JP2011515373A - アンギオテンシンｉｉアンタゴニストの合成における２’−ハロビフェニル−４−イル中間体 - Google Patents

Abstract

４ハロトルエンと１，２−ジハロベンゼンとを金属元素、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛、の存在下で反応させること（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの０から０．９モル、特に０から０．２モル過剰量を使用する）、および生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させることを含む、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセスを記載する。加えて、生じた２’−ハロ−４−メチルビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールとカップリングさせて３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを生じさせ、これを有機金属化合物にさらに転化させることができ、および前記有機金属化合物をギ酸誘導体、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルキルホルミアートまたは二酸化炭素とさらに反応させてテルミサルタンを得ることも記載する。上述の反応を監視するためのインライン分析法の使用、医薬組成物および／もしくは剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒ）を調製するためのプロセス、または医薬品の調製における使用をさらに記載する。

Description

本発明は、一般には有機化学の分野に、ならびに詳細には置換ビフェニルの調製に、詳細には、４−ハロメチル−２’−ハロビフェニル、およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニストの調製におけるこれらの使用に関する。本発明は、テルミサルタンを調製するためのハロおよび有機金属中間体にも関する。さらに、本発明は、インライン分析法の使用に関する。加えて、本発明は、前記ビフェニルもしくは中間体を調製するためのプロセスを含む、医薬組成物および／または剤形を調製するためのプロセスに関する。医薬品の調製にも本発明の実施形態を有益に利用することができる。

アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「サルタン」）は、高血圧の治療に有用であることが証明されている生物活性を有する有効活性化合物である。市販のサルタンのほとんどは、２’位が５−テトラゾリルまたはカルボキシ基で置換されているビフェニル部分（式１、Ｘは、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリルである）を含有する。

ＥＰ５０２３１４から公知であり、本発明に従って調製することができるテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステル（ＴＬＭ、式２）は、ヒトまたは動物における高血圧の治療のために単独でまたは医薬的に許容される担体と併用で医薬化合物として使用され、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして機能する。

２’−ハロ−４−メチルビフェニル（式３、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、ビフェニルタイプのサルタンの合成のための可能な出発原料であるが、これらは、効率の悪いまたは費用のかかる合成のため、工業利用されていない。公知の手順は、工業に不都合なホウ素およびスズ化合物を必要とする鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）およびヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングを用い、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９）は、低い収率をもたらし、ならびにグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）中間体のカップリングは、出発原料の有意な量を必要とする（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）。この最後の反応は、１，２−ジハロベンゼンと、マグネシウムが存在する状態での４−ハロトルエンと、グリニャール中間体を失活させるためのヨウ素とを使用して行われ、前記１，２−ジハロベンゼンと４−ハロトルエンとヨウ素は、１：２：３の比率で使用され、この反応は、工業的利用には経済的に好適でない。

欧州特許第５０２３１４号

Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７

サルタンのビフェニル類の、特に、テルミサルタンなどのカルボキシル基含有誘導体のための、効率的な合成が必要とされている。

本発明の態様は、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセスであり、このプロセスでは、４−ハロトルエンをマグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅および場合により触媒の存在下で１，２−ジハロベンゼンと反応させ（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１モル未満過剰量を使用する）、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させる。好ましくは、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの０．９モル未満過剰量、特に０．２モル未満過剰量を使用する。反応に使用する１，２−ジハロベンゼンの各１ｍｏｌに対して比例的にハロゲン元素２．９ｍｏｌ未満、特に１から２ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌを使用して、有機金属中間体を失活させる。反応は、エーテル溶剤中またはエーテルを含む非プロトン性溶剤の混合物中で行われる。ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される。

本発明のもう１つの態様は、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンもしくはタソサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のためのプロセスであり、このプロセスは、上の態様に従って４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを調製することおよびこれを前記化合物に転化させることを含む。

もう１つの態様において、本発明は、２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルをカップリングさせることを含む、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）を得るためのプロセスである。

さらなる態様において、本発明は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物（ＴＬＭＭ）に転化させ、前記有機金属化合物をギ酸エステルもしくはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ギ酸アルキル、とまたは二酸化炭素とさらに反応させることを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスである。具体的には、前記転化は、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、もしくはグリニャール試薬を用いてハロゲン／金属交換によって別のグリニャール試薬に、もしくは亜鉛を用いて有機試薬にするものであり；または好ましくは、前記転化は、リチウムを用いて有機リチウム試薬に、もしくは有機リチウム試薬を用いてハロゲン／金属交換反応によって別の有機リチウム試薬にするものであり；ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択され、特にヨードである。

本発明のもう１つの態様は、テルミサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のための式ＴＬＭＭの使用である。

さらにもう１つの態様において、本発明は、式４の化合物である。

本発明のもう１つの態様は、他のサルタン、例えばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、タソサルタン、これらの塩、エステル、もしくは他の誘導体、または４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルから誘導することができる他の化合物の調製のための化合物４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルの使用であり、この場合、ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択され、ならびに４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルは、４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−クロロ−ビフェニルではない。

本発明のさらなる態様は、上述の反応および個々の成分（反応体、中間体、生成物および不純物）を監視するためにならびに／または前記反応に関する反応時間もしくは反応温度の調整のために用いられるインライン分析法である。

本発明の追加の態様は、上の態様に従ってテルミサルタンもしくはこの塩を調製することを含む医薬組成物および／もしくは剤形を得るための；または上の態様に従って２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得、これをテルミサルタンに転化させるための；または上の態様に従ってテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、タソサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドを調製し、これを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合するためのプロセスである。

本発明は、医薬品を調製するための上述の態様のいずれかの使用の態様も提供する。

４−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により遷移金属、好ましくはマンガン、コバルトもしくは銅化合物、から選択される触媒の存在下で、１，２−ジハロベンゼンと反応させ（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１未満、特に０．９モル未満、特に０．２モル未満過剰量を使用し、１，２−ジハロベンゼンの各ｍｏｌ対して、１．０から１．９、特に１．０から１．２ｍｏｌ、さらに特に１．０５から１．１５ｍｏｌの４−ハロトルエンを使用する）、生じた有機金属中間体を１，２−ジハロベンゼンの各１ｍｏｌに対して比例的にハロゲン元素２．９ｍｏｌ未満、特に１−２ｍｏｌ、約１ｍｏｌによって失活させる単純なワンポット二段階技術プロセスで、工業的に利用できるおよび競争力のある収率で２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得ることができることが、驚くべきことに判明した。

場合により使用する触媒は、パラジウム、銅、マンガン、ルテニウム、クロム、ニッケル化合物などであり得る。

１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンのモル過剰量が、１未満、好ましくは０．９未満、さらに好ましくは０．２未満であるとき、これが反応収率を有意に向上させることに、驚くべきことに気付いた。この理由は、この有機金属反応は複雑な反応であり、この収率は反応体の比率に依存するからである。先行技術の比率の場合、１，２−ジハロベンゼン対４−ハロトルエンが１：２であるとき、４−ハロトルエンのような出発反応体の高い過剰量度は、トランスメタル化を誘導することがある。メタル化された１，２−ジハロベンゼンが、対称二量体型生成物を生成することがある一方で、もう一方では、遊離した４−ハロトルエンが、より多くの金属を消費することもあり、または調製された４−メタル化トルエンとで対称二量体型生成物を生成することもある。このような副反応は、収率および品質を相当低下させる。従って、メタロ反応（ｍｅｔａｌｏ ｒｅａｃｔｉｏｎ）における４−ハロトルエンのモル過剰量を減少させることは、工業界におけるこの反応の有用性を驚くほど向上させた。さらに、出発試薬の比率を変えると、反応を十分に失活させるためにより少ないハロゲンしか必要とされないことが意外にも観察された。

本発明は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジフェニルエーテルから選択することができる非プロトン性溶剤に４−ハロトルエン１から２当量未満を溶解し、この溶液を約１５℃から８０℃、好ましくは室温で維持する、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセスも提供する。４−ハロトルエンは、ｐ−ブロモトルエン、ｐ−クロロトルエンまたはｐ−ヨードトルエンから選択することができる。金属２から５当量を添加し、約５から１８０分間攪拌する。金属という用語には、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの有機金属中間体を形成することができる任意の実施形態が考えられる。このように調製した混合物に、前記溶剤に溶解した１，２−ジハロベンゼンの最大で１当量を、１５℃から８０℃で、好ましくは５０から６０℃で、１分から５時間かけて、例えば２時間かけて滴加し、同じ温度で１から４８時間攪拌する。ジハロベンゼンは、１−ブロモ−２−クロロベンゼン、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン、１，２−ジブロモベンゼンまたは１，２−ジヨードベンゼンから選択することができる。前記溶剤中のこのように得られた４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物の溶液に、ハロゲン元素１から５当量を１５℃から８０℃、好ましくは室温で添加する。４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物は、例えばハロゲン化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムなどの任意の適切な有機金属化合物であり得、この場合のハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物または塩化物、好ましくは臭化物であり得る。ハロゲン元素は、ヨウ素（Ｉ_２）または臭素（Ｂｒ_２）または塩素（Ｃｌ_２）から選択される。前記混合物を最低５分間攪拌する。残存ハロゲンをＮａＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水溶液で還元する。処理後、水と、エステル、エーテル、塩素化溶剤から選択することができる非極性溶剤と、好ましくは脂肪族炭化水素からの炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンとを添加する。相を分離し、有機相を蒸発させる。この生成物を、例えばＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。その後、これらの画分をＴＬＣ法に付し、回収する。主画分を蒸発させて、少なくとも６０％の収率で２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルを得る。

さらに特定の、しかし好ましい実施例では、４−ブロモトルエン（１．１当量）をテトラヒドロフラン（５から７倍大きい体積）に溶解し、この溶液を室温で維持する。Ｍｇ（２．５当量）を添加し、少なくとも３０分間攪拌する。このように調製した混合物に、テトラヒドロフラン（同じ体積）によって希釈した１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１当量）を５５℃で２時間かけて滴加し、同じ温度で１から３時間攪拌する。テトラヒドロフラン中のこのように得た臭化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムの溶液に、ヨウ素（Ｉ_２）１当量を添加し、この反応物を、上に記載したように処理する。

４−ハロトルエンのほんの０．１当量過剰量の利用が収率を劇的に向上させ、この収率は、この特定の実施例では６０％を超える。さらに、最長で３時間続くこの反応を失活させるためにハロゲン１当量だけで十分であった。この手順は、反応に１４時間かかる、ならびに匹敵する収率を獲得するために４−ハロトルエンの２倍を超える過剰量およびハロゲンの３倍過剰量を使用する、公知の文献手順（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）が大いに改善されたものである。

加えて、反応で得られた２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルをジクロロメタン中でハロゲン化して、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを生じさせる。このように調製される具体的な化合物は、４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルである。１つの実施形態では、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（ＰＭＢ）と反応させてＴＬＭＨを生じさせることができる。

特定の実施形態において、本発明は、２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニルと２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールとのカップリングにも備え、このカップリングは、限定ではないが次のように行う：スルホラン（テトラメチレンスルホン）またはＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド１０から２５ｍＬをフラスコに充填する。２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール０．８５ｇおよびＫｔＢｕＯなどの強塩基０．３８ｇまたはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３もしくはＫＨＣＯ_３の適量を添加する。この混合物を約２５℃から４５℃の温度にしてすべての成分を溶解する。その後、この溶液を約５℃から２５℃にし、溶剤５から２０ｍＬ中の２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニル１から１．２当量を０．５から５時間かけて添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに０から５時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよび酢酸エチル３５ｍＬを添加する。相を分離する。ＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌの飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を１５分から５時間攪拌する。沈殿を濾別し、乾燥させてＴＬＭＨを得る。

好ましい実施例では、ワンポット二段階手順において高酸化状態で２’位にＣ−１シントンを導入することによって、中間体３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）からテルミサルタンを調製する。スキーム１は、ＴＬＭＨの合成を表す。

スキーム２に提示するようにＴＬＭＨを有機金属化合物ＴＬＭＭにさらに転化させ、これを、スキーム３に提示するように第二段階でギ酸誘導体、例えばエステルもしくはアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または二酸化炭素とさらに反応させる。

式４は、ＴＬＭＨが、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを代表する、３’−（ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの２’位がハロ置換されている、およびＴＬＭＭが、３’−（ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルのビフェニル部分の２’位がＬｉ、ＭｇＸまたはＺｎＸ置換されており、この場合のＸは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される、実施形態ＴＬＭＨおよびＴＬＭＭを包含する。有機金属中間体を作るための金属は、アルカリ、アルカリ土類、遷移金属またはランタン系列元素（ｌａｎｔａｎｉｄｅｓ）から選択される。タイプＴＬＭ−Ｍｅｔ、ＴＬＭ−ＭｅｔＸまたは（ＴＬＭ）_２−Ｍｅｔの作られる有機金属化合物において、ＴＬＭは、デカルボキシテルミサルタンラジカルを意味し、Ｍｅｔは、金属（それぞれ一価または二価）であり、およびＸは、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましい金属は、リチウム、マグネシウムまたは亜鉛である。

場合により触媒、好ましくはヨウ素または１，２−ジブロモエタン、の存在下で、マグネシウムとハロ化合物ＴＬＭＨの反応によって、タイプＴＬＭ−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のグリニャール試薬として有機マグネシウム化合物を調製する。または、別の市販グリニャール試薬とのハロゲン／金属交換反応を用いてグリニャール中間体ＴＬＭ−ＭｇＸを調製する。

タイプＴＬＭ−Ｌｉの有機リチウム試薬は、リチウム元素とのハロゲン／金属交換反応によって、または別の有機リチウム化合物との、好ましくはカルビルリチウム、好ましくはアリールリチウムもしくはアルキルリチウム、さらに好ましくはフェニルリチウムもしくはブチルリチウム、最も好ましくはブチルリチウムとのリチウム交換反応によって、ＴＬＭＨから好ましくは調製する。

タイプＴＬＭ−ＺｎＸ（Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される）の有機亜鉛試薬は、ＴＬＭＨおよび亜鉛またはこの誘導体から調製することができるが、タイプＴＬＭ−ＭｇＸまたはＴＬＭ−Ｌｉの有機金属中間体と塩素、臭素またはヨウ素から選択される無水亜鉛ハロゲン化物とから好ましくは調製される。

エーテルから好ましくは選択される無水溶剤中でインサイチューで有機金属化合物を好ましくは調製し、二酸化炭素のバブリングによってテルミサルタンに転化させるか、−５０℃から沸点までの温度で、好ましくは室温で、５分から１０時間、好ましくは２から４時間、固体二酸化炭素（ドライアイス）と共に攪拌する。

限定ではないが特別な実施例では、上述のエーテル溶剤中のＴＬＭＨの溶液を、０℃未満、好ましくは−４０℃未満の温度で、アルキルリチウム、好ましくはブチルリチウムで処理して、ハロゲンリチウム交換を生じさせる。その後、この調製した溶液を二酸化炭素ガス（ＣＯ_２）でバブリングするか、固体二酸化炭素（ドライアイス）と共に５分から３００分間攪拌する。希ＨＣｌまたはＮＨ_４Ｃｌを添加し、テルミサルタンを沈殿させ、濾過する。このケークを水で洗浄し、テルミサルタンを単離する。

代替反応では、上記有機金属中間体をギ酸誘導体、例えばエステルおよびアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、によって処理してテルミサルタンアルデヒド前駆体を得、これをさらにテルミサルタンへと酸化する。

限定ではないが特別な実施例では、上記有機リチウム溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、０℃未満の温度で、好ましくは−４０℃未満の温度から室温にゆっくりと上昇させながら失活させて、３’−（２’−ホルミル−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを得、これを、マンガン、例えば酸化マンガン（ＩＶ）および過マンガン酸カリウム、クロム（ＶＩ）酸化剤、例えばクロム酸ナトリウムもしくは酸化クロム（ＶＩ）付加物、過酸化物、例えば水、低級アルカノール酸もしくはアルコール中の過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、または有機過酸化物、例えばアルキル過酸化物もしくはカルボン酸過酸化物、または高次酸化状態塩素化合物、例えば金属もしくは有機次亜塩素酸塩または塩素酸（ＩＩＩ）ナトリウム、またはブロモ化合物、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、有機ペルオキソ塩、例えばペルオキソ二硫酸カリウム、商品名ＯＸＯＮＥ（登録商標）として公知のペルオキソ一硫酸カリウム、もしくは過ホウ素酸ナトリウム、または酸化銀（ｓｉｌｖｅｒ ｏｘｙｄｅ）、または酸素（ｏｘｙｇｅｎｅ）などでの酸化によってテルミサルタンに転化させる。好ましくは、塩素酸（ＩＩＩ）ナトリウムと過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）を使用する。

もう１つの実施形態において、本発明は、メチレンによりビフェニルに連結されている複素環またはアミノ酸誘導体などの残基を有する、およびカルボン酸の代わりにビフェニル上にテトラゾール置換基を含む、他のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタン、の単純調製にも備えている。これらのために、スキーム４に示すように、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを適切な残基（これは、一般的な知識によって定義されるように調製するまたは得ることができ、当業者に周知であり得る）とカップリングさせ、ビフェニルハロ置換基をテトラゾールに転化させる。

塩基は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどから選択することができる。スキーム４におけるＲ_３は、アルキルを表す。

本発明の全プロセスは、溶剤および溶剤条件の単一化を可能にするグリニャール反応系列を利用し、さらに、反応混合物中の成分の濃度をインラインフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）分析法の使用によって有利に監視し、従って、実時間でまたはほぼ実時間で反応時間および温度を調整することができる。ＦＴＩＲ分光光度計の使用により、光開始されず従来の紫外−可視スペクトル的特徴を有さない有機化学反応の動態を探査することができる。ＦＴＩＲ分析法によって溶液中での反応の速度、反応プロセス、終点およびメカニズムを測定することができる。ＦＴＩＲ分析法は、反応混合容器に取り付けられた分光計についている光ファイバープローブを使用することによって利用することができ、この場合のプローブまたは分光計は、サポートソフトウェアを実行するデスクトップ・コンピュータによって制御することができる。ＦＴＩＲが特に適する。

反応および個々の成分（反応体、中間体、生成物および不純物）を監視するために、ならびに／または反応時間もしくは反応温度を調整するためにインライン分析法（ＡＴＲ ＦＴＩＲプローブ）を用いる。背景の空気を用いる。次のピーク（単一ベースラインに対して算出した高さ）を監視する：３２４２ｃｍ^−１、２３３９ｃｍ^−１、１５０９ｃｍ^−１、１４８６ｃｍ^−１、１４０５ｃｍ^−１、１３９３ｃｍ^−１、１２２７ｃｍ^−１、１０３９ｃｍ^−１、１０３４ｃｍ^−１、８８３ｃｍ^−１、８８０ｃｍ^−１、８２６ｃｍ^−１、８０２ｃｍ^−１、７８３ｃｍ^−１、７５２ｃｍ^−１、７６４ｃｍ^−１、７２１ｃｍ^−１、６９４ｃｍ^−１。一次および二次微分ツールならびに溶剤減算ツールを用いて、反応混合物のＩＲスペクトルから成分ピークを単離する。

７８３ｃｍ^−１および１２２７ｃｍ^−１でのピークは、ハロゲン化ｐ−トルエンマグネシウムを表し、１０３５ｃｍ^−１および８８０ｃｍ^−１でのピークは、グリニャール試薬のエーテル錯体を表し、ならびに６９５ｃｍ^−１でのピークは、中間体（ハロゲン化１−ハロフェニル−２−マグネシウム）である。６９５ｃｍ^−１でのピークが消失すると反応は終わる。

従って、本発明のもう１つの実施形態は、反応または個々の成分をインラインＦＴＩＲ分析法で監視する、有機中間体を含むサルタン化合物または２’−ハロ−４−メチルビフェニルのためのプロセスである。２’−ハロ−４−メチルビフェニルは、インラインＦＴＩＲ分析法の導入については既に十分である、マグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの金属の存在下での４−ハロトルエンと１，２−ジハロベンゼンの反応を含むプロセスに従って調製することができる。具体的には、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させて、反応中に監視すべき追加のシグナルを生じさせる。２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得る際の有機金属中間体の使用が、サルタンを生じさせる反応段階より先であり、または後である、サルタン、例えばテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、を得るためのプロセスにおいても、インラインＦＴＩＲ分析法を有効に利用することができる。例えば、テルミサルタンまたはこの塩は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させることおよび前記有機金属化合物をギ酸誘導体または二酸化炭素とさらに反応させることを含むプロセスによって、調製することができる。例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルキルホルミアートをギ酸誘導体として使用することができる。具体的には、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、またはグリニャール試薬を用いてハロゲン／金属交換反応により別のグリニャール試薬に、またはリチウムを用いて有機リチウム試薬に、または有機リチウム試薬を用いてハロゲン／金属交換反応により別の有機リチウムに、または亜鉛を用いて有機亜鉛試薬に転化させることができる。前記有機金属化合物との組み合わせでサルタンを調製するためのプロセスにおけるインラインＦＴＩＲ分析法の利用は、制御できる効率的な様式の合成プロセスを正確に導くことができるので、有利効果を有する。本発明のさらなる実施形態は、ＦＴＩＲプローブとの組み合わせでの反応混合物を含む容器であり、この場合の反応混合物は、有機金属中間体または金属試薬を含み、この反応の所望最終生成物は、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンおよびタソサルタン、またはこれらの中間体、塩、エステルもしくはアミドからなる群より選択される。有機金属中間体または金属試薬は、グリニャール試薬、リチウム、有機リチウム試薬、亜鉛、有機亜鉛試薬などであり得る。

加えてまたは代替として、レドックス電極を用いて、ヨウ素、臭素または塩素の濃度を追跡する。

本発明の追加の実施形態は、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得ること含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセスであり、このプロセスでは、４−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により触媒の存在下で、１，２−ジハロベンゼンと反応させ（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１モル未満過剰量を使用する）、これをテルミサルタンに転化させて；またはテルミサルタンもしくはこの塩を調製して（これは、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させること、および前記有機金属化合物を、ギ酸エステルおよびアミドとさらに反応させ、さらにアルデヒドを酸化させること、または二酸化炭素とさらに反応させることを含む）；これを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合する。有機中間体または金属試薬を利用するテルミサルタンの調製プロセスは、前記テルミサルタンを、場合により別の活性医薬成分と共に、製薬用賦形剤と混合する後続の段階を含み得る。有機金属中間体は、例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬または有機亜鉛試薬であり得る。金属試薬は、例えば、リチウムまたは亜鉛であり得る。適する製薬用賦形剤は、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、セルロース誘導体）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、ｐＨバランス剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、メグルミン）、充填剤（例えば、マンニトール、セルロース誘導体）、ビヒクル（例えば、水、グリセロール、アルコール）、着香剤、着色剤（例えば、二酸化チタン）である。テルミサルタンと共に医薬組成物および／または剤形に追加の活性医薬成分を導入する理由は、両方の活性医薬成分の相乗効果を達成するため、または２つの適応症を同時に処理する目的を有するため、または第一の活性医薬成分の副作用を第二の活性医薬成分の同時もしくは逐次的適用で低下させるためなどである。例えば、別の活性医薬成分は、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンまたはラミプリルであり得る。医薬製剤および／または剤形を調製するために用いる技術は、製薬技術分野の当業者に公知の任意のものであり得る。テルミサルタン、賦形剤および場合により別の活性医薬成分を粉末として単純混合することができ、または適する溶剤に溶解することができる。造粒技術を利用して、前記製剤の取り扱い性を向上させることができる。圧密またはブリケッティングを用いて乾式造粒を行って、錠剤形成のための造粒塊を準備することができる。同様に、化合物の粒子、粉末または既に乾燥した顆粒上に造粒液を添加または噴霧する湿潤造粒を用いて、前記化合物の剤形での形成を助長することができる。造粒技術は、特にこの塊を錠剤形成に使用するつもりであるとき、流動性、圧縮性を向上させるために用いることができる。造粒は、ダスティングを減少させることもでき、および溶解特性を左右し得る。このような特性は、錠剤ではかりでなく、カプセルにおいても望ましい。剤形が、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、溶液などの形状であり得ること、これらのうち、固体剤形をさらにコーティングまたは積層できることは、公知である。ミキサー、打錠機、押出機、造粒機などの装置を、医薬組成物および／または剤形の調製に使用することができる。本発明の任意のプロセス、式４の化合物、上述の４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルのいずれか、または医薬組成物および／もしくは剤形の調製を医薬品の調製のために用いることができ、これは、医薬組成物および／または剤形を調製するための前記プロセスを、医薬品の調製のための必要段階を含むように拡大することを意味する。前記段階は、医薬組成物および／もしくは剤形中の活性医薬成分の正しい量の決定、包装、または医薬組成物および／もしくは剤形を製品添付書類と併せることを含み得る。

以下の実施例は、本発明の例証となるものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。

グリニャール試薬の形成
テトラヒドロフラン６０ｍＬをフラスコに充填する。ｐ−ブロモトルエン９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で維持する。Ｍｇ３．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を添加し、最低３０分間攪拌する。

カップリング
ＴＨＦ５ｍＬ中の１−ブロモ−２−クロロベンゼン９．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を５５℃で２時間、臭化ｐ−トルイルマグネシウムと残存マグネシウムの調製反応混合物に添加し、５５℃で２時間攪拌する。

失活
２−マグネシウムブロミド−４’−メチル−ビフェニルの調製溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬとさらにヨウ素（Ｉ_２）１２．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間攪拌する。残存ヨウ素をＮａＨＳＯ_３の水溶液で中和する。脱塩水７０ｍＬおよびｎ−ヘキサン５０ｍＬを添加する。相を分離し、上のほうの（ｎ−ヘキサン）相を蒸発させる。帯黄色の液体１５．６ｇを得る。

この生成物をＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。画分を回収する。主画分を蒸発させる。２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル（無色の液体）８．６ｇ（６０％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４６．４、１４１．２、１３９．３、１３７．１、１３０．０、１２９．０、１２８．５、１２８．５、１２８．０、９８．８、２１．２．

２−ヨード−４’−メチル−ビフェニルのブロモ化

ジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬをフラスコに充填する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．７３ｇ、２，２’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０８ｇ、Ｂｒ_２１８μＬおよび２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル０．９ｇを添加する。反応を還元温度のもとで最低２時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのＤＣＭ相を脱塩水でもう１度洗浄する。ＤＣＭ相を蒸発させ、ｎ−ヘキサン４ｍＬを充填し、室温で３０分間攪拌する。その後、この懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。このケークを溶剤２ｍＬで洗浄する。４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニルの白色結晶０．６ｇを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４５．８、１４４．１、１３９．５、１３７．０、１３０．０、１２９．６、１２８．９、１２８．６、１２８．１、９８．３、３３．２．

２−ヨード−４’−メチル−ビフェニルのブロモ化
２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル１５．９ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）１４０ｍＬに溶解し、その後、２，２’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．７ｇを溶解し、Ｂｒ_２を最初に１．８３ｍＬおよび１時間後に１．１４ｍＬゆっくりと添加する。反応を還流温度のもとで５時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのＤＣＭ相を脱塩水でもう１度洗浄する。ＤＣＭ相を蒸発させ、ｎ−ヘキサン４０ｍＬを充填し、室温で３０分間攪拌する。その後、この懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。このケークをヘキサン１５ｍＬで洗浄し、４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニルの白色結晶１１．０ｇを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４５．８、１４４．１、１３９．５、１３７．０、１３０．０、１２９．６、１２８．９、１２８．６、１２８．１、９８．３、３３．２．

（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）のアルキル化

スルホラン（テトラメチルスルホン）１５ｍＬをフラスコに充填する。ＰＭＢ（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）０．８５ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド０．３８ｇを添加する。この混合物を３０℃より上に加熱してすべての成分を溶解する。その後、この溶液を１５℃に冷却し、溶剤５ｍＬ中の４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニル１．０７ｇを４５分間かけて、ゆっくりと添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）３５ｍＬを添加する。相を分離する。上のほうのＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌ飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を３０分間、室温で攪拌する。この懸濁液を濾過し、３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの白色結晶０．９４ｇを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．５４（ｍ，９Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．

テルミサルタンの合成

３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル０．５ｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、この溶液を−６０℃から−７０℃の温度に冷却する。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液０．５８ｍＬをこの溶液にゆっくりと添加し、この反応混合物を１５分間、同じ温度で攪拌する。

別途、乾燥粉末ＣＯ_２をＴＨＦ約２０ｍＬに懸濁させ、温度を−４０℃より上に上げずに（４’−（（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−３’−イル）メチル）ビフェニ−２−イル）リチウムの調製溶液をゆっくりと添加する。添加終了後、この混合物を放置して−１０℃に温め、１時間攪拌する。その後、希ＨＣｌを添加し、沈殿したテルミサルタンを濾過する。このケークを水で洗浄する。粗製テルミサルタン（２−［４−［［４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］フェニル］安息香酸）０．４ｇを得る。

３’−（２’−ホルミル−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの形成およびテルミサルタンの合成

トルエン（１３ｍＬ）中の３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（４６０ｍｇ）の懸濁液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．５６ｍＬ）を６０分以内に室温で添加する。６０時間後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２ｍＬ）を１度にすべて添加し、この混合物をさらに２４時間攪拌する。水（４ｍＬ）を添加し、相を分離し、酢酸エチル９ｍＬで４回抽出する。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ＴＬＭＡ２３０ｍｇを粗製非晶質生成物として得る。

水１ｍＬ中のＮａＣｌＯ_２・４Ｈ_２Ｏ １５６ｍｇの溶液を、カニラ（ｃａｎｉｌｌａ）によって、温度１０℃で、アセトニトリル１ｍＬ中の４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（２３０ｍｇ）と水中のＮａＨ_２ＰＯ_４の１０％溶液０．１６ｍＬと３０％Ｈ_２Ｏ_２ ０．２３ｍＬの攪拌混合物に滴加した。この混合物のｐＨを濃塩酸で２に調整した。室温で１．５時間、攪拌を継続した。反応混合物を水１．２ｍＬに注入し、１５分間攪拌し、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、テルミサルタン２１０ｍｇを生じさせた。

Claims (15)

1. ３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させ、前記有機金属化合物を、ギ酸エステルまたはアミドと反応させて酸化する、または二酸化炭素と反応させることを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩を得るためのプロセス。
2. ギ酸エステルまたはアミドが、Ｎ，Ｎ−アルキルホルミアートまたはジメチルホルムアミドである、請求項１に記載のプロセス。
3. ３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルが、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、またはグリニャール試薬を用いてハロゲン／金属交換反応により別のグリニャール試薬に、または亜鉛を用いて有機亜鉛試薬に転化される；好ましくは、リチウムを用いて有機リチウム試薬に、または有機リチウム試薬を用いてハロゲン／金属交換反応により別の有機リチウム試薬に転化されることを特徴とする、請求項１または２に記載のプロセス。
4. ２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルをカップリングさせることを特徴とする、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを得るためのプロセス。
5. 式４：
   

   

   （式中、Ａは、Ｘ、Ｌｉ、ＭｇＸまたはＺｎＸを表し、およびＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
   の化合物。
6. ４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、または４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルから選択される化合物。
7. ４−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により触媒の存在下で、１，２−ジハロベンゼンと反応させること（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１モル未満過剰量を使用する）、および生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させることを特徴とする、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセス。
8. １，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの０．９モル未満、特に０．２ｍｏｌｅ未満過剰量が使用される、請求項７に記載のプロセス。
9. 使用される１，２−ジハロベンゼンの各１ｍｏｌに対して比例的にハロゲン元素２．９ｍｏｌ未満、特に１から２ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌが、有機金属中間体を失活させるために使用される、請求項７または８に記載のプロセス。
10. 反応が、エーテル溶剤中またはエーテルを含む非プロトン性溶剤の混合物中で行われる、請求項７から９のいずれか一項に記載のプロセス。
11. テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンもしくはタソサルタン、またはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のためのプロセスであって、請求項７から１０のいずれか一項に従って４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを調製すること及び前記化合物をこれに転化させることを含むプロセス。
12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセスにおける反応を監視するためのインライン分析法の使用。
13. 反応が、グリニャール反応であり、インライン分析法が、ＦＴＩＲであり、ならびに次のピーク：７８３ｃｍ−１および１２２７ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、８８０ｃｍ−１、６９５ｃｍ−１の１つ以上が監視される、請求項１２に記載のインライン分析法の使用。
14. 請求項１から３のいずれか一項に従ってテルミサルタンもしくはこの塩を調製すること；または請求項７から１０のいずれか一項に従って２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得、これをテルミサルタンに転化させること；または請求項１１に従って化合物を調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセス。
15. 医薬品を調製するための、請求項１から４もしくは７から１１のいずれか一項に記載のプロセス、または請求項５もしくは６に記載の化合物の使用。