏ＋及びＲ１，はそれぞれ上記で 定義した通りであり、Ｒ４゜。とＲ４゜１はそれぞれ独立的に水素、／％口、フ ルオロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ ，−Ｃ。

アルキルスルホニル、ＣＩ　Ｃｓペルフルオロアルキル、ニトリロ又は式ニーＳ Ｏ□ＮＨＲ，。、　、−ＮＨ５Ｏ！Ｒ，。、若しくは−ＣＯＮＲ，。Ｊ４゜、（ 式中、Ｒ４゜、とＲ４゜３はそれぞれ水素又はＣ１−０４アルキルである）で示 される基であり；他の置換基はそれぞれ上記で定義した通りである。

他に指定しない場合、上記で用いる“アルキ／ｌｚ”、“アルケニ／Ｉｚ”及び “アルキニル”なる用語は炭素数１−１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ま しくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖ラジカルを意味する。

他に指定しない場合、上記で用いる“アリール”なる用語は、任意にハロ、フル オロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、ＣＩ　Ｃｓアルキルチす、ヒドロキシ、アミへジ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）ア ミノ、カルボキシ又は、Ｃ，−Ｃ，アルキルによってエステル化したカルボキシ によって置換されるフェニル又はナフチルを意味する。

他に指定しない場合、上記で用いる“ヘテロアリール“なる用語は、３個までの 酸素、窒素及び／又は硫黄を含み、任意にヒドロキシ、スルフィドリル、ＣＩ− Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、フルオロ、 ニトロ、カルボキシ、ＣＩ　Ｃ４アルキルによってエステル化したカルボキシ、 アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ又はジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノによっ て置換される５員若しくは６員芳香環を意味する。

炭素原子３個以上の鎖を含む基か直鎖又は分岐鎖であり、例えば、プロピルがｎ −プロピルとイソプロピルとを含み、ブチルかｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イ ソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むことは理解されるであろう。ここで用いる “ハロ′なる用語はブロモ、クロロ又はヨードを意味する。

本発明の特定の化合物を以下に挙げる：３−　（４’　−（２−エチル−５，７ −シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニ ル−２−イルクー４−イソプロポキシシクロブト−３−エン−Ｉｔ　２−ジオン ： ３−〔４°−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ） ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒドロキシシクロブト −３−エン−１，２−ジオン； ３−アミノ−４−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ （４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕シクロブト＝ ３−エン−１，２−ジオン： ３−　（４’　−（５，７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（４，５ −ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルクー４−イソプロポキシ シクロブト−３−エン−１，２−ジオン：３−　（４’　−（５，７−シメチル ー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフ ェニル−２−イルツー４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン： ２−エチル−３−（２’　−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブ ドー１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチツリー５．　７．　Ｎ、　 Ｎ−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−スルホンアミ ド；２−エチル−３−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブ ドーｌ−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル）　−５，７，Ｎ、　Ｎ −テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−スルホンアミド ：３−　（４’　−（６−クロロ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミ ダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒ ドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン：２−　（４’　−（２−エチ ル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチノ リビフェニル−２−イル）−３，４−ジオキソシフロブ）−１−エン−１−イル −オキシメチルピバレート：４−エチル−１−（２°−（３，４−ジオキソ−２ −イソプロポキシシクロブト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチ ルツー２−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド；４−エ チル−１−〔２“−（２−ヒドロキソ−３，４−ジオキソシクロブドーｌ−エン −１−イル）ビフェニル−４−イルメチツリー２−プロピル−ＩＨ−イミダゾー ル−５−カルボキシアルデヒド；３−ジメチルアミノ−４−（４’　−（２−エ チル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチ ル）ビフェニル−２−イルコシクロブドー３−エン−１，２−ジオン： １−　（２−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ〔４ ，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イノリー３，４−ジオキ ソシクロブドー１−エン−１−イルオキシフエチルビバレート：エチル　４−〔 Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’　−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブ ドーｌ−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ〕ピリミジン− ５−カルボキシレート； エチル　４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキ ソシクロブドーｌ−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチノリアミノコピ リミジン−５−カルボキシレート： ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロ ブドー１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチノリアミ力ビリミジン＝ ５−カルボン酸； ３−〔４″　−（２−ブチル−５−オキソ−２−イミダプリン−４−スピロシク ロベント−１−イルメチル）ビフェニル−２−イノリー４−イソプロポキシシク ロブト−３−エン−１，２−ジオン。

３−〔４°−（２−ブチル−５−オキソ−２−イミダシリン−４−スピロシクロ ベント−■−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−ヒドロキシシクロブト −３−エン−１，２−ジオン。

２−ブチル−４−クロロ−１−〔２°　−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオ キソシクロブドー１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−１８− イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド；２−ブチル−４−クロロ−１−（２ ’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブドー１−エン−１−イル） ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ ド： ３−　（４’　−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イ ミダブルー１−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−イソプロポキシシク ロブト−３−エン−１，２−ジオン： メチル　２−ブチル−４−クロロ−１−（２’　−（２−イソプロポキシ−３， ４−ジオキソシクロブドーｌ−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕 −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシレート；メチル　２−ブチル−４−クロ ロ−１−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブドーｌ−エン −１−イル）ビフェニル−４−イルメチツリーＩＨ−イミダゾールー５−カルボ キシレート：２−ブチル−４−クロロ−１−（２’　−（２−ヒドロキシ−３， ４−ジオキソシクロブドー１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル） −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；及び （Ｅ）−２−ベンジル−３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−〔２−ヒドロキシ −３，４−ジオキソシクロブドー１−エン−１−イルベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾルー５−イル〕プロペン酸； 並びに、適当な場合には、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩、及 び塩酸塩のような、これらの薬剤学的に受容される塩及び／又は溶媒和物。

本発明は、Ｒ６０、Ｒ８１゜及びＲ０３がそれぞれ生体内で加水分解されて、Ｒ ，。、Ｒ１１゜及びＲ５５ｓが水素である式１−Ｖｌ化合物を放出することがで きる基である点で改良された、Ａ□、Ａ３．。及びＡ、。１がそれぞれ酸素であ る式１−Ｖｌ化合物をも提供し、このような基は式ｘｘｘｖ　：〔式中、Ｒ４１ ゜は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ４１１はＣ，−Ｃ，アルキル又はＣ ，−Ｃ，シクロアルキルである〕で示される基：式ｘｘｘｖｉ　：〔式中、Ｒ４ １２とＲ４１，はそれぞれ独立的に水素又はＣ１Ｃ４アルキルである〕で示され る基；及び式ｘｎｖｉｉ　：〔式中、Ｒ４，４は水素又はＣＩ　Ｃ４アルキルで ある〕で示される基を含む。

このような基を含む化合物は一般に“プロドラッグと呼ばれる。生体内で脱離可 能である、広範囲な、他の基がこのような“プロドラッグに使用可能であること は当業者によって理解されるであろう。このような基と、このような基の付加方 法との例はＨ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄの論文（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔ ｕｒｅ　（１９９１）　。

±６，４４３）と、単行本“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　（編集 者Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　＋　９８５、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃ ｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　ＢＶ、　Ｂｉｏ＋ｎｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏ ｎ）及び”Ｐｒｏр窒浮■■ ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ”　（編集者 Ｔ、　ＨｉｇｕｃｈｉとＶ、　５ｔｅｌｌａ、＋　９７５、　ＡＣ３Ｓｙｍｐｏ ｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　、１４．　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ ｏｃｉｅｔｙ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔ盾氏@ＤＣ） とに見い出すことができる。池に記載しないかぎり、以下での“式Ｉ〜Ｖ［化合 物”に関する言及の全ては、適当な場合には、式■〜ｖ１化合物のこのような“ プロドラッグ′を含む。

式１−Ｖｌ化合物は酸又は塩基によって塩を形成することができる。以下での式 Ｉ〜■１化合物に関する言及は、薬剤学的に受容される、弐■〜ｖ１化合物のこ のような塩の全てを含む。式Ｉ〜Ｖｌ化合物の特に適切な塩は、例えば、アルカ リ金属塩（例えば、ナトリウム塩とカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば 、マグネシウム塩とカルシウム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、例えば アルキルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような、適当な有機塩基による 塩、及び例えばアルギニンとりシンのようなアミノ酸による塩を含む。例えば塩 酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩及び１ル酸塩のような、無機酸による塩と、例えば マレイン酸塩及びフマル酸塩のような、有機酸による塩も適切である。

ある一定の弐■〜ｖ１化合物又はそれらの塩が１個以上のキラル中心を含むこと は、当業者によって理解されるであろう。式１〜■ｌ化合物が単一のキラル中心 を含む場合には、この化合物は２種の鏡像異性体形として存在し、当業者に周知 の方法によって分離して得ることができる。このような方法には、典型的に、例 えば結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩若しくは錯体の 形成；例えば結晶イし気液若しくは液体クロマトグラフィーによって分離するこ とができるノアステレオ異性体誘導体の形成；鏡像異性体−特異的試薬との反応 （例えば酵素による酸化若しくは酵素による還元）による一方の鏡像異性体の選 択的な誘導体化：又は、例えばキラルサポート（ｃｈｉｒａｌ　５ｕｐｐｏｒｔ ）上若しくはキラル溶媒中のようなキラル環境における気液若しくは液体クロマ トグラフィーによる分割がある。或いは、光学活性な試薬、基体（ｓｕｂｓｔｒ ａｔｅ）　、触媒若しくは溶媒を用いる不斉合成によって、特定の鏡像異性体を 合成することができる、又は一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異 性体に転化させることができる。

本発明は式■〜Ｖｌ化合物の各鏡像異性体とそれらの混合物とを含む。式１−Ｖ ｌ化合物が２個以上のキラル中心を含む場合には、この化合物はジアステレオ異 性体形として存在する。これらのジアステレオ異性体は当業者に周知の方法によ って、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。本 発明は式１−Ｖｌ化合物の各ジアステレオ異性体とそれらの混合物とを含む。活 性部分を上記分離方法によって変換する場合には、生成物を活性部分に転化させ るためにさらに他の工程が必要であることが理解されるであろう。

式Ｉから式Ｖｌのある化合物またはそれらの塩類は、１種より多くの結晶形で存 在することがあり、そして本発明は各結晶形およびその混合物を包含する。

式Ｉから式Ｖｌのある化合物は、双性イオンの形で存在することがあり、そして 本発明は各双性イオン形およびその混合物を包含する。

式Ｉから式■１のある化合物またはそれらの塩類はまた溶媒和物、例えば水和物 の形で存在することがあり、そして本発明は各溶媒和物およびその混合物を包含 する。

本発明は、式Ｉから式Ｖｔの化合物またはその塩を製薬上容認しつる希釈剤また は担体と共に含有してなる医薬組成物をも提供するものである。本発明組成物中 に添加できる特定の化合物は上に開示された新規化合物である。

後で使われている［活性化合物」という用語は、式Ｉから式ｖ１の化合物、なる べくは式ＩＩの化合物を指す。治療に用いる際これら活性化合物は経口、直腸、 非経口または局所的に投与しつるが、なるべくは経口投与がよい。従って、本発 明治療組成物は、経口、直腸、非経口、または局所投与に対して知られる医薬組 成物のいずれの形もとりつる。本組成物は、本発明化合物を調節下に放出できる ように当業者にとって公知の仕方で処方できる。このような組成物への使用に適 した製薬上容認しうる担体は調剤分野で公知である。本発明組成物は０．　１〜 ９０重量％の活性化合物を含むのが適当である。本発明組成物は一般に単位剤形 で調製される。

経口投与用の組成物は本発明に係る好ましい組成物であり、そしてこれらはこの ような投与法に対して公知の医薬形、例えば錠剤、カプセル、シロップおよび水 性または油性懸濁系、である。これら組成物の製造に使用される賦形剤は薬剤師 の分野で公知の賦形剤である。

錠剤は、活性化合物を不活性希釈剤、例えば乳糖またはリン酸カルシウム、と共 に、崩壊剤、例えばとうもろこしデンプン、および滑沢剤、例えばステアリン酸 マグネシウム、の存在下で混合し、この混合物を公知の方法で打錠することによ り製造できる。このような錠剤は、必要に応じ、公知の方法によって、例えばセ ルロースアセテートフタレートを用いることによって、腸溶性被覆を施すことが できる。同様に、カプセル類、例えば活性化合物を添加賦形薬と共に、あるいは 後者無しに含有する硬質または軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法により製造 でき、また必要に応じ公知の仕方で腸溶性被覆を施すことができる。腸溶被覆を した本発明組成物は、活性化合物の性質によっては有利かもしれない。錠剤およ びカプセルは、各々か１〜５００ｍｇの活性化合物を含むのが便利である。経口 投与用の他の組成物には、例えば式Ｉから式Ｖ［までの化合物を水性媒質中に無 毒性懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、の存在下で含有す る水性懸濁系、および本発明化合物を適当な植物油、例えば落花生油、中に含む 油性懸濁系が包含される。

直腸投与に適した本発明組成物は、かかる投与に向けた公知の医薬形、例えば半 合成グリセリドまたはポリエチレングリコール基剤を用いた坐剤、である。

非経口投与に適した本発明組成物は、このような投与に向けた公知の医薬形、例 えば水性および油性媒質中の無菌懸濁系または適当な溶媒中の無菌溶液、である 。

局所投与用組成物は、式■から式Ｖｌの化合物を経皮的に投与するため、活性化 合物を皮膚と接触状態で保持するように活性化合物を分散させたマド１ルツクス からなる。別法として、活性化合物をクリームまたは軟膏基剤中に分散させても よい。

製剤によっては、本発明化合物を、例えばフルーイツト・エネルギー・ミリング よって得られる非常に粒径の小さい粒子の形で使用すると有利なことがある。

本発明組成物においては、活性化合物を必要に応じ他の薬理学上活性のある融和 性成分、例えばβ−アドレノセブター拮抗物質、例えばアテノロール、プロプラ ノロール、オキツブレノロール、ナドロールまたはチモロール、および（または ）利尿剤、例えばベンドロフルアジド、エタクリン酸またはフルセミド、および （または）アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリルまたはエナラ プリル、および（または）血管拡張剤、例えばヒドララジン塩酸塩、フロセキナ ン、ニトロプルシドナトリウム、グリセリルトリナイトレート、またはモルシド ミン、および（または）カリウムチャンネル活性化物質、例えばレマカリムまた はピナシジル、および（または）α−アドレノセブター拮抗物質、例えばプラゾ シンまたはラベタロール、および（または）他の血圧降下剤、例えば、クロニジ ン、ジアゾキシド、α−メチルドーパまたはケタンセリン、および（または）正 の変力剤（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎｏｔｒｏｐｅｓ）、例えばミルリノン、ジギ タリスまたはドブタミン、および（または）ＰＤＥ抑制物質、例えばザブリナス ト、および（または）特異的除脈剤、例えばアリニシンまたはファリパミル、エ ントチリン抑制物質および（または）エントチリン変換酵素抑制物質、および（ または）レニン抑制物質、および（または）血栓溶解剤、例えばストレプトキナ ーゼ、と併用することかできる。

式Ｉから式Ｖｌの化合物の治療活性は、標準実験動物についての試験により実証 された。このような試験法は、例えば自然高血圧ラット株への化合物の経口投与 である。従って、式Ｉから式Ｖｌの化合物は高血圧哺乳動物における血圧低下に 有用である。投与される活性化合物の正確な量は、幾つかの因子、例えば患者の 年令、症状の軽重および過去の病歴、に依存し、また常に管理医師の信頼すべき 裁量にあるが、ヒトを含めて哺乳動物への腸内投与に適した用量は、一般には０ ゜ｏ　１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、更に一般的には０．　２〜１　ｏｍｇ／ ｋｇ／日の範囲内にあり、これを−回分として、あるいは分割して投与する。非 経口投与に適した用量は一般に０．　００１〜２．　５ｍｇ／ｋｇ／日、更に一 般的には０．　００５〜Ｉｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にあり、これを−回分として 、あるいは分割して与えるか、あるいは連続点滴により投与する。経口投与が特 に適当である。

式Ｉから式■【の化合物およびその塩は、アンギオテンシンｌ［拮抗物質であり 、従ってヒトを含めて哺乳動物における高血圧の治療に役立つ。式Ｉから式Ｖｌ の化合物はまた急性および慢性うっ血性心不全、緑内障、−次および二次高アル ドステロン症、−次および二次肺高血圧、肺性心、腎不全、腎血管高血圧、アン ギナ、片頭痛、左心室機能不全、末梢血管疾患（例えば、レイノー病）、硬皮症 、糖尿病性ネフロパシーの治療および心筋梗塞後の冠状動脈不全の防止に用いる のに適している。

従って、本発明は前記諸症状の治療法、前記諸症状の治療における式Ｉから式Ｖ ［の化合物の使用法、および前記諸症状を治療するための薬剤の製造に式Ｉから 式■１の化合物を使用する方法を更に提供するものである。

ここて式Ｉの化合物の製造法を説明することにする。これら方法は本発明の更に 一つの面をなすものである。

Ｒｓｏか０１−４アルキル、Ａ　ｓ　＋か酸素、そしてｒが１である式Ｉの化合 物は、式Ｘ： 式中、Ｌは脱離基、例えば）屯（例えば、ブロモ）であり、Ｒｉａｌ；ｔｃ＋− ａアルキルである。

の化合物を式Ｈｅｔ−Ｈ（式中、Ｈｅｔは上の構造式リスト中で定義した通りで ある）の相当する化合物と反応条件に対し不活性な溶媒中、なるべく１ヨ塩基存 在下に反応させることにより調製できる。

式１（ｅｔ−Ｈの化合物は、前記の対応する特許刊行物に記載の方法により製造 しうる。とりわけＮｅｔか式ｘｘｖ、　ｘｘｖｉｉおよびＸＸＶ山の基である式 Ｈｅｔ−Ｈの化合物は、欧州特許Ａ−０４００９７４号明細書（Ｍｅｒｃｋ）、 世界知的所有枢機構（ＷＯ）Ａ−９１１４６７９号明細書（Ｓａｎｏｆｉ）およ び欧州特許Ａ−０４７５２０６号明細ｉ１　（Ａｂｂｏｔｔ）にそれぞれ記載さ れている通りに製造できる。

）ｌｅｔか式ｘｘｖｉの基である式Ｈｅｔ−Ｈの化合物は、５ｃｈｕｎａｃｋ、 　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｎａｚ。

（１９７４）、３０７巻、４６頁（Ｒ１が水素である化合物に対して）、欧州特 許Ａ−０２５３３１０号明細書（Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルである 化合物に対して）、欧州特許Ａ−０３２４３３７号明細書（Ｒ８がペンタフルオ ロエチルである化合物に対して）、世界知的所存枢機構Ａ−９２００９７７号明 細書（Ｒ，かＣｌ−ａアルキルである化合物に対して）および欧州特許Ａ−０４ ６５３６８号明細書（ＲｓがＣ２−４アルキルスルフイニル、Ｃ１−４アルキル スルホニル、ＣＩ−４アルキルチす、アリールスルフィニル、アリールスルホニ ル、アリールチオ、アリールメチルスルフィニル、アリールメチルスルホニルま たはアリールメチルチオ（「アリール」はＣ８−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキ シまたはフルオロ、クロロまたはブロモにより任意に置換されたフェニルを指す ）である化合物に対して〕に記載の方法により製造できる。

Ｌがハロ、例えばクロロまたはブロモである式Ｘの化合物は、ぬｌ：（ｉ’）ｉ ３ を有する化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中で、塩素化剤、例えばベンジ ルトリエチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩、または臭素化剤、例えばＮ −ブロモスクシンイミド、と反応させることによりつくられる。

Ａ、。とＢｓｓか炭素−炭素結合を介して直接結合されるようにＸＳＯが１本の 結合であるぬ１の化合物（即ち、Ａ６゜が上記式ｉｉ、　１ｉｉ、　ｉｖまたは Ｖの基で、Ｂｓｏは式ｘｖ、　ｘｉｘ、　ｘｘ、　ｘｘｉまたはｘｘｉの基であ る場合）は、環１１：式中、Ｈａｌはハロであり、ブロモまたはヨードが適当で ある、を有する化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中で、ＵＩＩ［：Ｃ）Ｉ ｓ　Ｂｓｏ　Ｑｌ＠　Ｘ１１１ 式中、Ｂｓｅは上記式ｘｖ、　ｘｉｘ、　ｘｘ、　ｘｘｉまたはｘｘｉｉの基で あり、Ｑａｔｒは芳香旅程のカップリングについて公知の基、例えば式−Ｂ（Ｏ Ｈ）＊のホウ酸基あるいは弐Ｂ（ＯＡｌｋ）ｘ　（式中、ＡｌｋはＣ１−４アル キル基を表わす）のホウ酸誘導体、または式５ｎ（Ａｌｋ）ｓ　（式中、Ａｌｋ はＣ１−４アルキル基を表わす）のトリアルキルスタニル基を表わす、 の化合物と反応させることにより、なるべくは炭酸ナトリウムといった塩基の存 在下で、また適当には金属触媒、例えばパラジウム（のまたはニッケル（の触媒 、の存在下で反応させることにより、あるいは同じ方法で置換基Ｑ、。とＨａｌ を交換するように修飾した式ＸｌｌとＸｌｌ＋の化合物を反応させることにより つくられる。

Ｂｓｏが上記式ｘｖ、　ｘｉｘ、　ｘｘ、　ｘｘｉまたはｘｘｉｉの基である式 Ｘ１１１の化合物は、前記文字（ｍ）および（ｑ）から（【）までにより示され る特許刊行物から公知か、またはこれら刊行物中に記載の化合物から当業者によ く知られた方法により、例えばＱ、。がリチウムまたは式瀾ｇＨａｌ　（式中、 ）Ｉａｌはハロである）であるように修飾された式Ｘ１ｌｌの化合物を、反応条 件に対し不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、トリアルキルボレー ト（例えば、トリイソプロピルボレート）と−１００℃から０℃で反応させると いうホウ素化反応により、容易に誘導できる。塩酸のような酸存在下の加水分解 を必要に応じ実施して、式Ｘ１１１の化合物に式−Ｂ（ＤＨ）、の置換基をつく り出すことができる。

式ｘＩ■ノ化合物は、式ＸＩＶ　： 式中、Ｔは式−５ｎ（Ａｌｋ）＋　（式中、ＡｌｋはＣ１−、アルキル基、ブチ ル基が適当、である）のトリアルキルスタニル基である、を有する化合物を、反 応条件に対し不活性な溶媒中、式ｘｖ：）１ａｌ−Ａｓ。−Ｉ　ＸＶ 式中、１（ａｌはブロモまたはヨードであり、ブロモが適当である、の化合物と 、適当に金属触媒、例えばパラジウム（０）またはニッケル（０）触媒、の存在 下で反応させることによりつくりつる。

式Ｘ＋Ｖの化合物はＬｉｅｂｅｓｋｉｎｄおよびＦｅｎｇｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ 　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、５５巻、５３５９ １５３６４に記載のように製造できる。

式ｘｖの化合物は上記の文字（ｂ）から（ｅ）により示される特許刊行物から公 知であるか、または該刊行物中に記載の化合物から、例えば前記ハロゲン化反応 を適当に使用することにより容易に調製できる。

式ｘ１の化合物はまた、式ＸＶ＋　： ＣＨｓ　Ｂｓｏ　Ｘａｏ　Ａｓｓ　Ｍｅｔ　ＸＶ＋式中、Ｍｅｔはリチウムまた は式ＭｇＸ　（式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである）の基である、 の化合物を、式ＸＶＩＩ： 式中、ＡｌｋはＣ＋−＋アルキルである、を有する化合物と、反応条件に対し不 活性な溶媒中で反応させ、続いてアシル化剤、例えば無水トリフルオロ酢酸、で 処理することによりつくられる。

式ＸＶＩ＋の化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（ＵＫ） から市販されている。

式ｘｖＩノ化合物は、式ＸＶＩＩ＋　＋ＣＨ＋　Ｂｓａ　Ｘ６ｏ　Ａｇｏ　Ｈａ ｌ　ＸＶＩＩＩ式中、１ｌａｌはハロであり、なるべくはブロモがよい、を有す る化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中で、ＣＩ−１アルキルリチウム化合 物または金属マグネシウムと反応させることによりつくられる。

Ａｓ、とＢ、。が炭素−炭素結合を介して結合するようにＸＩＯが１本の結合を 表わす（即ち、Ａｉａは前記式ｉｉ、　ｉｉｉ、　ｉｖまたはＶの基であり、Ｂ ｌＯは式ｘｖ、　ｘｉｘ。

ｘｘ、　ｘｘｉまたはｘｘｉｉの基である場合）式ＸＶＩＩ＋の化合物は、上記 式ＸＩＩ＋の化合物を式ＸＩＸ　： Ｈａｌ　Ａｓ。ｌ　ＸＩＸ 式中、Ｈａｔはハロあるいはヨードであり、Ａ、。は上記式ｉｉ、　ｉｉｉ、　 ｉｖまたはＶの基である、 の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させることにより、なるべく は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、適当に金属触媒、例えばパラジウム（ ０）またはニッケル（０）触媒、の存在下で反応させることにより、あるいは置 換基Ｑ、。とＨａｔを交換するように修飾した式Ｘ１１１と式ＸＩＸの化合物を 同じ方法で反応させることによりつくられる。

Ａ、。とＢｓａとが炭素−炭素結合を介して結合するようにＸ、。が１本の結合 を表わす（即ち、Ａ、ｏは上記式ｉｉ、　ｉｉｉ、　ｉｖまたはＶの基であり、 Ｂｓｏは式ｘｖ、　ｘｉｘ。

ｘｘ、　ｘｘｉまたはｘｘｉｉの基である場合）式ＸＶＩ１１の化合物はまた、 Ｑｓｅが式−ＭｇＨａｌ　（式中、Ｈａｔはブロモまたはクロロである）の基で ある４＋　１１の化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中、式Ｘｘ：）１ａｌ 　Ａｓｓ　Ｈａｔ　ｘｘ 式中、Ａｓ、は上記式ｉｉ、　ｉｉｉ、　ｉｖまたはＶの基であり、各Ｈａｌは それぞれクロロ、ブロモまたはヨードである、 を有する化合物と反応させることにより、なるべくは塩基、例えば炭酸ナトリウ ム存在下での反応により、適当に金属触媒、例えばパラジウム（０）またはニッ ケル（０）触媒、の存在下で反応させることにより、あるいはこれら式中の置換 基Ｑ、。とＨａｌを交換するように修飾した弐Ｘ１１１および式Ｘｘの化合物を 同じ仕方で反応させることによりつくりうる。

式ＸＩＸおよびｘｘの化合物は、上記の文字（ｂ）から（ｅ）により示される特 許刊行物から公知であるか、または該刊行物中に記載された化合物から容易につ くりうる。

Ａ、ｌが酸素、ｒが１そしてＲ６゜はＣ１−１アルキルである式Ｉの化合物はま た、式ＸＸＩ　： Ｈｅｔ−Ｃ）Ｉｓ＝Ｂｓａ−Ｘｂｏ−Ａｓｓ−ＩＸＸＩの化合物を上記式ＸＩＶ の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中、適当に金属触媒、例えばパラジウ ム（０）またはニッケル（０）触媒、の存在下で反応させることにより製造でき る。

式ＸＸＩ＋７）化合物は、式ＸＸＩＩ：ＬＣＨ２ＢａＯＸ＋ｏ　Ａｇｏ　Ｉ　Ｘ ＸＩＩ式中、Ｌは脱離基であり、ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）が適当で ある、の化合物を、上記式Ｈｅｔ−Ｈの化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒 中、なるべくは塩基の存在下で反応させることにより製造できる。

弐ＸＸＩの化合物はまた式ＸＸＩＩの化合物（あるいはＬがアミノである対応す る化合物）を、式Ｈｅｔの対応する基の前駆体と反応させ、次にＩ（ｅｔ部分を その場で形成させることによりつくりつる。適当な方法は上に示された特許刊行 物に記載されている。

Ｌがブロモまたはクロロである式ＸＸ１１の化合物は式ＸＸＩＩＩ　：ＣＩ−Ｂ ｓａ　Ｘ−−Ａｉｏ　Ｉ　ＸＸＩＩ＋の化合物を塩素化剤、例えばベンジルトリ エチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩、または臭素化剤、例えばＮ−ブロ モスクシンイミド、と反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させることにより製 造できる。

ＡｓｏとＢ、。が炭素−炭素結合を介して結合するようにＸが１本の結合を表わ す（即ち、Ａｓｓは上記式ｉｉ、ｉｉｉ、　ｉｖまたはＶの基であり、Ｂｉｎは 式ｘｖ、　ｘｉｘ、　ＸＸ。

ｘｘｉまたはｘｘｉｉの基である場合）式ＸＸＩＩＩの化合物は、上記式Ｘ［１ １の化合物を上記式ＸＩＸの化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で、なる べくは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、適当に金属触媒、例えばパラジウ ム（０）またはニッケル（０）触媒の存在下に反応させるか、または式中の置換 基Ｑ、。とＨａｌを交換するように修飾した式Ｘｌｌ＋および式ｘｆｘの化合物 と同じ仕方で反応させることにより製造できる。

式Ｎｅｔ−Ｈの化合物または式１１ｅｔの基がカルボキシのような反応性置換基 を含む場合には、前記反応の若干を実施する前に、この置換基を（例えば、カル ボキシの場合にはエステル化により）保護する必要があるかもしれない。このよ うな反応の後に、置換基を脱保護して（例えば、酸またはアルカリ加水分解によ り）要求される遊離の置換基を得ることができる。

Ａ、。が上記式ｖｉｉの基、Ｒ６゜がＣ１−イアルキル、Ｘｌは１本の結合、ｒ はＩそしてＡ　ｓ　＋は酸素である式Ｉの化合物は、式ｘＬ：式中、Ｌは脱離基 、例えばハロ（例えば、ブロモ）であり、Ｒ，。はＣ６−、アルキルである、 を有する化合物を、対応する弐Ｈｅｔ−Ｈ（式中、）ｌｅｔは前記構造式リスト で定義した通りである）の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒（例えば、ジ メチルホルムアミド）中、なるべ（は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で 反応させることにより製造できる。

Ｒ１゜がＣ１−４アルキルでＬがハロ、例えばクロロまたはブロモである式屁の 化合物は、式ＸＬＩ　： を有する化合物を、塩素化剤、例えばベンジルトリエチルアンモニウムテトラク ロロヨウ素酸塩、または臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、と反応条 件に対し不活性な溶媒中で反応させることにより製造できる。

式ＸＬ［１７）化合物は、式：ＸＩＪＩ：Ｈ３ 式ＸＬ［Ｉ（７）化合物は式ＸＬＩＩＩ　：の化合物を０１−４アルキルリチウ ム試薬（例えば、ブチルリチウム）と反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させ ることにより製造できる。

パ：ＸＩＪ１１の化合物は世界知的所存枢機構Ａ−９２１５５７７号明細書（Ｓ ｅａｒｌｅ）から公知である。

Ｘ％６が１本の結合ではなく、前に定義されたスペーサー基である式Ｉの化合物 は、適当な別の芳香族または脂肪族カップリング反応の使用により修飾された上 記反応により製造でき、そしてこれらはフランス特許Ａ−２６６９９２８号明細 書（Ｌａｂｓ　ＵＰＳＡ）　、欧州特許Ａ−０３２３８４１号明細書（Ｄｕ　Ｐ ｏｎｔ）　、欧州特許第０４７５２０６号明細ａｔ（Ａｂｂｏｔｔ）、欧州特許 Ａ−０４４９６９９号明細書（ＬａｂｓＵＰＳＡ）　、米国特許Ａ−５０９１３ ９０号明細書（Ｄｕ　Ｐｏｎｔ）　、米国特許Ａ−４８８０８０４号明細書（Ｄ ｕ　Ｐｏｎｔ）および米国特許Ａ−５０４３３４９号明細書（ＤｕＦｏｎ　ｔ　 ）ならびにこれら明細書中の引用文献に示された通りである。

Ａ、。１か酸素で、Ｒ５５ｓがＣ１−４アルキルである式Ｖの化合物は、式り。

の化合物を、上記式ＸｒＶ　（式中、Ｒ６，はＲ，３，である）の化合物と、反 応条件に対し不活性な溶媒中で、適当に金属触媒、例えばパラジウム（のまたは ニッケル（０）触媒、の存在下で反応させることにより製造できる。

Ｒ■２が式ＸＸＸの基である式りの化合物は、式Ｌｌ：を存する化合物を、例え ば無水酢酸のようなアシル化剤、それに続く塩基、例えばジアゾビシクロ（５， ４，０）−７−ウンデセンと、反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させること により脱水させてつくる。

式Ｌｌの化合物は式Ｌｌｌ　： の化合物を式Ｒｆｆ４＋ＣＨ−Ｒｚ４□の化合物と、反応条件に対し不活性な溶 媒中で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、の存在下に反応させるこ とにより製造できる。式Ｆｂ４＋ＣＨ２Ｒ−４ｘの化合物はこの分野でよく知ら れている（例えば、欧州特許Ａ−０４２５２１１号明細書、Ｓｍｉ　ｔｈｋｌ　 ｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）。

式Ｌｌｌの化合物は、式Ｌｌｌｌ　： の化合物を式ＬＩＶ　： Ｌ　（ＣＨ２）−Ｂ＊。Ｈａｌ　Ｌ［Ｖ式中、Ｈａｌはブロモまたはヨードであ り、Ｌは脱離基、例えばブロモまたはクロロである、 の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で、適当に炭酸カリウムのような塩 基の存在下に反応させることにより製造できる。この反応は異性体生成物の混合 物を与えるが、これは通常の手段、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー により分離できる。

式Ｌ１１１の化合物は欧州特許Ａ−０４２５２１１号明細書（Ｓｍｉｔｈｋｌｉ ｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）から公知であり、あるいは該明細書中に記載された化合 物からこの分野でよく知られる方法によって容易に誘導できる。

式ＬＩＶの化合物はこの分野で公知である。

Ｒ３，、が式ｘｘｘｌの基である式りの化合物は式Ｌｖ：式中、Ｈａｌはブロモ またはヨードである、を存する化合物を、式ＬＶＩ　： の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で、適当にＮ−ヒドロキシスクシン イミドといった触媒の存在下で反応させることにより調製できる。

式ＬＶの化合物は欧州特許Ａ−０４３７１０３号明細書（Ｓｍｉ　ｔｈｋｌ　ｉ ｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載のように調製できる。

式ＬＶＩの化合物は欧州特許Ａ−０４３７１０３号明細書（Ｓｍｉｃｈｋｌｉｎ ｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載のように調製できる。

Ｒ，、、が式ｘｘｘｉｉの基である式りの化合物は、式ＬＶＩＩ：式中、Ｈａｌ はブロモまたはクロロであり、Ｌは脱離基、例えばクロロである、を存する化合 物を、式ＬＶＩＩＩ　： の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中 、適当にトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより調製で きる。

式ＬＶ１１＋の化合物は欧州特許Ａ−０４２７４６３号明細書（Ｓａ＋ｉ　ｔｈ ｋｌ　ｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）記載のように製造しうる。

（Ｔａｋｅｄａ）から公知であり、あるいは該明細書中に記載の化合物からこの 分野で周知の方法により容易に誘導できる。

式ＬＶＩＩ（Ｌはハロであり、ｎは１である）の化合物は、式ＬＩＸ　：式中、 ）Ｉａｌはブロモまたはクロロである、を存する化合物を、反応条件に対し不活 性な溶媒中で、塩化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させることにより調製 できる。

式ＬＩＸの化合物は式ＬＸ・ の化合物を、反応条件に対して不活性な溶媒中で、還元剤、例えば水素化ホウ素 ナトリウム、と反応させることによりつくられる。

式ＬＸの化合物は欧州特許Ａ−０４２７４６３号明細書（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ 　Ｂｅｅｃｈａｍ）記載のように調製できる。

Ｒ３３，か式ｘｘｘｉｉｉ　（式中、Ｒｓｔ。はカルボキシルであり、ＡＨｏは カルボニルであり、Ｒ２７，はＣ１１アルキルである）の基である式りの化合物 は、式ＬＸ［：式中、Ｒ２１，はＣ１−、アルキルであり、Ｒ２□、は上に定義 された通りであるが、水素ではない、 を存する化合物を、反応条件に対し不活性溶媒中で、例えば塩基、例えば炭酸ナ トリウム水溶液、で加水分解することにより調製できる。

Ｒｓｔ□がＣ１−、アルキルである式ＬＸ［の化合物は、Ｒ８７，が水素である 対応化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中で、塩基、例えば水素化ナトリウ ムと、次にＣ＋−ｓアルキルハロゲン化物と反応させることによりつくられる。

Ｒ２１，か水素である式ＬＸ［の化合物は、Ｌがクロロである上記式ＬＶＩＩの 化合物を、式ＬＸＩＩ： 式中、Ｒ８１，は上に定義した通りであるが、水素ではない、の化合物と、反応 条件に対し不活性な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）、中で反応させるこ とによりつくられる。

式しＸＩ［の化合物は世界知的所有枢機構へ−９２０００６８号明細書（Ｓｍｉ ｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）記載のように調製できる。

Ｒｚ　ｓ　ｔが式ｘｘｘｉｉｉ　（式中、Ｒ１？＠は式−ＣＯＪ−ｖｓの基であ り、Ａｔ＋ｅは１本の結合であり、Ｒ３７１およびＲ２７，は両方とも水素であ る）の基である式りの化合物は、式ＬＸＩＩＩ　： 式中、Ｒ８７３は上に定義された通りであるが、水素でない、を存する化合物を 、反応条件に対し不活性な溶媒中で、例えば希酸水溶液、例えば塩酸、を用いた 加水分解により、加水分解することによりつくられる。

式ＬＸｌ［Ｉの化合物は、Ｌがクロロである式ＬＶ［Ｉの化合物を、式ＬＸＩＶ 　：式中、Ｒ２□、は上に定義された通りであるが、ただし水素を除く、を有す る化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で 、反応させることによりつくられる。

式ＬＸ［Ｖの化合物は世界知的所存枢機槽Ａ−９２０００６８号明細書（Ｓｍｉ ｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）記載のように調製できる。

Ｒ□。がＣ６−４アルキルで、Ａ１．。が酸素である式１■の化合物（本発明に 係る特に好ましい化合物）は、式［、ＸＸ 式中、Ｌは脱離基、例えばハロであり、Ｒ□。はＣ３−４アルキルである、を存 する化合物を、式Ｈｅｔ−Ｈ（式中Ｈｅｔは式ｘｘｘｖｉｉｊ　：を存する基で ある）を有する対応化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中、なるべくは塩基 存在下に反応させることによりつくられる。

Ｌかハロ、例えばクロロまたはブロモである式ＬＸＸの化合物は、式１．ＸＸｒ ：式中、Ｒ２１゜はＣ８−４アルキルである、を存する化合物を、反応条件に対 し不活性な溶媒中で、ハロゲン化剤、例えば塩素化剤、例えばベンジルトリエチ ルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩、ある式ＬＸＸ［（７）化合物は、式Ｌ ＸＸ［Ｉ　：式中、Ｈａｌはハロであり（ブロモまたはヨードか適当である）、 Ｒ８１，はＣ１−ａアルキルである、 の化合物を、式ＬＸＸ［［ｌ： 式中、Ｑｓ＋＋は式−Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸基または式−５ｎ（Ａｌｋ）ａ　（ 式中、ＡｌｋはＣ１−４アルキルである）のトリアルキルスタニル基を表わす、 を存する化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で、なるべくは塩基、例えば 炭酸ナトリウム、存在下での反応により適当に金属触媒、例えばパラジウム（０ ）またはニッケル（０）触媒の存在下で反応させることによりつくられる。

式［、ＸＸＩＩＩの化合物はこの分野で公知である。

式ＬＸＸＩＩ）化合物は、式ＬＸＸＩＶ　：式中、ＲｉｃｅはＣ１−４アルキル であり、Ｔは式−５ｎ（Ａｌｋ）ｓ　（式中、ＡｌｋはＣ１−４アルキル基、ブ チル基が適当、である）のトリアルキルスタニル基である、を存する化合物を、 式ＬＸＸＶ　： 式中、Ｈａｌはブロモまたはヨードであり、ブロモが適当である、の化合物と、 反応条件に対し不活性な溶媒中、適当には金属触媒、例えばパラジウム（０）ま たはニッケル（０）触媒、存在下に反応させることによりつくりつる。

式ＬＸＸＴＶの化合物は、Ｌｉ　ｅｂｅｓｋｊｎｄおよびＦｅｎｇｌ、　Ｊｏｕ ｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９９０）、５５巻、 ５３５９１５３６４頁記載のようにして調製できる。

式ＬＸＸｖの化合物はこの分野で公知であり、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈ ｅｓｊｓ　ＬｔｄまたはＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（ＵＫ） から市販されている。

式しｘｘｌの化合物はまた式ＬＸＸＶ［：式中、Ｍｅｔはリチウムまたは式Ｍｇ Ｘ　（式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである、 を有する化合物を、式ＬＸＸＶＩＩ： 式中、Ｒ１１゜はＣ１−４アルキルであり、ＡｌｋはＣ３−４アルキルである、 の化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させ、続いてアシル化剤、例 えばトリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより調製できる。

式ＬＸＸＶ［Ｉの化合物はこの分野で公知であり、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ　Ｃｏ、　（ＵＫ）から市販されている。

式ＬＸＸＶＩ　ノ化合物は、式ＬＸＸＶＩＩ［：式中、）ｌａｌはハロ、なるべ くはブロモである、を存する化合物を、反応条件に対し不活性な溶媒中で、Ｃ１ −４アルキルリチウム化合物または金属マグネシウムと反応させることによりつ くられる。

式ＬＸＸＶＩＩ＋の化合物は、ＧｏｍｂｅｒｇおよびＰｅｒｎｅｒｔ　（Ｊ、　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９２６）、４８巻、１３７３頁に記載され ており、そこに記載されたように得ることができる。

これらはまたＱ、。が式ＭｇＨａｌ　（式中、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨ ードである）を存する基であるように修飾された式ＬＸＸＩ１１の化合物を、１ ．　２−ショートベンゼン、１．　２−ブロモヨードベンゼン、１．２−ジブロ モベンゼン、または１、　２−ブロモクロロベンゼン（Ｒ□１および（または） Ｒｓ＋を基で適宜置換される）と、反応条件に対し不活性な溶媒中、パラジウム （０）またはニッケル（０）触媒存在下で反応させることによりつくられる。

Ｑ、。が式ＭｇＨａ　ｌの基であるように修飾された式ＬＸＸ　Ｉ　Ｉ　１の化 合物は、Ｑｓａがクロロ、ブロモまたはヨードである対応化合物を、反応条件に 対し不活性な溶媒中で、金属マグネシウムと反応させることによりつくられる。

Ａ１．、が酸素で、Ｒｓ　ｌｏが低級アルキルである式Ｉ！の化合物はまた式Ｌ ＸＸＩＸ　Ｉ式中、Ｈｅｔは上記式ｘｘｘｖ山の基である、を何する化合物を、 上記式ＬＸＸＩＶの化合物と、反応条件に対し不活性な溶媒中、適当に金属触媒 、例えばパラジウム（０）またはニッケル（０）触媒、の存在下で反応させるこ とによりつくられる。

式ＬＸＸＩＸ　ｆ７）化合物は、式ＬＸＸＸ　：式中、しは脱離基、適当にはハ ロ（例えば、ブロモまたはクロロ）である、を有する化合物を、式Ｈｅｔ−Ｈ（ 式中、Ｈｅｔは上記式ｘｘｘｖ由の基である）の化合物と、反応条件に対し不活 性な溶媒中、なるへくは塩基の存在下で反応させることによりつくられる。

式ＬＸＸＸ　（式中、Ｌはブロモまたはクロロである）の化合物は式ＬＸＸＸ［ ：の化合物を、塩素化剤、例えばベンジルトリエチルアンモニウムテトラクロロ ヨウ素酸塩、または臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドと反応させるこ とによりつくられる。

式ＬＸＸＸｒの化合物はｌ（ａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔおよびＶｏｇｔｌｅ　（ Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　（＋　９７９）、１１２巻、１７８５頁）から公知であ り、そこに記載のようにして得ることができる。

式Ｈｅｔ−Ｈ，式中、Ｈｅｔは上記式ｘｘｘｖｉｉｉの基であり、ＲＨ＠　、Ｒ ｓＩｙおよびＲ２１，は各々独立して水素、Ｃ３−４アルキル、ニトロ、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、ソアノまたはホルミルである、 を有する化合物は欧州特許Ａ−０４００９７４号明細書（Ｍｅｒｃｋ）記載の方 法によりつくられる。

式Ｈｅｔ−Ｈ（式中、）ｌｅｔは上記式ｘｘｘｖｉ　ｉ　ｉの基であり、Ｒ１， ７は式−８Ｏ２ＮＲ−ｚ。

Ｒ２２＋の基である）を有する化合物は、Ｒ３１７がスルホニルクロリド基であ るように修飾された式）１ｅｔ−Ｈの対応する化合物を、反応条件に対し不活性 な溶媒中で、６Ｒｚ＊ｏＲｓｘ＋のアミンまたはその塩と反応させることにより つくられる。

式Ｈｅｔ−Ｈ（式中、ＨｅｔはＲ３１７かスルホニルクロリド基であるように修 飾された式ｏｘｖｉｉｉの基である）を存する化合物は、式Ｈｅｔ−Ｈ（式中、 Ｒ２１７はアミノ基である）の対応する化合物を、ジアゾ化剤、例えばアルカリ 金属亜硝酸塩と、適当な条件下（例えば、濃塩酸存在下５℃未満で）、反応条件 に対し、不活な溶媒中で、銅（１）イオン源（例えば、塩化第一銅の添加により ）および二酸化硫黄を添加して反応させることによりつくられる。

式）１ｅｔ−Ｈ１式中、Ｉ（ｅｔは式ｘｘｘｖｊｉｉの基であり、Ｒ３，７はア ミノ基である、の化合物は、Ｒ２１７がニトロ基である対応する化合物を還元剤 、例えば金属！（ラジウム触媒のような触媒と共に水素ガスを用いて還元するこ とによりつくられる。

Ｒ６゜が上記式ｘｘｘｖ、　ｘｘｘｖｉまたはｘｘｘｖｉ　ｉの基であるように 修飾された式■の化合物（即ち、いわゆる「プロドラッグＪ）は、上記式■の化 合物のアルカリ金属塩（式中、Ａｓ＋は酸素、Ｒ，。は水素である）を、それぞ れ上記構造ｘｘｘｖ、　ｘｘｘｖｉまたはｘｘｘｖｉｉ　（前記構造中に示され た遊離原子価はハロ、適当にはクロロに付く）の化合物と、反応条件に対し不活 な溶媒中、なるべくはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウム、存在下に 反応させることによりつくられる。

Ａ　ｓ　＋か酸素、Ｒ５゜は水素である式Ｉの化合物は、Ａ１が酸素でＲ５゜は 低級アルキルである式Ｉの化合物（上記のようにして調製）の加水分解により、 例えば酸性またはアルカリ性条件下で加熱することによりつくられる。

別法として、Ａｓ＋が酸素で、Ｒｓｏが水素である式Ｉの化合物は、Ｒｉ。が保 護基を表わすように修飾されたＡｓ＋が酸素である式Ｉの化合物の脱保護により つくりつる。この保護基および脱保護の方法は、例えば次のようである。

ｌ）アルアルキル基、エーテル開裂による。例えば反応条件に対し不活な液体中 で臭化水素酸を使用。

２）アルアルキル基（例えば、ベンジルまたはトリチル）、例えば、パラジウム ／炭素上で水素を使用する水素化分解による。

３）トリアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）、当業者にと って公知の脱シリル化の方法による。例えば、フッ化物源、例えばフッ化テトラ ブチルアンモニウムとの反応による。

多種多様の他の保護基を使用しうることは当業者にとって明らかであろう。この ような保護基およびその付加と除去の方法の例は、教科書ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　、　Ｔ、　 Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓA　＋　９８１ に見出すことができる。

Ｒ，。がＣ１−４アルキルである化合物に関して前述した反応は、Ｒ，。が上記 のような保護基であるように修飾された対応する化合物の使用によっても実施で きることも明らかであろう。

従って、更にもう一つの面における本発明は式■Ｃ：式中、Ｚは上記の型の保護 基である、 を有する新規中間体化合物を提供するものである。

Ａｓ＋が硫黄または式−ＮＲ１２−の基である式Ｉの化合物は、式ＸＣ！　・式 中、）Ｉａｌはハロ、適当なものとしてはブロモまたはクロロである、を存する 化合物を、それぞれｆｌｓＲｉｏまたはＨＮＲｓ。ＲＩ２の化合物（またはこれ らのアルカリ金属塩）と、反応条件に対し不活性な溶媒（例えば、ピリジン）中 で反応させることによりつくられる。Δ、か硫黄である場合、この反応に続いて 、強酸、例えば濃塩酸、による処理を行なうのがよい。必要に応じ、生成した塩 を中和して対応する遊離酸を得ることができる。

Ａが硫黄または式−ＮＲＩ２−の基で、Ｒ８ＩがＣ３−４アルキルである式■の 化合物はまた式ＸＣ［の化合物をそれぞれ硫化水素またはアンモニアと反応させ 、続いて必要に応じアルキル化剤で処理することによってもつくられる。

式ＸＣ［の化合物は、Ａ　ｈ　＋が酸素で、Ｒ６゜が水素である式Ｉの化合物の 塩、適当なものとしてはアルカリ金属塩、を）＼ロゲン化剤（塩化オキサリルの ような塩素化剤か適当）と、反応条件に対し不活性な溶媒中で反応させることに よりつくられる。

Ａ１が−ＮＲｓｔ　（式中、Ｒ６，は上で定義した通りである）である式Ｉの化 合物はまたＡ１が酸素で、Ｒ１゜がＣ１−ａアルキルである式Ｉの化合物を、反 応条件に対し不活性な溶媒中で、弐ＨＮＲｓ。Ｒｓｔの化合物またはそのアルカ リ金属塩で処理することによってもつくられる。

シクロブテンジオン環を含むここに記載されたすべての新規中間体化合物は、本 発明における重要な中間体であり、本発明の更にもう一つの面をなすものである 。

上記式Ｉの特に適当な構造（即ち、Ｒ１４，が上に述べたような保護基であるよ うに修飾された弐ＩＩ、　Ｉｌｌおよび［Ｖの構造）に相当する新規中間体も提 供される。

本発明の範囲内にある式Ｉの化合物の塩は、通常の手段により、例えば式Ｉの化 合物の遊離酸または遊離塩基形を、１当量またはそれ以上の適当な塩基または酸 と反応させることにより調製できる。

式Ｉの化合物の治療活性は下記の試験により実証された。試験Ａにおいては、副 腎膜アンギオテンシン＋１受容体に対する化合物の結合親和性を容器内で測定し 、試験ＢとＣにおいては、化合物の抗高血圧効果を生体内で測定した。試験の詳 細な説明は次の通りである。

雄ニューシーラント自家兎から採取した副腎を、５０μＭＰＭＳＦ（フッ化フェ ニルメタンスルホニル）を含む２０ｍＭ重炭酸ナトリウム水溶液（湿重量１ｇに つき２ｍ１）中で、Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　（商標）ホモジナイザーを使用して、８ にセットして、３×１５秒間氷上で均質化した。ホモジネートを９００ｇで４° Ｃにおいて１０分間遠心し、ペレットを捨てた。上澄を３００００ｇで４℃にお いて３０分間再遠心し、得られたペレットを検定用緩衝液（１＋ｍ　ＥＤＴＡ、 ６．　５ｎ＊ＭｇＣＩｘ、１２５ｒｒＮＮａＣＩ、５０μＭ　ＰＭＳＦ、５μｇ ／ｍｌのペプスタチンおよび各５０μｇ／ｍｌのロイペプチン、アンチペイン、 アプロチニンおよびキモスタチンを含有する５０ｍＭトリス−１（ＣＩ　、ｐＨ ７，４）　（元の組織湿重量１ｇにつきｌ０ｍ１）中に再浮遊させた。凍結保存 剤としてポリエチレングリコールを加え（最終濃度３０％）、膜調製物を幾つか に分割し、必要になるまで一８０°Ｃて貯蔵した。

Ｌｏｗｒｙの方法の変法（Ｍａｒｋｗｅｅｌ　Ｉ等、（１９７８）　、Ａｎａｌ 、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、８７．２０６〜２１０）によりタンパク質を定量した。

２）結合検定法 タンパク質ｌＯ〜３０μｇを含む家兎副腎膜の一部を、１ｍｌのポリアミド管の 中で全体積２００μｍの検定用緩衝液中潜在的アンギオデンシン］１拮抗物質存 在下、あるいは欠如下に、０．０５μＭ　（”’　Ｉ）−アンギオテンシンＩＩ と共にインキュベーションした。２５°Ｃで６０分間インキュベーション後、水 冷検定緩衝液の添加により反応を停止し、５ｋａｔｒ叩細胞収集装置を使用して 、検定緩衝液であらかじめぬらした５ｋａｔｒｏｎ　（商標）受容体−結合フィ ルターに通して、結合放射能および遊離放射能を分離した。フィルターを水冷リ ン酸塩緩衝食塩水で洗浄し、乾燥し、トラップされた放射能をガンマ−カウンタ ーを用いて測定した。２μＭ未標識アンギオテンシン１１の存在下で測定した非 特異的結合を、総結合から差し引いて特異的結合を得た。ＥＢＤＡおよびＬ　Ｉ 　ＧＡＮＤ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて放射性配位子結合 曲線を分析した。未変換データの非直線的回帰分析により結合親和性に対する値 を得た。

後に示す例に記載された化合物の活性を表Ａ、第１コラムに述べである。

試験Ｂ 自然高血圧ラットのＡｏｋｉ−Ｏｋａｍｏｔｏ株の雌ラット、体重範囲１８０〜 ２４０ｇ、を使用した。４頭からなる数群に分けたラット試験化合物の投与前に 一晩絶食させた。次の方法で血圧を測定した。３８°Ｃに保ったキャビネットに ラットを入れ、キャビネットの孔から尾を突き出すようにした。キャビネット中 に３０分おいた後、尾の基部の周りにふくらませることのできる加圧帯を付け、 それを用いて血圧を測り、動脈拍動を空気パルス変換器でモニターした。予想血 圧より高い圧力を加圧帯にかけ、この圧力を徐々に減した。動脈拍動か再び現わ れる加圧帯の圧力を血圧とみなした。ラットをキャビネットから取り出し、０． ２５％カルボキシメチルセルロース水溶液中の溶液または懸濁液として与える試 験化合物の所定量を各群に経口投与した。投与前の読みに加えて、投与後１．　 ５時間および５゜０時間に血圧を測定した。対照と比較して、ｐ＜０．０１の存 意レベルを達成するのに十分な血圧低下度は、適当な時間間隔で対照の変化に対 する補正後に、９％であった。従って、もし化合物か補正後に９％または９％よ り大きい血圧降下を生じたならば、化合物はこの試験で活性であるとみなした。

式Ｉの化合物の限界抗高血圧用量を次の方法で決定した。化合物を最初ある特定 の用量レベル、例えば９０■／ｋｇ、で試験した。もしその化合物力叶分に活性 かある（補正後に１６％に等しいか、または１６％より大きい血圧低下を与える ）と考えられたならば、もつと低用量レベル、例えば３０■／ｋｇ、で再試験し た。連続的により低い用量で試験することにより、限界抗高血圧用量（補正後で ９％から１６％の血圧降下を与える用量）を決定した。ある特定の用量レベルで 不活性で、カリ次の最高用量レベルで補正後に１６％に等しい、あるいは１６％ より大きい血圧低下を与える化合物は、これら二つの用量レベルにより包含され る範囲内の限界抗高血圧用量をもつと表示される。

後に示される例に記載された化合物の活性を表Ａ、第２コラムに述べる。

〆崎旦 上記試験Ｂの手順を実施するが、レニンーアンギオテンンン系の活性化を確実に するため、試験化合物投与の１６時間および２時間前に、ラットをベンドロフル アジド１０■／ｋｇ　（経口投与利尿剤）で前処置するという修飾を施した。

後に示される例に記載された化合物の活性を表Ａ、第３コラムで述べる。

レニンーアンギオテンシン系を外科的介入によって活性化したラットでも本発明 化合物の抗高血圧活性を実証できる。

表　Ａ 本発明を下記の例により説明するが、これら例は制限ではない。例中の混合溶媒 の組成は体積で表わしである。新規化合物は、元素分析、核磁気共鳴および赤外 分光法の一つ以上によって同定した。

フラッシュクロマトグラフィーは５ｔｉｌ１等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｉ　（ １９７８）、４３巻、２９２３〜５の方法に従い実施した。

堡−上 ａ）　３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニル−シクロブチ−３−エン− １゜２−ジオン（４，６８ｇ；リーベスキンド（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ）および フェングル（Ｆｅｎｇｌ）によるＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　（１９９０）　Ｖｏｌ、　５５第５３５９１５３６４頁に記載 されたとおりにして造られることができる）、ｌ−ブロモ−２−ヨードベンゼン （３，５４ｇ）、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍ１）　、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（の　（０，６０６ｇ）およびヨウ化第−銅（ ０，１９６ｇ）の混合物を約２．５時間周囲の温度で窒素雰囲気下かき混ぜ、次 に３日間周囲の温度で維持した。ジエチルエーテル（２２５ｍｌ）を加え、そし て得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２２５ｍｌ）で洗浄し、次に１ ０％フッ化カリウム水溶液（３Ｘ２２５ｍｌ）で洗浄した。シリカ床（５ＣＩ＋ 直径Ｘ１ｃｍ深さ）に通過させて有機相を濾過しそして集めた固体をジエチルエ ーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られたオレンジ色の濾液および洗浄液を合併 しそして蒸発させて半固体の褐色油状物を得、（ジクロロメタン中に保持させ、 そして石油エーテル（沸点４０°Ｃ〜６０°Ｃ）中の２０％ジエチルエーテルで 溶離して）シリカゲル上で該油状物をフラッシュクロマトグラフィにかけること により精製して、黄色油状物（２，１６ｇ）として中間体化合物３−（２−ブロ モフェニル）−４−イソブロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオンを得 た。

ｂ）上記例１　（ａ）からの生成物（２，１６ｇ）をトルエン（１７Ｏｎ＋１） 中に溶解しそしてこれに４−メチルベンゼンボロン（ｂｏｒｏｎｉｃ）酸（１， ９４ｇＬテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，５３ｇ Ｌエタノール（８，３ｍ１）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；８．　釦ｌ） を加えた。得られた混合物を３．５時間窒素雰囲気下還流下加熱させた。得られ た暗色反応混合物を放置して周囲の温度にまで冷却させ、次に水（２Ｘ５０ｍｌ ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸発させて褐色油 状物（３，３７ｇ）を得、これを（ジクロロメタンで溶離して）シリカゲル上で フラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して黄色油状物（１，４８ ｇ）を得た。この油状物をｌ：ｌの石油エーテル（沸点４０〜６０℃）ニジエチ ルエーテルで粉砕して黄色固体の懸濁液を得た。溶液を除去しそして得られた固 体残留物を石油エーテル（沸点４０℃〜６０°Ｃ）で洗浄しそして真空乾燥して 、淡黄色固体（０，９６ｇ＝融点１２６〜１３０°Ｃ）として別の中間体化合物 ３−イソプロポキシ−４−（４′−メチルビフェニル−２−イル）シクロブチ− ３−エン−１，２−ジオンを得た。

ｃ）　３−イソプロポキシ−４−（４’−メチルビフェニル−２−イル）シクロ ブチ−３−エン−１，２−ジオン（１，２４ｇ；例１　（ｂ）において記載され たとおりにして造られることができる）、四塩化炭素（４０ｍ１）　、再結晶化 Ｎ−ブロモスクシンイミド（０，７９ｇ）およびＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチ ロニトリル））（４０ｍｇ）を−緒に４．５時間還流下加熱した。さらにＡＩＢ Ｎ（２３ｍｇ）を加えそして還流をさらに４．５時間続けた。混合物を約１６時 間周囲の温度で維持し、次に氷−水中で簡単に冷却させた。得られた黄色上澄み をを除去した。得られた灰色かかった白色の固体を冷四塩化炭素（約３ｍ１）で 洗浄した。得られた黄色上澄み液と洗浄液とを合併しそして蒸発させて黄色の油 状物を得、これを真空乾燥させて別の中間体化合物３−（４’−ブロモメチルビ フェニル−２−イル）−４−イソブロボキシーシクロブテー３−エン−１，２− ジオン（１゜７４ｇ）を得た。

ｄ）　２−エチル−５，７−ノメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン （０，６６ｇ　：Ｍａ＋ｌｉｏ等によるＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ　３４．　（ １９９１）第２９１９／２９２２頁およびＥＰ−Ａ−０４００９７４；Ｍｅｒｃ ｋに記載されたとおりにして造られることかできる）および無水炭酸カリウム（ １，０２ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−（４’−ブロ モメチルビフェニル−２−イル）−４−イソブロポキンシクロブテー３−エン− １，２−ジオン（１，８８ｇ１例＋　（ｃ）において記載されたとおりにして造 られることかできる）の溶液に加えそして得られた混合物を約１６時間周囲の温 度でかき混ぜた。得られた暗色の反応溶液に追加の２−エチル−５，７−シメチ ルー３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピリジン（ｏ、３３ｇ）を加えそしてさらに ２４時間周囲の温度でかき混ぜを続けた。得られた暗色の混合物を酢酸エチル（ １００ｍｌ）と水（５００１１）とに分配した。次に、有機層を分離し、水（５ ０ｍｌ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液を蒸発 させて暗色油状物を残し、これを（ジクロロメタン９１％工業用メチル化スピリ ットで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにか１九次に（酢 酸エチルで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけそして （ジクロメタン中０％から２％まで増加させてのメタノールで溶離して）シリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して、黄色泡状物 （０，ｘ７６ｇ）（これは６０°Ｃまたはそれ以上でゆっくり溶融する）として 、本発明の活性化合物である３−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー ３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）−ビフェニル−２−イ ノリー４−イソブロボキシシクロブテー３−エンー１．２−ジオンを得た。

輿−且 ａ）ＡＲ）ルエン（Ｉ　ＯＯ＋ｎｌ）中の１．　２−ショートベンゼン（６，６ ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，３４ ｇ）の混合物を周囲の温度で窒素雰囲気下かき混ぜた。水（１５ｍｌ）中の炭酸 ナトリウム（２ｇ）の溶液を加えた。得られたオレンジ色の混合物をかき混ぜそ して還流下加熱し、一方では４０分間にわたって工業用メチル化スピリット（４ ０ｍｌ）中の４−メチルベンゼンボロン酸（４−１Ｔ１ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎ ｅ−ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　（１、３６ｇ）の溶液を滴下して加えた。得 られた混合物をさらに４時間還流下加熱し、次に周囲の温度に冷却した。水性過 酸化水素（３０％；１ｍ１）を加えそして得られた混合物を周囲の温度で１時間 かき混ぜた。次に塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を加えそして有機層を 分離した。水性相を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出しそして合併した有機相 を塩化ナトリウム飽和水溶液（ＩＸ７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥しそして蒸発させてオレンジ色油状物を得た。この油状物を石油エーテル（ 沸点４０〜６０°０　（２００ｍ１）で粉砕してガム状物を得、これを（石油エ ーテル（沸点４０〜６０°Ｃ）：酢酸エチル（４二１）で溶離して）シリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより部分的に精製し、次に（２ ００ｍｌ／分で石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）で溶離して）シリカカラム 上で高性能液体クロマトグラフィにかけることによりさらに精製して無色油状物 （１，３ｇ）として中間体化合物２′−ヨード−４−メチルビフェニルを得た。

ｂ）上記例２（ａ）からの生成物（１，２３ｇ）を四塩化炭素（３０ｍｌ）中に 溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０，８２ｇ）を加え、次にＡＩＢＮ（３ ３■）を加えた。得られた混合物を４．５同量還流下加熱し、次に周囲の温度で 約１６時間維持した。得られたピンク色の上澄み溶液を除去しそして得られた残 留白色固体を追加の四塩化炭素（約３ｍ１）で粉砕した。上澄み液および粉砕か らの洗浄液を合併しそして次に蒸発させてピンク／赤色油状物（１，６９ｇ）と して別の中間体化合物４−（ブロモメチル）−２′−ヨードビフェニルを得た。

ｃ）　２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン （０，７３１ｇ）および無水炭酸カリウム（１，１５ｇ）を１０分間、乾燥ジメ 、チルホルムアミド（１０ｍｌ）中でかき混ぜた。乾燥ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）中の例２（ｂ）の生成物（１，６５ｇ）の溶液を約５分間にわたって 滴下して加えた。得られた懸濁液を約１６時間維持の温度でかき混ぜそして次に ジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。層を分離させそ して水性相を追加のジエチルエーテル（２５ｍｌ）で抽出した。合併した有機相 を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発させて褐色油状物を得た。この 油状物を（酢酸エチルで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ にかけることにより精製しそして次に真空乾燥して褐色油状物（１，０７ｇ）と して別の中間体化合物、２−エチル−３−（２’−ヨードビフェニル−４−イル メチル）−５゜７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得た。

ｄ）例２（Ｃ）からの生成物の１部分（９７ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド （１ｍｌ）中に溶解した。３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロ ブチ−３−エン−１，２−ジオン（９１ｍｇ）を加え、次にテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）　（２０ｍｇ）を加え、そして次にヨウ化 第−銅（８ｍｇ）を加えた。７０分間窒素雰囲気下かき混ぜた後に、追加のテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６■）およびヨウ化第 −銅（９■）を加えそして追加の５０分間周囲の温度でかき混ぜを続けた。追加 の３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１，２ −ジオン（４１■）を加えそして約７２時間かき混ぜを続けた。次にその溶液は 組み合わされた処理に移された（下記“ｆ”　参照）。

ｅ）例２（Ｃ）の生成物の残り（０，９４ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ ｍｌ）中に溶解しそして得られた溶液を窒素雰囲気上周囲の温度でかきまぜそし て３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１，２ −ジオン（１，２９ｇ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）（０，１４３ｇ）およびヨウ化第−銅（４０■）を加えた。得ら れた混合物を５．５時間周囲の温度でかき混ぜた。次に追加のテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，１４ｇ）およびヨウ化第−銅（０ ，１２ｇ）を加えた。かき混ぜを７２時間窒素下続けそして次に得られた溶液は 組み合わされた処理に移された（下の“ｆ”を参照）。

ｆ）上記（ｄ）および（ｅ）からの２種の赤色／褐色反応溶液を一緒にしそして ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈しそして塩化アンモニウム飽和水溶液（５ ０ｍｌ）で洗浄し、次に１０％フッ化カリウム水溶液（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し て両方の相で灰色の固体の不溶性物質を得た。有機相を珪藻土（商品名“Ｃｅ１ ｉｔｅ”で市販）中を通過させて濾過しそして小量の水性相を除去した。有機相 を蒸発させてオレンジ色の油状物を得、これを（ジクロロメタン中０％から４％ まで増加させてのメタノールで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグ ラフィーにかけることにより部分的に精製した。（ジエチルエーテルで溶離して ）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることによりさらに精製を 行なって半固体の泡状物を得、これをばらばらに細かくしそして真空乾燥して、 黄色固体（０，４２ｇ）として、例１　（ｄ）の生成物と実質的に同一であって 、本発明の活性化合物である３−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー ３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル ）−４−イソブロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオンを得た。

ａ）トルエン（１リツトル）中の１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（２００ｇ） および４−メチルベンゼンボロン酸（４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏ ｎｉｃ　ａｃｉｄ）　（１０５ｇ）の溶液に炭酸ナトリウム（１６４，８ｇＬ工 業用メチル化スピリット（１６５ｍ１）　、水（１６５ｍｌ）そして最後にテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（の　（４０，８ｇ）を加えた。

得られた混合物を１８時間窒素雰囲気下９５〜＋００“Ｃでかき混ぜ且つ加熱し た。周囲の温度に冷却後、水（１リツトル）を加えそして得られた混合物を１０ 分間かきまぜた。次に有機層を分離しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶 媒を減圧上蒸発させて粗製生成物を残した。

０．４５Ｘスケールで反応を上記のとおり繰り返えしそして両方の反応の粗製生 成物を合併しそして３０分間へキサン（１リツトル）とともにかき混ぜた。濾過 により不溶性物質を除去しそして溶媒を減圧上蒸発させた。ガラスらせん状体を 詰めた分留塔に残留物を通過させて減圧上蒸留して無油油状物（０，８ｍｎＨｇ で沸点９８〜１０２℃）として中間体化合物２−ブロモ−４′−メチルビフェニ ル（２４１，７ｇ）を得た。

ｂ）テトラヒドロフラン（６０ｎ＋１）中の２−ブロモ−４′−メチルビフェニ ル（９，０ｇ；例３（ａ）においてそしてＧｏｍｂｅｒｇおよびＰｅｒｎｅｒｔ によるＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅ１１＋、　Ｓｏｃ、　（＋　９２６）　Ｖｏｌ　４８第１３７３頁におい て記載されたとおりにして得ることかできる）の溶液に３分間にわたってブチル リチウム（ヘキサン中２゜５Ｍ、１５．３ｍ１）を窒素雰囲気下−７０°Ｃて滴 下して加えた。混合物を一７０°Ｃて１０分間かきまぜ、次に１分間にわたって 窒素下−７０°Ｃでテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３．４−ジイソブロ ボキシシクロブテー３−エン−１，２〜ジオン（７，６ｇ）の溶液に加えた。得 られた溶液を一７０°Ｃで追加の３０分間かき混ぜ、次に無水トリフルオロ酢酸 （６，４ｍ１）で、次に飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍｌ）でクエンチした 。得られた混合物を放置して周囲の温度にまであたため、次にジエチルエーテル （３００＋ｎｌ）と水性重炭酸ナトリウム（５％、３００ｍ１）とに分配した。

水性層をジエチルエーテル（２００ｍ１）で再抽出しそして合併した存機層を塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発させて黄色の油状固体を 得、これを（石油エーテル（沸点６０〜８０″Ｃ）中１０％から２０％まで増大 させての酢酸エチルで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィに かけることにより精製して、黄色固体（６，７ｇ）として、例１（ｂ）の生成物 と実質的に同一である、中間体化合物３−イソプロポキシ−４−（４′−メチル ビフェニル−２−イル）シクロブチ−３−エン−１，２−ジオンを得た。上記方 法はＲｅｅｄ等によるＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ　（＋　９８８　）Ｖｏｌ、　５３第２４７７頁において記載されている。

この中間体は、例えば例１　（ｃ）および１（ｂ）において記載されたとおりに して反応されて、例１の活性化合物のような、本発明の活性化合物を提供するこ とができることが認識されよう。

例４ 例１および２の最終生成物（０，３５ｇ）、氷酢酸（７，５ｍ１）および水（７ ゜５ｍ１）を−緒に５時間窒素雰囲気下９５〜１００℃で加熱した。得られた黄 色の溶液を綿毛プラグ中に通して濾過しそして蒸発させてガラス状の褐色油状物 を得た。この油状物を酢酸エチル（５ｍｌ）で粉砕して黄色固体を得、これを７ ０°Ｃで真空乾燥して、本発明の活性化合物（０，２３ｇ、融点２４５〜２４７ ℃）である３−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（ ４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒドロキ シシクロブチ−３−エン−１，２−ジオンを得た。

例５ ３−　（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５− ｂ〕−ピリジ−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒドロキシシク ロブチ−３−エン−１，２−ジオン（１，３ｇ、例４において記載されたとおり にして造られることかできる）を蒸留水Ｎ０ｍ１）中に懸濁させそして水浴中で 冷却させ、一方では水酸化ナトリウム水溶液（０，１Ｍ：２９ｍ１）を滴下して 加えた。得られた混合物を減圧上蒸発させ（浴温度５０℃またはそれ以下）て褐 色油状物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕して黄色固体を生成 した。

この固体を集めそして６０″Ｃて真空乾燥させた。その乾燥固体をジエチルエー テル（Ｉ　Ｏ０ｍ１）でさらに粉砕しそして７０°Ｃで完全に真空乾燥させて、 本発明の活性化合物である３−（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３ Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツ ー４−ヒドロキシシクロブチ−３−エン−１，２−ジオンのナトリウム塩（１， １８ｇ）を得た。この化合物は１８０°Ｃまたはそれ以上でゆっくり溶融した。

！−見 ３−　（４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５− ｂ）ビリジ−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−イソブロボキシシ クロブテー３−エン−１，２−ジオン（０，４４ｇ、例２におけるとおりにして 造られることができる）を３時間周囲の温度でエタノール性飽和アンモニア溶液 （ＩＯｍｌ）中でかき混ぜそして約１６時間周囲の温度で維持した。溶媒を蒸発 させそして得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して灰色かかった白色の個 体を得、これを真空乾燥させて、本発明の活性化合物である３−アミノ−４−（ ４’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂｌピリ ド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルコシクロブチ−３−エン−１，２− ジオン（０，２５ｇ、融点２１７°Ｃ）を得た。

例７ 窒素雰囲気下１５分にわたって５．７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダ ゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０，６９ｇ）　（Ｍａｎｔｉｏ等にょるＪ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、３４（１９９１）第２９１９／２９２２頁により記載されたと おりにしてそしてＥＰ−Ａ−０４００９７４；Ｍｅｒｃｋにおいて記載されたと おりにして造られることができる）を、乾燥ジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ） 中の水素化ナトリウム（０゜１５ｇ、ミネラルオイル中６０％懸濁液）のかき混 ぜた懸濁液に加えた。かき混ぜをさらに３０分間続けた。得られた溶液を０〜５ °Ｃで、乾燥ジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）中の３−（４’−ブロモメチル ビフェニル−２−イル）−４−イソブロボキシシクロブテー３−エン−１，２− ジオン（１，４６ｇ、例１　（ｃ）におけるとおりにして造られることができる ）のかき混ぜた溶液に加えた。０〜５°Ｃで１時間かき混ぜた後、得られた暗色 溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）中に注入しそして得られた混合物を水（６０ｍｌ ）で洗浄した。水性相を次に酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、合併した有機相 を水（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減 圧上除去しそして得られた残留物を（酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６ ０℃）（４：１）で溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにか けることにより精製して、黄色ガム状物（０，７３ｇ）として、本発明の活性化 合物である３−（４’　−（５，７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ （４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−イソブ ロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオンを得た。

例８ 酢酸（３８ｍｌ）と水（１７ｍｌ）との混合物中の例７の最終生成物（０，７３ ｇ）の溶液を１８時間窒素雰囲気下９５〜１００ｍ１でかき混ぜた。溶媒を減圧 上除去しそして得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で粉砕して、黄色固体 （０゜４４ｇ、融点２４０℃、２１０°Ｃから軟化）として、本発明の活性化合 物である３−（４’　−（５，７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（ ４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒドロキ シシクロブチ−３−エン−１，２−ジオンを得た。

例９ 例８の最終生成物（０，４０ｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２，５Ｍ；　１ ５ｍ１）と工業用メチル化スピリット（１５ｍ１）との混合物中に溶解しそして 得られた溶液をジクロロメタン（２Ｘ　１５ｍ１）で抽出した。合併した抽出液 を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を蒸発させて本発明の活性化合物であ る３−（４’　−（５，７−シメチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（４，５ −ｂ）−ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イルツー４−ヒドロキシシ クロブチ−３−エン−１，２−ジオンのナトリウム塩（０，４ｇ、融点１８２℃ （ゆっくり分解））を得た。

例１０ ａ）　２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン （２，１７ｇ）をかき混ぜた発煙硫酸（７ｍｌ）に加えそして得られた溶液を８ ０°Ｃにあたためた。硝酸カリウム（３，０ｇ）を１０分間にわたって数回に分 けて加えそして得られた混合物を１０分間９５〜１００°Ｃに加熱し、冷却し、 次に氷（約２５ｇ）上に注いだ。混合物を濃アンモニア水溶液で中和しそして次 にジクロロメタン（２Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。合併した抽出液を硫酸マグネ シウム上で乾燥しそして次に溶媒を蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（ １５ｍｌ）から再結晶化して中間体化合物２−エチル−５，７−シメチルー６− 二トロー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（１，Ｏｌｇ；融点１４６〜１ ４９℃）を得た。

ｂ）工業用メチル化スピリット（７５ｍｌ）中の例１０（ａ）の生成物（１，０ １ｇ）の溶液を７時間周囲の温度および圧力で炭素上パラジウム（１０％、１２ ０■）の存在下に水素雰囲気中でふり混ぜた。珪藻±（商品名“Ｃｅ１ｉｔｅ” で市販）に通過させて、得られた混合物を濾過しモして濾液を蒸発させて粘稠な 淡褐色油状物を得た。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）でこの油状物を粉砕して中 間体化合物６−アミノ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４， ５−ｂ）ピリジン（０，８８ｇ；融点１５３〜１５５°Ｃ）を得た。

ｃ）　６−アミノ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５− ｂ〕ピリジン（１，８９ｇ；例１０（ｂ）におけるとおりにして造られることが できる）を、かき混ぜながら、濃塩酸（２，６ｍ１）と水（２，，６ｍ１）との 混合物中に溶解しそして５“Ｃ以下に冷却した。次に水（２，２ｍ１）中の亜硝 酸ナトリウム（０，７６ｇ）の溶液を、５°Ｃ以下の温度に維持しながら滴下し て加えて溶液（Ａ）を得た。

塩化第一銅（０，２６ｇ）を、酢酸（ＩＯｍｌ）中の二酸化硫黄の飽和溶液中に 溶解しそして得られた溶液ＣＢ）をｌＯｏＣに冷却した。次に、０〜ｌＯ°Ｃで 、かき混ぜられ冷却された溶液（Ｂ）に溶液（Ａ）を、１０分間にわたって、数 回に分けて加えた。得られた混合物を１０〜１５℃で３．５時間かきまぜ、氷（ １００ｇ）に加えそして次にジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合併 した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を蒸発させて淡黄色固体を 得、これを周囲の温度でジメチルアミン水溶液（３０％、２０ｍ１）に加えた。

得られた混合物を３０分間かき混ぜた。次に溶媒を減圧下蒸発させそして得られ た残留物を水（５ｍｌ）で粉砕した中間体化合物２−エチル−５，７，Ｎ、　Ｎ −テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−スルホンアミド （０，２１ｇ；融点１７９〜１８２°Ｃ）を得た。

ｄ）水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散液：２５■）を窒素雰囲気 上乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の例１０（ｃ）の生成物（０，１９ｇ ）の溶液に加えそして得られた混合物を１０分間かき混ぜた。得られた溶液を、 乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−（４’−ブロモメチル−ビフェニ ル−２−イル）−４−イソブロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオン（ ０，２８９ｇ、例＋　（ｃ）におけるとおりにして造られることができる）のか き混ぜた溶液に０〜５℃でシリンジにより滴下して加えた。得られた混合物を周 囲の温度で１、　５時間かき混ぜ、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に注入しそして次 に水（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。次に水性洗浄液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で 抽出した。合併した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を減圧 下蒸発させた。得られた残留物を（酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０ ℃）（４：１）で溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけ ることにより精製して、本発明の活性化合物である２−エチル−３−（２’　− （２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１−イル）ビ フェニル−４−イルメチル）　−５，７，Ｎ、　Ｎ−テトラメチル−３Ｈ−イミ ダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−スルホンアミド（０，２ｇ、融点８０°Ｃ（ ゆっくり分解））を得た。

例１１ 酢酸（８，３ｍ１）と水（３，７ｍ１）との混合物中の例ＩＯの最終生成物（０ ゜１９ｇ）の溶液を１５時間９５〜＋００°Ｃで加熱した。溶媒を減圧下蒸発に より除去しそして得られた残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）で粉砕した。得られた 固体を集めそして７０℃で真空乾燥して本発明の活性化合物である２−エチル− ３−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１ −イル）ビフェニル−４−イルメチル）　−５，７，Ｎ、　Ｎ−テトラメチル− ３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−スルホンアミドモノ酢酸エチル溶 媒和物（０，１５ｇ、融点１９５〜１９７℃（分解））を得た。

例ｌ２ ａ）　６−７ミノー２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５− ｂ〕−ピリジン（０，８５ｇ、例１０（ｂ）におけるとおりにして造られること ができる）を、濃塩酸（１，１５ｍ１）と水（１，１５ｍ１）との混合物中にか き混ぜながら溶解しそして得られた溶液を０°Ｃに冷却した。５℃以下の内部温 度を維持しながら水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０，３４ｇ）の溶液を滴 下して加えた。得られた溶液を１０分間この温度でかき混ぜそして次に、１０℃ 以下の温度に維持しながら、濃塩酸（１，７ｍ１）中の塩化第一銅（０，４８ｇ ）のかき混ぜた溶液に加えた。得られた混合物を２時間７０℃でかき混ぜそして 次に周囲の温度に冷却した。この沈殿物を集めそして水（５ｍｌ）で洗浄した。

この沈殿物をメタノール（７，５ｍ１）から再結晶化して中間体化合物６−クロ ロ−２−エチル〕−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン 塩酸塩（０，２１ｇ、融点２８４〜２８７℃（分解））を得た。反応混合物を１ ８時間放置したとき、追加量の沈殿物を生成し、これを濾過により集めそしてメ タノールから再結晶化して上に特定された中間体化合物の第２収穫物（７０■） を得た。

ｂ）水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散液：９１■）を、乾燥ジメ チルホルムアミド（４ｍｌ）中の例１２（ａ）の生成物（０，２８ｇ）の懸濁液 に加えそして得られた混合物を３０分間窒素の雰囲気上周囲の温度でかき混ぜた 。次に得られた混合物を周囲の温度で乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の ３＝（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−４−イソブロボキシシクロ ブテー３−エン−１，２−ジオン（０，５４８ｇ、例１（Ｃ）において記載され たとおりにした造られることかできる）の溶液に滴下して加えた。得られた混合 物を５時間周囲の温度でかき混ぜそして次に、酢酸エチル（７０ｍｌ）中に注入 した。得られた混合物を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄しそして水性洗浄液を酢酸エ チル（２０ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそ して溶媒を減圧上蒸発させて粘稠な油状物（０，６５ｇ）として中間体化合物３ −　（４’　−（６−クロロ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ （４，５−ｂ）ピリジ−３−イルメチル）ビフェニル−２−イノリ４−イソブロ ポキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオンを得た。

Ｃ）例１２（ｂ）の生成物（０，６５ｇ）を窒素雰囲気上酢酸（７ｍｌ）と水（ ２゜５ｍ１）との混合物中で９５〜＋００”Ｃで１８時間加熱した。溶媒を減圧 上蒸発させそして得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で粉砕してガム状物 を残した。

水酸化ナトリウム水溶液（２，５Ｍ、５　ｍｌ）をガム状物に加えた得られた懸 濁液を濃塩酸で酸性にして黄色固体を得、これを濾過により集めそして（酢酸エ チル／工業用メチル化スピリット（７：　３）で溶離して）シリカゲル上でフラ ッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して黄色固体（７０■、融点２ ０５°Ｃ（分解））として、本発明の活性化合物である３−（４’　−（６−ク ロロ−２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド− ３−イルメチル）ビフェニル−２−イルゴー４−ヒドロキシ−シクロブチ−３− エン−１゜２−ジオン塩酸塩を得た。

例１３ ビバル酸クロロメチル（３，２２ｇ）を、周囲の温度で乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチル アセタミド（４０ｍｌ）中の３−　（４’　−（２−４チル−５，７−シメチル ー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリジ−３−イルメチル）ビフェニル−２−イ ルツー４−ヒドロキシシクロブチ−３−エン−１，２−ジオン（４，２１ｇ；例 ４におけるとおりにして造られることができる）のかきまぜている懸濁液に滴下 して加えた。沃化カリウム（２，５ｇ）を得られた混合物に加えそしてかき混ぜ を２日間周囲の温度で続けた。追加のビバル酸クロロメチル（３，７ｇ）を加え そしてかき混ぜを追加の２日間続けた。得られた混合物をジエチルエーテル（５ ００ｍｌ）中に注入してガム状物を得、これを分離しそして次にア七トン（１０ ０ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）との混合物中に溶解した。得られた溶液を 重炭酸ナリウム飽和水溶液（２Ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、次に水（２Ｘ４００ｍ ｌ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧上蒸発させそし て得られた残留物を（酢酸エチルで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマ トグラフィにかけることにより精製して、６０〜８０℃でゆっくり溶融する黄色 泡状物（０，５４ｇ）として本発明の活性化合物である２−（４’　−（２−エ チル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチ ル）ビフェニル−２−イル）−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１−イ ルオキシメチルビ乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−エチル−２〜プ ロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０，１５ｇ、ＷＯ９ ２１００９７７：デュポンにおいて記載されたとおりにして造られることができ る）のかき混ぜられた溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散液 ；　３６ｍｇ）を加えそして約４５分間かきませを続けた。次に得られた溶液を 、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３ｆ−＜ｃ−ブロモメチルビフェニ ル−２−イル）−４−イソブロポキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオン（ ０，３５ｇ１例１　（ｃ）におけるとおりにして造られることができる）のかき 混ぜられた溶液中に、カヌーレを介して加えた。１時間かき混ぜた後、２−プロ パツール（０、１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中 に注入し、次に水（１５ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（１０ｍｌ ）で抽出しそして合併した有機相を水（５Ｘ　Ｉ　５ｍ１）で洗浄しそして硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧上除去しそして得られた残留物を、（酢酸 エチル／石油エーテル（沸点、６０〜８０”Ｃ）（７５：２５）で溶離して）シ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して、泡状物 （０，１９４ｇ）として、本発明の活性化合物である４−エチル−１−（２’　 −（３，４−ジオキソ−２−イソブロポキシーシクロブテー１−エン−１−イル ）ビフェニル−４−イルメチルシー２−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カ ルボキシアルデヒドを得た。

例１５ 例１４の生成物（０，１９ｇ）、酢酸（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を、−緒に 窒素の雰囲気下約５時間９５〜＋００°Ｃて加熱し、次に約１７時間周囲の温度 で放置した。溶媒を減圧上除去しそして得られた残留物を酢酸エチル（２ｘ１５ ｍｌ）で粉砕しそして次に８０°Ｃて真空乾燥して黄色固体（０，１２ｇ、融点 ２４１〜２４５°Ｃ）として、本発明の活性化合物である４−エチル−１−（２ ’　−（２−ヒドロキソ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１−イル） ビフェニル−４−イルメチルシー２−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カル ボキシアルデ例５の最終生成物（０，４６３ｇ；この化合物は吸湿性であるらし いので真空下加熱することにより使用前に乾燥させた）を乾燥ジメチルホルムア ミド（３ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液に乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍ ｌ）中のピバル酸クロロメチル（０，１９ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物 を約１７時間かき混ぜた後に沃化カリウム（２１■）を加えそして約３日間かき 混ぜを続けた。

追加のピバル酸クロロメチル（９８■）を加えそしてさらに４日間かき混ぜを続 けた。得られた溶液を次に水（２５ｍｌ）とジエチルエーテル（２５ｍｌ）とに 分配した。水性層を分離しそしてジエチルエーテル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した 。合併した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸留除去しそして次に 得られた残留物を（酢酸エチルで溶離し、次に酢酸エチル／工業用メチル化スピ リット（９：　ｌ）により溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ ィにかけることにより精製した。２種の主要な生成物のゆっくりとした流れを含 有する分画を合併しそして減圧上蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテ ル（２ｍｌ）で粉砕した固体を得、これを集めそしてジエチルエーテル（１ｍｌ ）で洗浄しそして乾燥させて無色固体（３４■、融点１４０〜１４２“Ｃ）とし て本発明の活性化合物である３−ジメチルアミノ−４−（４’　−（２−エチル −５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ−（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメチル ）ビフェニル−２−イルコシクロブチ−３−エン−１，２−ジオンを得た。

例１７ 例４の最終生成物（１，０１ｇ；この化合物は吸湿性であるらしいので真空下加 熱することにより使用前に乾燥させた）を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセタミド（ Ｉ　０ｍ１）中に懸濁させた。得られた懸濁液をかき混ぜ、その間にビバル酸１ −クロロエチル（０，９０ｇ；Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９７８）Ｖｏｌ 、２１第７５３頁に記（０，７７ｇ）を加えた。約３日間周囲の温度でかき混ぜ を続けた。得られた懸濁液を次に酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈しそして重炭酸 ナトリウム水溶液（５％、５０ｍ１）で洗浄しそして次に水（４Ｘ５０ｍｌ）で 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機溶媒を減圧上除去しそし て得られた残留物を（酢酸エチルて溶離して）シリカ上でフラッシュクロマトグ ラフィにかけることにより精製して、８０°Ｃてそしてそれ以上で軟化して且つ ゆっくり溶融する黄色泡状物として、本発明の活性化合物である１〜（２−（４ ’　−（２−エチル−５，７−シメチルー３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド −３−イルメチル）ビフェニル−２−イル）−３，４−ジオキソシクロブチ−１ −エン−１−イルオキソ〕エチルピバレー１−０．　２２酢酸エチル溶媒和物（ ０，５５ｇ）を得た。

輿上且 ａ）乾燥テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−２′−ヨード ビフェニル（４，ｏｇ；例２（ｂ）におけるとおりにして造られることかできる ）およびブチルアミン（４０ｍｌ）の溶液を周囲の温度で１８時間かき混ぜ、次 に４５分間還流下沸とうさせた。溶媒を減圧上蒸発させそして得られた残留物を 次にジクロロメタン（１００ｍ１）中に溶解して溶液を得、これを水酸化カリウ ム水溶液（ＩＭ：２Ｘ５０ｍｌＬ水（５０ｍｌ）で洗浄し、次に塩酸（５Ｍ　； 　２　Ｘ　５０ｍ１）で洗浄した。存機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させそし て有機溶媒を蒸発させた。得られた残留物を（ジクロロメタン／メタノール（９ ：　ｌ）で溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけること により精製して中間体化合物Ｎ−（２’−ヨードビフェニル−４−イルメチル） ブチルアミン（１，９ｇ、融点１３４〜１３６°Ｃ）を得た。

ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−クロロピリミジン−５−カルボ ン酸エチル（０、９ｇ　；　Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ等によるＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、 　（１９６２）　Ｖｏｌ、　９５第８０３頁において記載されたとおりにして造 られることかできる）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の例１ ８（ａ）の生成物（１，９ｇ）およびトリエチルアミン（２，５ｍ１）の溶液に 加えそして得られた混合物を約１．５時間周囲の温度でかき混ぜた。溶媒を減圧 上蒸発させて残留物を得、これをジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄しそして次に硫酸マグネシウム 上で乾燥した。溶媒を蒸発させそして得られた残留物を（酢酸エチルで溶離して ）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して粘稠 な油状物（１，５ｇ）としてエチル４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−ヨードビフ ェニル−４−イルメチノリアミノコピリミジン−５−カルボキシレートを得た。

ｃ）　３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１ ゜２−ジオン（１，６２６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラ ジウム（０）　（０，３４８ｇ）　、沃化第−ｊｌｌｉｌ　（０，１３８ｇ）　 オヨＵ例１８（ｂ）　カらの生成物（１，３ｇ）を−緒に、２３．５時間窒素雰 囲気下周囲の温度で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中でかき混ぜた。エ ーテル（ｌｏＯｍｌ）で希釈した後に、混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液 （２Ｘ２５ｍｌ）、フッ化カリウム水溶液（１０％；２Ｘ２５ｍｌ）および水（ ２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。存機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を 減圧上蒸発させて褐色の固体を残した。この固体を（石油エーテル（沸点４０〜 ６０°Ｃ）　／酢酸エチル（１：１）で溶離して）シリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィにかけることにより精製して、黄色固体（０，７７ｇ）として、 本発明の活性化合物であるエチル４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’　−（２−イソ プロポキシ−３，４−ジオキソ−シクロブチ−１−エン−１−イル）ビフェニル −４−イルメチル〕アミノ〕−ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。

例１９ 例１８（ｃ）の生成物（０，６７ｇ）を、２２時間、窒素雰囲気下９５〜■００ ℃で酢酸（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中で加熱した。得られた溶液 を冷却しそして濾過した。溶媒を次に減圧上除去して、褐色固体（０，５９ｇ； 融点９５°Ｃ（分解））として、本発明の活性化合物であるエチル４−〔Ｎ−ブ チル−Ｎ−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エ ン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチノリアミノコ−ピリミジン−５−カル ボキシレメタノール（２０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合物中の例１９の最終生 成物（０゜５９ｇ）および水酸化ナトリウム（ｏ、５１ｇ）の溶液を周囲の温度 で７時間かきまぜた。かき混ぜた溶液を周囲の温度で１８時間維持しそして次に 濃塩酸の添加によりｐＨ２に酸性にした。得られた混合物を水（２０ｍｌ）で希 釈しそして濾過して固体生成物（４００■）を得た。次にこの固体を周囲の温度 で６時間水（ｌＯｍ＋）中の水酸化ナトリウム（０，５ｇ）の溶液中でかき混ぜ そして得られた混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性にして淡褐色の沈殿物を得た。こ の沈殿物を集めそして乾燥して、本発明の活性化合物である４−〔Ｎ−ブチル− Ｎ−（２’　−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１ −イノリビフェニルー４−イルメチル〕アミノ〕−ピリミジン−５−カルボン酸 ０．６塩酸塩（０，２ｇ：融点１７２〜＋７５°Ｃ（分解））を得た。

窒素雰囲気下乾燥ジメチルホルムアミド（６８，５ｍ１）中の２−ブチル−２− イミダシリン−４−スピロシクロペンチン−５（ＩＨ）−オン（３，９ｇ；ＷＯ ９１／ｌ　４６７９　：５ａｎｏｆｉに記載されたとおりにして造られることが できる）のかき混ぜた溶液に周囲の温度で水素化ナトリウム（ミネラルオイル中 ６０％分散液：０．８０４　ｇ）を１５分間にわたって数回に分けて加えた。か き混ぜを４５分間続けた。次に得られた溶液を、乾燥ジメチルホルムアミド（６ ８，５ｍ１）中の３−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−４−イソ プロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオン（１１，１７ｇ、例１　（ｃ ）において記載されたとおりにして造られることができる）のかき混ぜた溶液に 加えそしてかき混ぜを２時間続けた。２−プロパツール（２，６ｍ１）を加えそ して得られた混合物を酢酸エチル（４５０ｍｌ）上に注ぎそして次に水（２５０ ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離しそして酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した 。合併した存機相を塩水（５ｘ　２００ｍ１）で洗浄しそして次に硫酸マグネシ ウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧上蒸発させそして得られた残留物を（酢酸エ チル／石油エーテル（沸点６０−８０°Ｃ）（７：３）で溶離して）シリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して、黄色ガム状物（ ３，６ｇ）として、本発明の活性化合物である３−（４’　−（２−ブチル−５ −オキソ−２−イミダシリン−４−スビロソクロペンチー■−イルメチル）ビフ ェニル−２−イルクー４−イソブロボキソシクロブテ−３−エン−１，２−ジオ ンを得た。

例２２ 例２１の生成物（３，６ｇＬ酢酸（３５，２ｍ１）および水（３５，２ｍ１）の 混合物を約４．５時間、窒素雰囲気下９５〜＋００°Ｃに加熱した。溶媒を減圧 上蒸発させてガム状物を残し、これを酢酸エチル（２ｘ　９０ｍ１）で粉砕しそ して次に６０℃て無空乾燥して、本発明の活性化合物である３−（４’　−（２ −ブチル−５−オキソ−２−イミダシリン−４−スピロシクロペンチ−１−イル メチル）ビフェニル−２＝イル〕−４−ヒトロキシシクロブテー３−エン−１， ２−ジオン（１，９１ｇ、融点１９７〜１９９°Ｃ）を得た。

例２３ ａ）乾燥ジメチルホルムアミド（５０＋ｎｌ）中の４−（ブロモメチル）−２′ −ヨードビフェニル（９，２３ｇ；例２（ｂ）において記載されたとおりに造ら れることができる）の溶液を、周囲の温度で、２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ− イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔ ｕｒｅ　（＋　９９１　）　Ｖｏｌ、　１６第３０５頁において記載されたとお りにして造られることができる）、無水炭酸カリウム（６，９ｇ）および乾燥ジ メチルホルムアミド（１００ｍｌ）のかき混ぜた混合物中に加えた。かき混ぜを ２４時間周囲の温度で続けた。水（２００ｍｌ）を加えそして得られた混合物を ジエチルエーテル（５００＋ｏｌ、次に２００ｍ１）で抽出した。合併した抽出 液を水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有 機溶媒を蒸発させそして残留オレンジ色油状物を、（石油エーテル（沸点６０〜 ８０℃）中の５％酢酸エチル、次にそのエーテル中３０％酢酸エチルで溶離して ）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して、黄 色油状物（８，０６ｇ）として中間体化合物２−ブチル−４−クロロ−１−（２ ’−ヨードフェニル−４−イルメチツリーＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシ アルデヒドを得た。

ｂ）　３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１ ゜２−ジオン（０，６７ｇ　；Ｉｊｅｂｅｓ　＆　ＦｅｎｇｌによるＪｏｕｒｎ ａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）Ｖｏｌ、５５第 ５３５９１５３６４頁において記載されているとおりにして造られることができ る）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，１４５ｇ ）およびヨウ化第−銅（４８■）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の 例２３（ａ）の生成物（０，５ｇ）の溶液に加えそして得られた混合物を２４時 間周囲の温度で窒素雰囲気下かき混ぜた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え そして得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３５ｍｌ）で洗浄し、次 にフッ化カリウム水溶液（１０％；３Ｘ２０ｍｌ）で洗浄しそして有機溶液を硫 酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させそして残留オレンジ色／ 褐色油状物を（石油エーテル（沸点６０〜８０”Ｃ）中２０％酢酸エチルて溶離 して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して 、部分的に固化した黄色油状物（０，２２ｇ）として、本発明の活性化合物であ る２−ブチル−４−クロロ−１−（２’−イソブロボキソー３．４−ジオキソシ クロブチ−１−エン−１−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）〕−〕ＩＨ− イミダゾールー５−カルボキシアルデヒを得た。

例２４ 氷酢酸（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中の例２３の最終生成物（０，２０ ｇ）の溶液を４．５時間９５〜ｌＯＯ°Ｃで加熱した。追加の氷酢酸（２ｍｌ） と水（２ｍｌ）とを加えそしてさらに５時間加熱を続けた。次に得られた溶液を 周囲の温度に冷却しそして濾過した。次に溶媒を真空蒸発させて、５０°Ｃでま たはそれ以上で軟化し且つ溶融する黄色固体（０，１６ｇ）として、本発明の活 性化合物である２−ブチル−４−クロロ−１−（２’−（２−ヒト七キシー３． ４−ジオキソシクロブチ＝１−エンーＩ−イル）ビフェニル−４−イルメチル） −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得た。

例２５ ａ）水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ）を周囲の温度で、メタノール（５ｍｌ ）中の例２３（ａ）の生成物（０，５ｇ）の溶液に加えそして得られた溶液を１ ．　５時間かき混ぜた。溶媒を真空蒸発させそして得られた残留物に水（５０ｍ ｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出しそして合 併した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させて、黄色油 状物（０，３３ｇ）として、中間体化合物２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ キシメチル−１−（２’−ヨードビフェニル−４−イルメチツリーＩＨ−イミダ ゾールを得た。

ｂ）　３−イソプロポキシ−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１ ゜２−ジオン（０，４０２ｇＬテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ ウム（０）（８６ｍｇ）およびヨウ化第−銅（２８ｍｇ）を、窒素雰囲気下周囲 の温度で乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の上記例２５　（ａ）からの生 成物（０゜３０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を４０時間かき混ぜた。ジ エチルエーテル（５０ｍｌ）を加えそして得られた混合物を塩化アンモニウム飽 和水溶液（３０ｍ１）で洗浄し、次にフッ化カリウム水溶液（１０％；２Ｘ２０ ｍｌ）で洗浄した。

有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を真空蒸発させた。残留オレ ンジ色油状物を酢酸エチル（１０ｏ＋１）中に溶解した。不溶性物質を濾過（こ より除去しそして溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物を次（こジエチルエー テル（１空前発させた。得られた残留物を、（酢酸エチル／石油エーテル（沸点 ６０〜８０°Ｃ）（１：１）で溶離して）シリカゲル上でフラツシュクロマトグ ラフイ（こかけることにより精製して、黄色油状物（８０ｍｇ）として、本発明 の活性イし合物である３−（４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−イル）−４ −イソブロボキシシクロブテー３−エン−１，２−ジオンを得た。

例２」− ２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０゜１ ９ｇ）を、窒素雰囲気下周囲の温度で乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の 水素化ナトリウム（ミネラルオイル９６０％分散液；３５■）のかき混ぜられて いる懸濁液に加えそして３０分間かき混ぜを続けた。乾燥ジメチルホルムアミド （３ｍｌ）中の３−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−４−イソブ ロボキシシクロブテー３ーエン刊，２−ジオン（０．６４ｇ；例！（Ｃ）におけ るとおりにして造られることができる）の溶液を加えそしてかき混ぜを２４時間 続けた。反応混合物を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（２０ｍｌ）とに分配 しそして水性層を分離しそしてジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。合併 したエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を真空蒸発させた。

得られた残留物を（石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中の２０％酢酸エチルで 溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製 して、黄色油状物（０．１７ｇ）として、本発明の活性化合物であるメチル２− ブチル−４−クロロ−１−　（２’　−　（２−イソプロポキシ−３，４−ジオ キソシクロブチ−ｌ−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ− イミダゾールカルボキシレートを得た。

堡スヱ ａ）　ｔ−ブタノール（１８．７５ｍｌ）中の例２３（ａ）の生成物（０．５ｇ ）の溶液を、周囲の温度で水（２４ｍｌ）中の塩化ナトリウム（１．０２ｇ）お よび燐酸二水素ナトリウム（１．０２ｇ）の溶液に加えそして得られた混合物を ４０時間はげしくかき混ぜた。溶液の黄色着色か脱色されるまでメタ重亜硫酸ナ トリウムを加え、次に大部分の溶媒を真空蒸発させた。水（７５ｍｌ）を、得ら れた残留物に加えそして得られた混合物をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽 出した。合併した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして有機溶媒を真空蒸 発させた。得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕して、無色固体 （０．２７ｇ。

融点１７５°Ｃ）として中間体化合物２−ブチル−４−クロロ−１−　（２’− ヨードビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダソール−５−カルボン酸を 得た。

ｂ）　２−ブチル−４−クロロ−１−（２’−ヨードビフェニル−４−イルメチ ル）−１Ｈ−イミダソール−５−カルボン酸（０．４３ｇ；例２７（ａ）におい て記載されたとおりにして造られることができる）を、窒素雰囲気下周囲の温度 で乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル ９６０％分散液；４１ｍｇ）のかき混ぜている懸濁液に加えそして３０分間かき 混ぜを続けた。ヨードメタン（０．　０６ｍｌ）を加えそして２時間かき混ぜを 続けた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えそして得られた混合物を水（２０ ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出しそ して合併した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に有機溶媒を蒸発させ て油状物（０．４３ｇ）として別の中間体化合物メチル２−ブチル−４−クロロ −１−　（２’−ヨードビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダソール− ５−カルボキシレートを得た。

ｃ）３−イソプロポキン−４−トリブチルスタニルシクロブチ−３−エン−１。

２−ジオン（０．５３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウ ム（０）（０．１２ｇ）およびヨウ化第−銅（３８ｍｇ）を、窒素雰囲気下周囲 の温度で乾燥ジメチルホルムアミド中の例２７（ｂ）の生成物（０．４２ｇ）の 溶液に加えた。混合物を１８時間かき混ぜた。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を 加えそして得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）て洗浄し 、次にフッ化カリウム水溶液（１０％＋　２　ｘ　２　０ｍｌ）で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を真空蒸発させた。得られた残留 物を（石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中の２０％から５０％までに増大させ ての酢酸エチルて溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけ ることにより精製して黄色油状物（０．１ｇ）として（例２６の生成物と実質的 に同一である）本発明の活性化合物であるメチル２−ブチル−４−クロロ−１− （２’　−（２−イソブロボキシー３．４ージオキソ−シクロブチ−１−エン− １−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−１８−イミダゾール−５−カルボキ シレートを得た。

傅ス見 メチル２−ブチル−４−クロロ−１−　（２’　−　（２−イソプロポキシ−３ ，４−ジオキソソクロブテー１ーエン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル 〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．２６ｇ；例２７（ｃ）に おいて記載されたとおりにして造られることかできる）を、５時間９５〜１００ °Ｃで氷酢酸（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中で加熱した。溶媒を真空蒸 発させそして得られた残留物を（酢酸エチル中の１０％から３０％までに増大さ せての工業用メチル化スピリットで溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマ トグラフィにかけることにより精製して、黄色油状物（０．Ｉｇ）として、本発 明の活性化合物であるメチル２−ブチル−４−クロロ−１−（２’　−　（２− ヒドロキシ−３。

４−ジオキソ−シクロブチ−Ｉ−エン−ｌ−イル）ビフェニル−４−イルメチル 〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。

傅ス且 周囲の温度でメタノール（３ｍｌ）中の例２８の生成物（９０ｍｇ）の溶液に水 酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１ｍｌ）を加えた。次に得られた混合物を２時間 かき混ぜた。溶媒を真空蒸発により除去しそして水（２ｍｌ）を得られた残留物 に加え、次に得られた溶液をｐ旧に調節するのに十分な塩酸（５Ｍ）を加えた。

得られた黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして乾燥させて、淡黄色固体（７０ ■：融点１６８°Ｃ）として本発明の活性化合物である２−ブチル−４−クロロ −１−（２’　−　（２−ヒドロキシ−３．４−ジオキソシクロブチ−ｌ−エン −１−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ ン酸０。

４塩酸塩を得た。

傅王μ ａ）　２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ ド（４，０ｇ；Ｄｒｕｇｓｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ　（１９９１）、　Ｖｏｌ 、！６第３０５頁において記載されたとおりにして造られることができる）、炭 酸カリウム（２，９４ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合 物を周囲の温度で１５分間かき混ぜた。得られた混合物に臭化４−ヨードベンジ ル（６，３４ｇ）を加えそして約１７時間かき混ぜを続けた。次に８０°Ｃで溶 媒を減圧上蒸発させた。水（２００ｍｌ）を得られた残留物に加え、次にこれを ジエチルエーテル（２ＸＩ００ｍｌ）て抽出した。合併した抽出液を水（５０ｍ ｌ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。得られ た残留物を（ジクロロメタン／メタノール（８０：Ｉ）で溶離して）シリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して油状物（６，９ｇ ）として中間体化合物２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ヨードベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得た。

ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−フェニルプロパン酸メチル（ ４゜０３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下−７０°Ｃで乾燥テトラヒドロフラン（５ ０ｍｌ）中のリチウム　ジイソプロピルアミド　テトラヒドロフラン付加物（１ ６，４ｍ１＝シクロへキサン中１．５Ｍ溶液）のかきまぜた溶液に１５分間にわ たって加えた。約１時間、−７０°Ｃでかき混ぜを続けた。次に乾燥テトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）中の例３０（ａ）からの生成物（６，６ｇ）の溶液を１５ 分間にわたって加えそして得られた混合物を４時間−７０°Ｃでかき混ぜた。混 合物を放置して０°Ｃにまであたためそして次に塩化アンモニウム飽和水溶液（ ２５０ｍｌ）中に注入しそして酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合併 した抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧 上蒸発乾燥させた。得られた残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃：　２Ｘ 　Ｉ　Ｏ０ｍ１）で粉砕し、次に（ジクロロメタン／メタノール（５０：Ｉ）で 溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることによりさら に精製して、ジアステレオ異性体の固体混合物として、中間体化合物メチル２− ベンジル−３−〔２−ブチル−４−クロロ−１＝（４−ヨードベンジル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イノリー３−ヒトロキシブロパノエート（５，７ｇ；融点 １５５〜１５９°Ｃ）を得た。

Ｃ）ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の例３０（ｂ）の生成物（５，７ｇ）、無 水酢酸（Ｉｌｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０，５ｇ）の溶液を約 １７時間周囲の温度でかき混ぜそして次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ３ ００ｍｌ）で洗浄した、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を蒸発 させた。

乾燥トルエン（３００ｍ１）中に、得られた残留物を溶解しモしてＩ、８−ジア ザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセ−７−エン（６ｍｌ）を加えた。得られた混 合物を約８時間９５〜１００℃で窒素上加熱しそして冷却した。次に溶媒を減圧 上蒸発させそして得られた残留物を（ジクロロメタン／メタノール（６０：Ｉ） で溶離して）シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精 製して、油状物（３，５ｇ）として中間体化合物（Ｅ）−メチル２−ベンジル− ３−〔２−ブチル−４−クロロ＝ｌ−〔４−ヨードベンジル）−１８−イミダゾ ール−５−イル〕プロペノエートを得た。

ｄ）例３０（Ｃ）の生成物（０，８ｇ）、３−イソプロポキシ−４−トリブチル スタニル−シクロブチ−３−エン−１，２−ジオン（０，９ｇＬテトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，２ｇ）、ヨウ化第−銅（０，１ ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１７時間窒素雰囲気 下周囲の温度でかき混ぜた。溶媒を減圧上蒸発させそして得られた残留物をジエ チルエーテル（１５０ｍ１）中に溶解した。得られた溶液を塩化アンモニウム飽 和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次にフッ化カリウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍｌ ）で洗浄しそして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそして 得られた残留物を（ジグクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶離して）シ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけることにより精製して、油状物 （０，４ｇ）として（Ｅ）−メチル２−ベンジル−３−〔２−ブチル−４−クロ ロ−１−（４−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン −１−イル）ベンジツリーＩＨ−イミダゾール−５−イル〕プロペノエートを得 た。

ｅ）　（Ｅ）−メチル２−ベンジル−３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４ −（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１−エン−１−イノリ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕プロペノエート（１，２ｇ、例３ ０（ｄ）において記載されたとおりにして造られることができる）および水性酢 酸（５０％；　２０ｍ１）の混合物を６時間９５〜１００℃で加熱した。溶媒を 減圧上蒸発させそして得られた残留物をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で粉 砕した。

得られた固体を工業用メチル化スピリット（２０ｍｌ）中に溶解した。水酸化ナ トリウム水溶液（０，５Ｍ、　２２ｍ１）を加えそして得られた混合物を周囲の 温度で１時間かき混ぜそして塩酸（５Ｍ）で中和した。溶媒を減圧上蒸発させそ して得られた残留物を水酸化ナトリウム水溶液（ＩＭ：６０ｍ１）で抽出しそし て次に、塩酸（５Ｍ）で酸性にした。得られた沈殿物を集め、水（２ｘｌＯｍｌ ）で洗浄しそして次に乾燥して、固体（０，５４ｇ、融点１５５〜＋６０°Ｃ） として、本発明の活性化合物である（Ｅ）−２−ベンジル−３−〔２−ブチル− ４−クロロ−１−（４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブチ−１− エン−１−イル）ベンジル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕プロペン酸を得た 。

補正書の写しく翻訳文）提出書（非法組８４条の８）

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５０は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ５１は酸素または硫黄 であるか、あるいは式−ＮＲ５２−（式中、Ｒ５２は水素またはＣ１−４アルキ ルである）で示される基であり；Ａ５０は、ｉ）一環状または二環状芳香族環（ この環は１個または２個以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有していてもよい ）、ｉｉ）シクロアルケンジイル基、ｉｉｉ）シクロブテンジオン基とＸ５０と の間に存在する、１個、２個または３個の原子の鎖を有し、この鎖は１個または ２個の炭素原子からなる鎖であるか、または１個の炭素原子と１個または２個以 上の窒素、酸素または硫黄原子からなる鎖である、非環状架橋基、あるいはｉｖ ）結合を包含し；Ｘ５０は結合であるか、またはＡ５０とＢ５０との間に１個ま たは２個の原子の鎖を提供するスペ−サ−基であり；Ｂ５０は一環伏または二環 状芳香族環であり、この環は１個または２個以上の窒素、酸素または硫黄原子を 含有していてもよく；ｒは１−６の整数であり；そしてＨｅｔは、１個または２ 個以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有することができる環系であるか、ある いはホスホネート、ホスフィネートまたはアミン誘導体であり；上記Ａ５０、Ｘ ５０、Ｂ５０およびＨｅｔはそれぞれ、置換されていてもよい〕 で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩。
2. ２．Ａ５０は下記（ｉ）−（ｘｉｉ）で表わされる基であり、これらの基におい て、Ｚ５０はそれぞれ、Ｘ５０への結合を表わし、そしてその他の遊離価はシク ロブテンジオン基に連結している、請求項１に記載の化合物；（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル （このアルキルはハロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルにより置換され ていてもよい）、Ｃ２−１２シクロアルキルまたはフェニル（このシクロアルキ ルおよびフェニルは両方共に、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキ シにより置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ７０およびＲ７１は一緒 になって、３−７員の炭素環を完成しており、この環は１個または２個のＣ１− ６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシまたはハロ基により置 換されていてもよい〕；（ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ５０は窒素またはメチンであり；Ａ６１はイミノ、酸素または硫黄で あり、そしてＲ５０およびＲ６１はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、 ニトロ、シアノ、アルキル、Ｃ２−１０（好ましくはＣ２−４）アルケニル、ア ルキルチオ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ−（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキ シアルキル、オキソアルキル、カルボキシまたはエステル化カルボキシであるか 、あるいはＲ５０およびＲ６１が隣接する炭素原子上に存在する場合には、Ｒ５ ０およびＲ６１は一緒になって、縮合芳香族環を完成している１，３−ブタジエ ニレンを表わすことができる〕； （ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼〔各式中、Ｒ９０−Ｒ９７はそれぞれ独 立して、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ （Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキシまたは式−ＳＯ２ＮＨＲ９５（式中、Ｒ９５は水素、Ｃ１−６アル キル、アリールまたはアリールメチルである）で示される基である〕； （ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ａ７０−Ａ７１−Ａ７２−Ａ７３−は式−ＮＣ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１ ０１）Ｃ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１００）ＮＣ（Ｒ１０１）Ｃ（Ｒ１０２）、 −Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）ＮＣ（Ｒ１０２）、−Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１ ０１）Ｃ（Ｒ１０２）Ｎ−、−ＮＣ（Ｒ１００）ＮＣ（Ｒ１０１）−、−Ｃ（Ｒ １００。）ＮＣ（Ｒ１０１）Ｎ−、−ＮＮＣ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）−、− Ｃ〔Ｒ１００）ＮＮＣ（Ｒ１０１）−、−Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）ＮＮ− 、−ＮＣ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）Ｎ（Ｒ１０２）Ｃ（ Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０２）Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ １０２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１００）Ｃ（Ｒ１０１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０２） Ｃ（Ｒ１００）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１００）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｎ（Ｒ １０２）Ｃ（Ｏ）ＮＣ（Ｒ１００）−、−ＮＣ（Ｒ１００）Ｎ（Ｒ１０２）Ｃ（ Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０２）ＮＣ（Ｒ１００）−または−Ｃ（Ｒ１００） ＮＨ（Ｒ１０２）Ｃ（Ｏ）−で示される基であり、：これらの基において、Ｒ１ ００−Ｒ１０２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、 Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル 、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式−ＳＯ２ＮＨＲ１０４（式中 、Ｒ１０４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールメチルまたは式−Ｃ Ｈ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２で示される基である）で示される基であり、あるいはＲ１ ００、Ｒ１０１およびＲ１０２の中の２個が隣接する炭素原子に結合している場 合には、これらの基は一緒になって、縮合フェニル環またはナフチル環を形成し ていてもよく；そしてＲ１０２は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはフェ ニルメチルであり、このフェニルまたはフェニルメチルはハロ、フルオロ、Ｃ１ −４、アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは式−ＣＯ２Ｒ１０４（式 中Ｒ１０４は上記定義のとおりである）で示される基から選ばれる１個または２ 個の置換基により置換されていてもよい〕；（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ａ８０−Ａ８１−Ａ８２−Ａ８２−は、式−Ｙ５０−Ｃ（Ｒ１１０） Ｃ（Ｒ１１１）Ｃ（Ｚ５２）−、−Ｃ（Ｒ１１）Ｙ５０Ｃ（Ｒ１１１）Ｃ（Ｚ５ ２）−、−Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１１）Ｙ５０Ｃ（Ｚ５２）−、−Ｙ５０Ｃ（ Ｒ１１０）Ｃ（Ｚ５２）Ｃ（Ｒ１１１）−、−Ｃ（Ｒ１１０）Ｙ５０Ｃ（Ｚ５２ ）Ｃ（Ｒ１１１）−または−Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１１）Ｃ（Ｚ５２）Ｙ５０ −で示される基であり、これらの基において、Ｙ５０は酸素、硫黄、スルフィニ ルまたはスルホニルであり；Ｒ１１０およびＲ１１１はそれぞれ独立して、水素 、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ホルミル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（ Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−６ アルコキシ、ＣＨ３−７シクロアルキル、または式−ＳＯ２ＮＨＲ１１２、−Ｏ （ＣＨ２）ｃＯ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、−（ＣＨ２）ｄＯ（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２、 −（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１１２）２、−ＣＨ（ＯＲ１１２）（Ｃ１−７アルキル）、 −ＣＯ２ＲＨ１１２、−ＣＨ＝ＣＨＲ１１２、−ＣＨ２ＣＲ１１２＝Ｃ（Ｒ１１ ２）２、−（ＣＨ２）ｅＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１２、−（Ｃ１−４）アルキルアリー ルまたは−ＣＨ（Ｒ１１２）２で示される基であり、これらの基において、Ｒ１ １２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールメチルまたはアリールであり、ｃは１ −３の整数であり、ｄは１−５の整数であり、そしてｅは０であるか、または１ −２の整数であり；あるいはＲ１１０およびＲ１１１が隣接する炭素原子に結合 している場合には、これらの基は一緒になって、フェニルまたはナフチル環を形 成していてもよく；そしてＺ５２は上記の「その他の」遊離価を表わす〕； （ｖｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ９０は結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、メチレンまた は式−ＮＲ１２２−（式中、Ｒ１２２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ア リール（Ｃ２−７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、〔 （Ｃ２−５）アルケニル〕メチレン、〔（Ｃ２−５）アルキニル〕メチレンまた はアリールメチレンである）で示される基であり；そしてＲ１２０およびＲ１２ １はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（このアルキルはアリールまた はＣ２−７シクロアルキルにより置換されていてもよい）、アリール（このアリ ールはハロ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ２−５アルケニル）メチレン、 （Ｃ２−６アルキニル）メチレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ 、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたは式−ＣＯ２Ｒ１２３ （式中、Ｒ１２２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールメチレン である）で示される基から選ばれる、５個までの置換基により置換されていても よい）、あるいはアリール（Ｃ１−２）アルキル（この基はハロ、フルオロ、Ｃ １−６アルキル、（Ｃ２−５アルケニル）メチレン、（Ｃ２−５アルキニル）メ チレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメ チル、ヒドロキシまたは式−ＣＯ２Ｒ１２３（式中、Ｒ１２２は上記定義のとお りである）で示される基から選ばれる、５個までの置換基により置換されていて もよい）、あるいはＣ３−７シクロアルキルである〕；（ｖｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１３０、Ｒ１３１およびＲ１３２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、 フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル） アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式 −ＳＯ２ＮＨＲ１２２（式中、Ｒ１３２は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールま たはアリールメチルである）で示される基である〕； （ｖｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼〔各式中、Ｒ１４０は水素、アルキルま たはアリール（このアリールは、ハロ、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アル キルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、ト リフルオロメチル、Ｃ２−７シクロアルキルまたはアリールアルキルにより置換 されていてもよいフェニルを意味する）であり；Ａ１００は窒素（この場合には 、点線は結合を表わす）、あるいはＲ１４０の定義に関して上記したリストから 独立して選択される基により置換されている窒素（この場合には、点線は待合で はない）であり；そしてＲ１４１およびＲ１４２はそれぞれ独立して、水素、ハ ロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキ ル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまた は式−ＳＯ２ＮＨＲ１４２（式中、Ｒ１４３は水素、Ｃ１−５アルキルまたはア リールメチレンである）で示される基である〕；（ｉｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１５０は水素、Ｃ１−６アルキル、式Ｙ６０（式中、Ｙ６０はフェニ ルあるいは１−または２−ナフチルであり、これらの基はそれぞれ、メチル、メ トキシ、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ジエチルア ミノ、メチルチオまたはスルフヒドリルにより置換されていてもよい）で示され る基、式−Ｃ１−６アルキル−Ｙ６０（式中Ｙ６０は、上記定義のとおりである ）、式Ｙ６１（式中、Ｙ６１は５−または６−員環、あるいは窒素、酸素または 硫黄から独立して選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有する、８− 、９−または１０−員二環状環系であり（これらには、これらに制限されないも のとして、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、チアゾー ル、インドール、モルホリンおよびイソキノリンが包含される）、これらの環系 はハロ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキ シにより置換されていてもよい）で示される基あるいは式Ｃ１−６アルキル−Ｙ ６１−（式中Ｙ６１は上記定義のとおりである）で示される基である〕；（ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ１１１は酸素、硫黄、イミノまたはメチレンであり；そしてＡ１１１ が酸素、硫黄またはイミノである場合には、Ａ１１０は式−ＣＲ１６０Ｒ１６１ で示される基であり、そしてＡ１１１がメチレンである場合には、Ａ１１０は窒 素であるか、または式−ＣＲ１６０Ｒ１６１で示される基であり、これらの基に おいて、Ｒ１６０およびＲ１６１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキ ル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、 Ｃ４−１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５−１０シクロアルキルアルケニル、Ｃ ５−１０シクロアルキルアルキニルあるいは１個または２個のハロ、Ｃ１−４ア ルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいアリールである〕 ； （ｘｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、ｂは、２、３または４である）；あるいは（ｘｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１７１は水素、ハロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ア ルコキシであり；そしてＲ１７０は水素、ハロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−４アシルオキシ、カルボキシ（この基はエ ステル化されていてもよい）、フェニル、フリルあるいは式−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ 、−ＮＨＳＯ２ＣＦ２、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＣＯＮＨＲ１７２（式中、Ｒ１ ７２は水素、メチルまたはベンジルである）で示される基である〕。
3. ３．Ｘ５０は結合であるか、あるいはカルボニル、酸素、硫黄、ビニレン、ジフ ルオロビニレン、モノフルオロビニレン、エチレン、バーフルオロエチレン、オ キシメチレン、チオメチレンあるいは式−ＮＲ５２−、−ＣＯＮＲ５４−、−Ｎ Ｒ５４ＣＯ−、−ＮＨＲ５５Ｒ５４−、−ＮＲ５５ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５５− 、−ＣＲ５５Ｒ５４ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＲ５７）−、−ＣＨ（ＯＣＯＲ５５）− 、または−Ｃ（ＮＲ５９）−で示される基であり、これらの基において、Ｒ５２ は水素、Ｃ２−４アシル、Ｃ１−６アルキル、アリル、Ｃ２−４クロアルキル、 フェニルまたはベンジルであり、Ｒ５４は水素またはＣ１−４アルキルであり、 Ｒ５５は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ５６は水 素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５７水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６バ ーフルオロアルキル、Ｃ２−４シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり 、Ｒ５６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４シクロアルキル、フェニルまたは ベンジルであり、Ｒ５５は式−ＮＲ５５Ｒ６４、−ＯＲ５４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ベンジルまたは−ＮＨＳＯ２フェニ ルで示される基であり、これらの基において、Ｒ５５およびＲ５４は上記定義の とおりである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｂ５０は下記ｘｖ−ｘｘｉｉで示される基から選ばれる基である（ただしＺ ５１はＸ５０に対する結合であり、そしてその他の遊離価は−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ ｅｔ基に連結している）、前記請求項のいずれかｉ項に記載の化合物：（ｘｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１８０は水素、ハロ（好ましくはブロモ）、フルオロ、Ｃ１−６アル キル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、 ホルミル、カルボキシまたは式−ＣＯＲ１８２（式中、Ｒ１８３はＣ１−６アル キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシまたは式−ＮＲ１８４Ｒ１８５ で示される基であり、ここでＲ１８４およびＲ１８５はそれぞれ独立して、水素 またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１８４およびＲ１８５は一緒にな って、５または６の環員を有し、そしてこの環が１個の酸素原子を含有していて もよい飽和ヘテロ環状環を形成している）で示される基であり；Ｒ１８１および Ｒ１８２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１− ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１ −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式−ＳＯ２ＮＨＲ１８１（式中、Ｒ１ ８１は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールまたはアリールメチルである）で示さ れる基であり；そしてＡ１２０は酸素、硫黄または式−ＮＲ１８６−（式中、Ｒ １８６は水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１ −４アルコキシまたは式−ＣＯ１８７または−ＳＯ２Ｒ１８８で示される基であ り、ここでＲ１８７およびＲ１８８はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４ア ルケニル、Ｃｌ１−６アルコキシまたは式−ＮＲ１８８Ｒ１９０で示される基で あり、ここでＲ１８８“およびＲ１９０は同−または異なっていてもよく、それ ぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表わすか、あるいはＲ１８９ およびＲ１９０は一緒になって、５または６の環員を有し、そしてこの環が１個 の酸素原子を含有していてもよい飽和ヘテロ環状環を完成している）で示される 基であり；そして上記遊離価は好ましくは、この環の５位置に存在している〕； （ｘｖｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２００および２０１はそれぞれ独立して、上記Ｒ１８０の定義に関し て記載されているリストから選択され、そして２０２およびＲ２０２はそれぞれ 独立して、上記Ｒ１８１の定義に関して記載されているリストから選択され、そ して好ましくは上記遊離価はこの環の５位置に存在している〕；（ｘｖｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２１０、Ｒ２１１およびＲ２１２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、 フルオロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−４シクロ アルキル、Ｃ１−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ ルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフ ルオロメチル、アリール、フリルまたは式−ＮＨＳＯ２Ｒ２１２、−ＳＯ２ＮＨ Ｒ２１２または−ＮＲ２１２Ｒ２１４“で示される基であり、これらの基におい て、Ｒ２１２およびＲ２１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベ ンジルまたはフェニルであり、あるいはＲ２１０およびＲ２１１が隣接する炭素 原子に結合している場合には、Ｒ２１０およびＲ２１１は一緒になって、縮合芳 香族環を完成していてもよく；そしてＡ１２０はカルボニル、メチレンまたは式 −ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＮ） −、−ＣＨ（テトラゾリル）−または−ＣＨ（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１６）−で示 される基であり、ここでＲ２１５はアリール、ヘテロアリール、Ｃ２−７シクロ アルキルまたはＣ１−４アルキル（このアルキルはアリール、ヘテロアリール、 ヒドロキシ、スルフヒドリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１− ４アルキルチオ、メチル、ハロ、フルオロ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ（ Ｃ１−４アルキル）、アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、または式−ＰＯ ２Ｈまたは−ＰＯ（ＯＨ）〔Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）〕で示される基であり、 そして上記遊離価は好ましくは、環の５位置に存在してハる〕；（ｘｖｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２２０およびＲ２２１はそれぞれ、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、 アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオ ロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式−ＳＯ２ＮＨＲ２２ ５（式中、Ｒ２２５は水素、Ｃ１−５アルキル、アリールまたはアリールメチル である）で示される基であり；そして−Ａ１４０−Ａ１４１−は式−Ｎ＝ＣＲ２ ２２−、−ＣＲ２２２＝ＣＲ２２２−または−ＣＨＲ２２２ＣＨ２２２−で示さ れる基であり、これらの基において、Ｒ２２２およびＲ２２３はそれぞれ独立し て、水素、ハロ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル またはアリールアルキル（このアリールは、ハロ、フルオロ、アルキル、アルコ キシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、トリフルオ ロメチル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよい フェニルである）、あるいは式−ＣＯＲ２２４（式中、Ｒ２２４は水素、Ｃ１− ６アルキル、Ｃ２−４シクロアルキルまたは式−〇Ｒ２２５または−ＮＲ２２４ Ｒ２２７で示される基であり、これらの基において、Ｒ２２５は水素、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ２−４シクロアルキル、アリール、アリールアルキルあるいは５− ７員の炭素環状環であり、この環にはまた、もう一つの５−７員の炭素環状環が 縮合していてもよく、そしてＲ２２４およびＲ２２７はそれぞれ独立して、水素 、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるか、 あるいはＲ２２６およびＲ２２７は一緒になって、Ｃ３−４環状基を形成してお り、この環状基は環中に窒素および（または）酸素を含有していてもよい）で示 される基であり；そして上記遊離価は好ましくは、環の５位置に存在している〕 ；（ｘｉｘ）▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ２３０およびＲ２３ １はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アル キルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４ア ルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは式一ＳＯ２ＮＨＲ２２４（式中、Ｒ２２４は 水素、Ｃ１−５アルキル、アリールまたはアリールメチルである）で示される基 であり；Ａ１５０およびＡ１５１はそれぞれ独立して、酸素、硫黄または式一Ｎ Ｒ２２２−または−ＣＲ２３２Ｒ２２２−で示される基であり、これらの基にお いて、Ｒ２３２およびＲ２２２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ２−４シクロアルキル、フェニルまたはペンジルであり、そして上記遊離価は 好ましくは、環の５位置に存在している〕； （ｘｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ａ１８０−Ａ１８１−は式＝Ｃ（Ｒ２３２）−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｃ（ Ｒ２２２）＝で示される基であり、そしてＲ２２０、Ｒ２２１およびＲ２２２は それぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル 、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキ シ、トリフルオロメチル、または式一ＳＯ２ＮＨＲ２２２（式中、Ｒ２２２は水 素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたは　アリールメチルである）で示される基 である〕；（ｘｘｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２４０−Ｒ２４２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、Ｃ１ −６アルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１ −６アルコキシアルキルである〕；あるいは （ｘｘｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼。 〔式中、−Ａ１７０＝Ａ１７１−は式−Ｃ（Ｒ２５０）＝Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２ ５１）＝Ｃ（Ｒ２５２）−で示される基であり、これらの基において、Ｒ２５０ は、水素またはＣ１−７アルキルであり、そしてＲ２５１およびＲ２５２はそれ ぞれ、水素、ハロ、フルオロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２− ７アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルまたは 式−Ｓ（Ｏ）ｆ−Ｒ２５２（式中、ｆはＯであるか、または１−２の整数であり 、そしてＲ２５２は水素またはＣ１−７アルキルである）で示される基である〕 。
5. ５．ｒが１である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．Ｈｅｔが、ヘテロ環状基、すなわち１個または２個以上の酸素、窒素または 硫黄原子を含有する、閉鎖有機環系からなる基である、前記請求項のいずれか１ 項に記載の化合物。
7. ７．Ｈｅｔが、次のヘテロ環状基；チエニル、フリル、ビラニル、クロメニル、 キサンテニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリ ル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イミダゾリル、プリニル、キノリジニル、 キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ ンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、 ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル ならびにそのいずれかの異性体、およびまたそのジヒドロ、テトラヒドロ、モノ −オン、ジ−オンおよびトリ−オン誘導体、あるいはまた３個までの前記基およ び（または）ベンゼンまたはナフタレンのいずれかの組み合わせに基づく縮合環 から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. ８．Ｈｅｔが下記式ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｖｉｉまたはｘｘｖｉｉｉのいずれ か１つの基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物：（ｘｘｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２４０は水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２６１、Ｒ２ ４２およびＲ２６２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホノレミルあるいは式−ＳＯｎＲ２６４、− ＳＯ２Ｒ２６５Ｒ２６４または−ＣＯ２４７で示される基であり、これらの基に おいて、Ｒ２６４、Ｒ２６５およびＲ２６５はそれぞれ独立して、水素またはＣ １−４アルキルであり、ｎは１または２であり、そしてＲ２４７はＣ１−４アル キルであるか、あるいは−ＯＲ２６８または−ＮＨ２６９Ｒ２７０で示される基 であり、これらの基において、Ｒ２６８、Ｒ２６９およびＲ２７０はそれぞれ独 立して、水素またはＣ１−８アルキルである〕；（ｘｘｖｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２８０は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２８１は水素、クロ ロ、フッ素化（好ましくは過フッ素化）Ｃ１−２アルキル（好ましくはトリフル オロメチルまたはペンタフルオロエチル）、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ 、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリールメチル スルフィニル、アリールメチルスルホニルまたはアリールメチルチオ（ここで、 「アリール」はフェニルあるいは１−または２−ナフチルであり、これらの基は それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロ、クロロある いはブロモにより置換されていてもよい）であり；そしてＲ２８２はヒドロキシ メチル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ２−４アルコキシメチル、Ｃ２−４アルコキ シカルボニルまたはカルボキシメチルである〕； （ｘｘｖｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２９０は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ２９１および Ｒ２９２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル（このフ ェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロ モにより置換されていてもよい）であり、あるいはＲ２９１およびＲ２９２は、 これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２−６スピロシクロアルキル 環を形成している〕；あるいは （ｘｘｖｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ１８０は酸素、硫黄または式−ＮＲ２０２−（式中、Ｒ２０２はＣ１ −６アルキルである）で示される基であり；Ａ１８１は窒素またはメチンであり 、Ｒ２００は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオまたはアリールＣ １−４アルキル（ここで、「アリール」はフェニルを意味し、このフェニルはＣ １−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシあるいはフルオロ、クロロまたはブロモに より置換されていてもよい）であり、そしてＲ２０１２は水素、カルボキシ、カ ルバモイルまたは式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０２Ｒ２０４（式中、Ｒ２０２およびＲ２ ０４はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシ置換Ｃ１−４アル キルあるいはＣ１−４アルキルである）で示される基である〕。
9. ９．Ｈｅｔが式ｘｘｖで示される基であり、この基において、Ｒ２６０はエチル であり、Ｒ２６２は水素でありそしてＲ２６１およびＲ２６２は両方ともに、メ チルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
10. １０．Ｈｅｔが式ｘｘｖｉで示される基であり、この基において、Ｒ２８０はブ チルでありそしてＲ２８１はクロロである、前記請求項のいずれか１項に記載の 化合物。
11. １１．Ｈｅｔが式ｘｘｖｉｉで示される基であり、この基において、Ｒ２８０は ブチルでありそしてＲ２９１およびＲ２９２は、これらが結合している炭素原子 と一緒になって、スピロシクロペンタン環を形成している、前記請求項のいずれ か１項に記載の化合物。
12. １２．Ｈｅｔが式ｘｘｖｉｉｉで示される基であり、この基において、Ａ１８０ は式−ＮＢｕ−で示される基であり、Ｒ２００は水素であり、そしてＲ２０１は カルボキシである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
13. １３．Ａ５０が、請求項２に定義されているとおりの式（ｉｉｉ）で示される基 であり、Ｘ５０が結合であり、そしてＢ５０が請求項４に定義されているとおり の式（ｘｘｉ）で示される基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物 。
14. １４．下記式ＩＩで表わされる構造を有する化合物またはその医薬として許容さ れる塩である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物；▲数式、化学式、表 等があります▼ 〔式中、Ｒ３１０は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ１９０は酸素、硫黄 または式−ＮＲ３１０−（式中、Ｒ３１０は水素またはＣ１−４アルキルである ）で示される基であり；Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１２およびＲ３１４はそれぞ れ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ア ルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−４アルコキシカルボニル、Ｃ１ −４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニ ル、フェニル（このフェニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フル オロ、クロロまたはブロモにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルス ルホニルアミノまたはＣ１−６アルキルアミノスルホニルであり；Ｒ３１５は水 素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ３１５、Ｒ３１７およびＲ３１５は それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ モ、シアノ、ホルミルまたは式−ＳＯｇＲ３２０、−ＳＯ２ＮＲ３２１Ｒ３２２ または−ＣＯＲ３２２で示される基であり、これらの基において、Ｒ３２０、Ｒ ３２１＝３２２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｇは １または２であり、そしてＲ２２２はＣ１−４アルキルまたは式−ＯＲ３２４ま たは−ＮＲ３２５Ｒ３２６（各式中、Ｒ３２４、Ｒ３２５およびＲ２２５はそれ ぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で示される基である〕。
15. １５．下記式ＩＩＩで表わされる構造を有する化合物またはその医薬として許容 される塩である、請求項１４に記載の化合物；▲数式、化学式、表等があります ▼ 〔式中、Ａ１９０、Ｒ２１０、Ｒ２１５、Ｒ２１６、Ｒ２１７およびＲ２１８は それぞれ、請求項１４に定義されているとおりである〕。
16. １６．下記式１Ｖで表わされる構造を有する化合物またはその医薬として許容さ れる塩である、請求項１５に記載の化合物；▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ１９０およびＲ３１０は、請求項１５に定義されているとおりである 〕。
17. １７．Ａ１９０が酸素であり、そしてＲ３１０は水素である、請求項１４−１６ のいずれか１項に記載の化合物。
18. １８．下記式Ｖで表わされる構造を有する化合物またはその医薬として許容され る塩である、請求項１に記載の化合物；▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３２０は、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルあるいは式− （ＣＨ２）ｂ−Ｃ２−５シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｈフェニル（これら の式において、ｈは０であるか、または１−８の歪数である）で示される基であ り、これらの基は、３個までのＣ１−４アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、フル オロ、Ｃ１−２パーフルオロアルキル、Ｃ１−２パーフルオロアルキルスルホニ ル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ１− ６アルコキシ、または式−ＮＲ３２４Ｒ３２６、−ＣＯ２Ｒ３２４、−ＣＯＮＲ ３２４Ｒ３２６、−ＰＯ（ＯＲ２２４）２、−ＮＲ２３４４ＣＨＯ、−ＮＲ２２ ４Ｏ（Ｃ１−４アルキル）あるいは−ＮＲ３２４ＣＯＲ２２６（各式中、Ｒ３２ ４およびＲ３２５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、そ してＲ２２４はＣ１−２パーフルオロアルキルである）で示される基により置換 されていてもよく；Ａ２００は結合、硫黄または酸素であり；Ｒ２３１は水素、 ハロ、フルオロ、ホルミル、ニトロ、Ｃ１−２パーフルオロアルキル、シアノ、 Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヒドロキシメチル、あるいは式−ＣＯ２Ｒ３２６ 、−ＣＯＮＲ３２６Ｒ２２５または−ＮＲ３２６Ｒ２２５（各式中、Ｒ２２５、 およびＲ２２９はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で示 される基であり；ｍは０であるか、または１−４の整数であり；Ｂ８０は、１， ４−フェニレン、１，４−ナフチレン、または２，５−ピリジレンであり、これ らの基は１個または２個以上の、ハロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、 ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−２バー フルオロアルキル、ニトリルあるいは式−ＳＯ２ＮＨＲ２８８、−ＮＨＳＯ２Ｒ ２８８または−ＣＯＮＲ２８０Ｒ２２９（各式中、Ｒ２８８およびＲ２２９はそ れぞれ、上記定義のとおりである）で示される基であり；Ａ２０１は酸素、硫黄 または式−ＮＲ２２７−（式中、Ｒ２２７は水素またはＣ１−４アルキルである ）で示される基であり；Ｒ２３２は水素またはＣ１−４アルキルであり；そして Ｒ２３２は下記ｘｘｘ−ｘｘｘｉｉｉにより表わされる基から選択される基であ る；（ｘｘｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３４０およびＲ３４１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アル キル、Ｃ２−６シクロアルキル、式−フェニル−Ｙ７０−、−ビフェニル−Ｙ７ ０、ナフチル−Ｙ７０−、チエニル−Ｙ７０、フリル−Ｙ７０−、ピリジル−Ｙ ７０−、ピラブリル−Ｙ７０−、イミダゾリル−Ｙ７０−、ピロリル−Ｙ７０− 、チアゾリル−Ｙ７０−、オキサゾリル−Ｙ７０−、イソオキサゾリル−Ｙ７０ −、チアゾリル−Ｙ７０−、またはテトラゾリル−Ｙ７０−で示される基であり 、これらの基において、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、ヒドロ キシ、ニトロ、Ｃ１−２バーフルオロアルキル、Ｃ１−２バーフルオロアルキル スルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−４ア ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、フルオロ、あるいは式−ＮＲ２４２Ｒ３４ ４、−ＣＯ２Ｒ３４３、−ＳＯ２ＮＨＲ３４２、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＯＲ３４２Ｒ ３４４、−ＮＲ３４２ＣＨＯ、−ＮＲ２４２ＣＯ（Ｃ１−２バーフルオロアルキ ル）または−ＮＲ３４２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）（各式中、Ｒ２４２およびＲ ３４４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）で示される基 により置換されていてもよく；Ｙ７０は結合、酸素、硫黄またはＣ１−４アルキ レンであり、このアルキレンはフェニルまたはベンジルにより置換されていても よく、このフェニルまたはベンジルはまたそれぞれ、ハロ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、または式−Ｃ０２ Ｒ：“（式中、Ｒ・“は、水素またはＣ１−６アルキルである）で示される基に より置換されていてもよく；Ｒ３４２は−Ｙ７１−ＣＯＯＲ２４６（式中、Ｒ３ ４４は、水素、Ｃ１−６アルキル、または２−ジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノ −２−オキソエチル）である）、−Ｙ７１−ＣＯＮＲ３４７Ｒ２４８（式中、Ｒ ３４７およびＲ２４８はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである ）、または−Ｙ７１テトラゾール−５−イルで示される基であり、これらの基に おいて、Ｙ７１は結合、ビニレン、メチレンオキシメチレンあるいはメチレン（ これらの基はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、１個または２個のベンジル基、チエ ニルメチル、フリルメチルにより置換されていてもよい）、あるいは式−Ｃ（Ｏ ）ＮＨＣＨＲ３４８（式中、Ｒ３４８は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベ ンジル、チエニルメチル、またはフリルメチルである）で示される基である〕； （ｘｘｘｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３５０およびＲ３５１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アル キルであり；Ｒ２５２は、水素、Ｃ１−８アルキル、または式チエニル−Ｙ８０ −、フリル−Ｙ８０−、ピラゾリル−Ｙ８０−、イミダゾリル−Ｙ８０−、チア ゾリル−Ｙ８０−、ピリジル−Ｙ８０−、テトラゾリル−Ｙ８０−、ピロリル− Ｙ８０−、トリアゾリル−Ｙ８０−、オキサゾリル−Ｙ８０−、イソオキサゾリ ル−Ｙ８０−、またはフェニル−Ｙ８０−で示される基であり、これらの基にお いて、Ｙ８０は結合またはＣ１−８アルキレンであり、これらのアリールまたは ヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１− ４バーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルスルホニル 、Ｃ１−４バーフルオロアルキルスルホニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ある いは式−ＮＲ３５４Ｒ３５５、−ＣＯ２Ｒ２５４、−ＳＯ２ＮＨＲ２５４、−Ｓ Ｏ２Ｈ、−ＣＯＮＲ２５４Ｒ３５５、−ＮＲ２５４ＣＨＯ、−ＮＲ２５４ＣＯＲ ３５６、または−ＮＲ２５４ＣＯＣ１−６アルキル（各式中、Ｒ２５４およびＲ ２５５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２５ ４はＣ１−４パーフルオロアルキルである）で示される基により置換されていて もよく；Ｒ２５２は式−ＣＯ２Ｒ２５８、−ＣＯＮＲ２５８Ｒ２５７、またはテ トラゾール−５−イル（式中、Ｒ２５７およびＲ２５８はそれぞれ水素またはＣ １−６アルキルである）で示される基であり；そしてｎは０であるか、または１ −５の整数である〕； （ｘｘｘｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３６０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６ アルキルカルボニル、あるいは式−（ＣＨ２）０−２フェニルで示される基であ り；Ｒ２６１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、あるいは式− （ＣＨ２）０−２フェニルで示される基であり；Ｒ２６２は、式−ＣＯ２Ｒ２６ ４または−ＣＯＮＲ２６４Ｒ２６５（各式中、Ｒ２６４′およびＲ２６５はそれ ぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で示される基、あるいはテ トラゾール−５−イルであり；ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０であるか、ま たは１−４の整数であり；そしてＲ２６２はフェニル、ナフチル、チエニル、フ リル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テト ラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり 、これらのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６アルコキシ、ハロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−４バーフルオ ロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−４パーフルオロアルキルスル ホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、あるいは式−ＮＲ３６６Ｒ３６７、−ＣＯ２Ｒ ３６６、−ＣＯＮＲ３６４Ｒ３６７、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ３６６、−Ｎ Ｒ２８６ＣＨＯ、−ＮＲ２８６ＣＯ（Ｃ１−４パ−フルォロアルキル）または− ＮＲＣＯＣ１−６アルキル（各式中、Ｒ３６４およびＲ３６７はそれぞれ独立し て、水素またはＣ１−６アルキルである）で示される基により置換されていても よい〕；あるいは （ｘｘｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３７０は、式−ＣＯ２Ｒ３７２、−ＣＯＮＲ３７３Ｒ３７４、または テトラゾール−５−イルで示される基であり；Ａ２１０は結合またはカルボニル 基であり；Ｒ３７１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６シクロアルキル、フェ ニル、フェニルＣ１−４アルキレンまたはビフェニル、またはＣ１−２アルキレ ンビフェニルであり、これらのフェニル基はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ニト ロ、ハロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、または式−ＮＲ３７６Ｒ ３７８、−ＣＯ２Ｒ３７８または−ＣＯＮＲ３７５Ｒ３７６（各式中、Ｒ３７５ およびＲ３７６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）で示 される基から選択される３個までの置換基により置換されていてもよく；Ｒ３７ ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３７３およびＲ３７４は独立して、 水素、Ｃ１−４アルキル、または式−（ＣＨ２）０−４フェニルで示される基で ある）で示される基であり；そしてｎは０であるか、または１−４の整数である 〕。
19. １９．Ｂ８０が１，４−フェニレン（この基は請求項１８に定義されているとお りに置換されていてもよい）である、請求項１８に記載の化合物。
20. ２０．下記式ＶＩで表わされる構造を有する、請求項１９に記載の化合物；▲数 式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、Ｒ２２０、Ａ２２０、Ｒ２２１、Ａ ２０１およびＲ２２２はそれ、上記定義のとおりであり；そしてＲ４００および Ｒ４０１はそれぞれ独立して、水素、ハロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、ニト ロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−２ バーフルオロアルキル、ニトリロまたは式−ＳＯ２ＮＨＲ４０２、−ＮＨＳＯ２ Ｒ４０２または−ＣＯＮＲ４０２Ｒ４０２（各式中、Ｒ４０２およびＲ４０２は それぞれ、水素またはそ１−４アルキルである）で示される基であり；そしてそ の他の置換基はそれぞれ、請求項１９に定義されているとおりである〕。
21. ２１．下記の群から選択される化合物またはその医薬として許容される塩；３− 〔４−（２−エチル−５，７−ジメチノト−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ ド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−イソプロボキシシクロブト −３−エン−１，２−ジオン；３−〔４′−（２−エチル−５，７−ジメチル− ３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル 〕−４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン； ３−アミノ−４−〔４′−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔 ４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕シクロプト−３ −エン−１，２−ジオン； ３−〔４′−（５，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ 〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−イソプロボキシシク ロブト−３−エン−１，２−ジオン；３−〔４′−（５，７−ジメチル−２−プ ロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル− ２−イル〕−４−ヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン； ２−エチル−３−〔２′−（２−イソブロボキシ−３，４−ジオキソシクロプト −１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−５，７，Ｎ，Ｎ−テト ラメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−スルホンアミド；２− エチル−３−〔２′−（２−ヒドロキシ−３′４−ジオキソシクロブト−１−エ ン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−５，７，Ｎ，Ｎ−テトラメチル −３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−スルホンアミド；３−〔４′− （６−クロロ−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕 ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−ヒドロキシシクロブト −３−エン−１，２−ジオン；２−〔４′−（２−エチル−５，７−ジメチル− ３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル 〕−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル−オキシメチルピバレ− ト；４−エチル−１−〔２′−（３，４−ジオキソ−２−イソプロボキシシクロ ブト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−２−プロピル−１ Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシアルデヒド；４−エチル−１−〔２′−（２ −ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）ビフェニル −４−イルメチル〕−２−プロピル−ＩＨ−イミダゾ−ル−５−カルボキシアル デヒド；３−ジメチルアミノ−４−〔４′−（２−エチル−５，７−ジメチル− ３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル 〕シクロブト−３−エン−１，２−ジオン； １−〔２−〔４′−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５ −ｂ〕ピリド−３−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−３，４−ジオキソシ クロブト−１−エン−１−イルオキシ〕−エチルピバレ−ト；エチル４−〔Ｎ− ブチル−Ｎ−〔２′−（２−イソプロボキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１ −エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ〕ピリミジン−５−カ ルボキシレ−ト； エチル４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシ クロブト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ〕ピリミジ ン−５−カルボキシレ−ト； ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブ ト−１−エン−１−イル）ピフェニル−４−イルメチルアミノ〕ピリミジン−５ −カルボン酸； ３−〔４′−（２−ブチル−５−オキソ−２−イミダゾリン−４−スピロシクロ ペント−ｉ−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−イソプロボキシシクロ プト−３−エン−１，２−ジオン； ３−〔４′−（２−ブチル−５−オキソ−２−イミダゾリン−４−スピロシクロ ペント−１−イルメチル）ピフェニル−２−イル〕−４−ヒドロキシシクロブト −３−エン−１，２−ジオン： ２−ブチル−４−クロ−１−〔２′−（２−イソブロボキシ−３，４−ジオキソ シクロプト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１Ｈ−イミ ダゾ−ル−５−カルボキシアルデヒド；２−ブチル−４−クロロ−１−〔２′− （２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）ビフェ ニル−４−イルメチル〕−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシアルデヒド；３ −〔４′−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ｌＨ−イミダプ −ル−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−４−イソプロボキシシクロブ ト−３−エン−１，２−ジオン； メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔２′−（２−イソプロボキシ−３．４− ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１ Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレ−ト；メチル２−ブチル−４−クロロ−１ −〔２′−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イ ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−カルボキシレ− ト；２−ブチル−４−クロロ−１−〔２′−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキ ソシクロブト−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１Ｈ−イ ミダゾ−ル−５−カルボン酸；および （Ｅ）−２−ベンジル−３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−ヒド ロキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）ベンジル〕−１Ｈ −イミダゾール−５−イル〕プロペン酸。
22. ２２．前記請求項のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖまたは ＶＩで表わされる化合物を、医薬上で許容される担体または稀釈剤と組み合わせ て含有する医薬組成物。
23. ２３．前記請求項１−２１のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、 ＶまたはＶＩで表わされる化合物の有効量を、高血圧症の処置を必要とするヒト に投与することからなる高血圧症の処置方法。
24. ２４．前記請求項１−２１のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、 ＶまたはＶＩで表わされる化合物を、高血圧症の処置に使用すること。
25. ２５．前記請求項１−２１のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、 ＶまたはＶＩで表わされる化合物を、高血圧処置用医薬の調製に使用すること。
26. ２６．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、 Ｒ３１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ１９０は酸素、硫黄または 式−ＮＲ２１９−（式中、Ｒ２１９は水素またはＣ１−４アルキルである）で示 される基であり； Ｒ３１１、Ｒ２１２、Ｒ２１２およびＲ２１４はそれぞれ独立して、水素、フル オロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、Ｃ２−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１ −４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル（このフェ ニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはＣ１ −６アルキルアミノスルホニルであり； Ｒ３１５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ２１６、Ｒ２１７お よびＲ２１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、フルオロ 、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミルまたは式−ＳＯｇＲ２２０、−ＳＯＮＲ３ ２１Ｒ２２２または−ＣＯＲ２２２（各式中、Ｒ２２０、Ｒ２２１、Ｒ２２２は それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｇは１または２であり 、そしてＲ２２２はＣ１−４アルキルまたは式−ＯＲ３２４または−ＮＲ２２５ Ｒ２２６で示される基であり、ここでＲ２２４、Ｒ２２５およびＲ２２６はそれ ぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で示される基である〕で表 わされる化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法であって、式ＶＩ Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＶＩＩ （式中、Ｌは脱離性基である） で表わされる化合物を、反応条件下に不活性の溶媒中で、式ＶＩＩＩ▲数式、化 学式、表等があります▼ ＶＩＩＩ で表わされる化合物と反応させることからなる製造方法。
27. ２７．式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ（式中、Ｍｅｔはリチウムまたは式Ｍｇ Ｘで示される基であり、ここでＸはクロロ、ブロモまたはヨウドであり、そして Ｌは脱離性基である）で表わされる化合物を、反応条件下に不活性の溶媒中で、 式Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、ＡｌｋおよびＲ３１０はそれぞれ、Ｃ１−４アルキルである）で表わさ れる化合物と反応させることによって、式ＶＩＩで表わされる化合物を製造する 、請求項２６に記載の方法。
28. ２８．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、 Ｒ３１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ１９０は酸素、硫黄または 式−ＮＲ２１９−（式中、Ｒ２１９は水素またはＣ１−４アルキルである）で示 される基であり； Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ２１２およびＲ２１４はそれぞれ独立して、水素、フル オロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、Ｃ２−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１ −４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル（このフェ ニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはＣ１ −６アルキルアミノスルホニルであり； Ｒ３１５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ３１６、Ｒ３１７お よびＲ３１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、フルオロ 、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミルまたは式−ＳＯｇＲ２２０、−ＳＯ２ＮＲ ２２１Ｒ２２２または−ＣＯＲ２２（各式中、Ｒ２２０、Ｒ２２１、Ｒ２２２は それぞ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｇは１または２であり、 そしてＲ３２３はＣ１−４アルキルまたは式−ＯＲ３２４または−ＮＲ３２５Ｒ ３２６で示される基であり、ここでＲ２２４、Ｒ３２５およびＲ２２６はそれぞ れ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で示される基である〕で表わ される化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法であって、式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩで表わされる化合物を、反応条件下に不 活性の溶媒中で、金属触姓の存在の下に、式ＸＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ（式中、Ｔはトリアルキルスタニル基 であり、そしてＲ３１０はＣ１−４アルキルである） で表わされる化合物と反応させることからなる製造方法。