CN102015690A - 血管紧张素ii拮抗剂合成中的催化羧化 - Google Patents

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Abstract

本发明中公开的一个实施方案是通过格利雅化学有效合成卤代联芳基原料及其用途。本发明的另一个实施方案是使用气态一氧化碳在包含水的溶剂混合物或使用甲酸盐任选与乙酸在无水溶剂中对3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑(TLMH)进行催化羧化的反应。

Description

血管紧张素II拮抗剂合成中的催化羧化
发明领域
本发明一般涉及有机化学领域，具体地说，本发明涉及通过格利雅化学合成卤代联芳基原料及其用途。本发明还涉及3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑的催化羧化，特别是所述方法在制备血管紧张素II拮抗剂中的用途。
发明背景
血管紧张素II拮抗剂(“沙坦类”)是具有生物活性的有效活性化合物，已经证实其用于治疗高血压。大部分商购沙坦类包含在2’位上被5-四唑基或羧基取代的联苯部分(式1，X是COOH或5-四唑基)。
Figure BPA00001252268100011
R＝沙坦特异性核心
式1
已知来自EP 502314并且可以根据本发明制备的替米沙坦或其盐或酯(TLM，式2)用作单独的药物化合物或与药学可接受的载体联用，用于治疗人或动物高血压并且作为血管紧张素II拮抗剂起作用。
Figure BPA00001252268100021
式2
2’-卤代-4-甲基联苯类(式3，X＝Cl、Br、I)是用于合成联苯类沙坦的潜在原料，但因合成无效或合成昂贵而未发现它们在工业应用。已知方法使用Suzuki和Heck偶合，需要工业上不期望的硼和锡化合物，Ullmann反应(Chem.Rev.2002，102，1359-1469)得到低收率且格利雅中间体的偶合需要大量原料(Org.Lett.2000，2，3675-3677)。后一种反应使用1，2-二卤代苯，4-卤代甲苯在镁和碘的存在下进行，以猝灭格利雅中间体，其中1，2-二卤代苯、4-卤代甲苯和碘以1∶2∶3的比例使用，这在有利于工业化应用方面并不经济。
Figure BPA00001252268100022
式3
对联苯类沙坦、尤其是包含羧基的衍生物例如替米沙坦的有效合成存在着需求。
本发明的公开内容
本发明的目的在于提供可工业化应用的、经济和可接受的由廉价原料芳族化合物得到替米沙坦的方法。本发明中公开的一个实施方案是通过格利雅化学有效合成卤代联芳基原料。本发明的关键特征在于制备替米沙坦或其盐或酯的方法，包含在3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑的2’位引入C-1合成子。本发明优选的实施方案是使用气态一氧化碳在包含水的溶剂中或使用甲酸盐任选与乙酸在无水溶剂中催化羧化3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑(TLMH)的反应。
本发明的第一个方面在于替米沙坦或其盐或酯的制备方法，其特征在于用一氧化碳处理TLMH，其中一氧化碳可以是气态或在原位由甲酸或其盐形成。该方法中的化合物在催化剂的存在下反应。催化剂可以选自过渡金属或其复合物，例如金属选自金属钯、铑、镍、钴或铁或所述金属的复合物，例如与羰基或膦配体的复合物。上述举出的方法以设定在20℃-180℃的温度下的反应进行。联苯部分2’位上的卤素选自碘、溴或氯。
本发明特别涉及得到替米沙坦的方法，其特征在于使TMLH与一氧化碳在非质子溶剂与水的混合物中反应。可以保持反应进行5-30小时，特别是10-20小时，更特别地说是12-18小时。
类似地，本发明涉及得到替米沙坦的方法，其特征在于使用甲酸锂和任选乙酐或乙酐、优选乙酐使TMLH羰基化。反应剂在无水溶剂中反应。优选反应剂反应0.5-24小时，特别是2-10小时，更特别地说是4小时。反应剂反应的温度在20℃-180℃，特别是在40℃-120℃，更具体地说在80℃。
本发明的另一个方面在于上述任一方面的方法在制备替米沙坦或其盐或酯中的用途。
本发明的另一个方面在于得到药物组合物和/或剂型的方法，包含根据本发明上述方面中公开的任意方法制备替米沙坦、将其任选与另一种活性药物成分与药用赋形剂混合。
本发明的另一个方面在于上述方面的方法在制备药物中的用途。
本发明可能的方面还在于选自4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-碘-联苯、4’-碘甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联苯或4’-氯甲基-2-氯-联苯的化合物的用途，其中使所述4’-卤代甲基-2-卤代-联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑反应，以合成替米沙坦或其盐或酯。
发明详述
令人意外的是，已经发现可以在单纯的单罐两步工艺方法中得到2’-卤代-4-甲基联苯类，收率在工业上可适用并且具有竞争性，其中使4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在元素金属的存在下反应，其中就1，2-二卤代苯而言使用少于1摩尔过量的4-卤代甲苯，即就每mol 1，2-二卤代苯而言使用1.0-1.9mol、具体地1.0-1.2mol 4-卤代甲苯，特别是1.05-1.15mol，且用元素卤素使产生的有机金属中间体猝灭。按比例就用于反应的每1mol 1，2-二卤代苯而言使用低于3mol，特别是低于2.9mol；优选1-2mol、更优选1mol元素卤素，以猝灭有机金属中间体。
方案1表示4’-卤代甲基-2-卤代-联苯的前两步中的合成。
本发明提供了得到2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其中将1-低于2eq.的4-卤代甲苯溶于非质子溶剂，其可以选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二丁醚或二苯醚，且将该溶液维持在约15℃-80℃、优选室温。4-卤代甲苯可以选自对-溴甲苯、对-氯甲苯或对-碘甲苯。加入2-5eq金属，搅拌约5-180分钟。所谓金属关注的是能够形成有机金属中间体的任意实施方案，例如镁。锂或锌。在15℃-80℃、优选50-60℃、在1min-5小时过程中、例如2小时过程中向由此制备的混合物中滴加1eq.的溶于所述溶剂的1，2-二卤代苯，在相同温度搅拌1-48小时。二卤代苯可以选自1-溴-2-氯苯、1-氯-2-碘苯、1-溴-2-碘苯、1，2-二溴苯或1，2-二碘苯。在15℃-80℃、优选在室温向由此得到的4’-甲基-联苯-2-基金属卤化物在所述溶剂中的溶液中加入1-5eq的元素卤素。4’-甲基-联苯-2-基甲基卤可以是任意适合的有机金属化合物，例如4’-甲基-联苯-2-基镁卤化物，其中卤化物可以是碘化物、溴化物或氯化物，优选溴化物。元素卤素选自碘(I2)或溴(Br2)或氯(Cl2)。将该混合物搅拌最少5分钟。用NaHSO3或Na2S2O3水溶液还原其余的卤素。在使用水和非质子溶剂进行后处理后，所述非质子溶剂可以选自酯类、醚类、氯化溶剂和烃类，优选自脂族烃类，例如正-己烷、正-戊烷、环己烷、甲基环己烷，分离各相，蒸发有机相。例如，用LPLC色谱法纯化产物。流动相是正-己烷，固定相是硅胶60。然后通过TLC方法采集级分。蒸发主要级分，得到2-卤代-4’甲基-联苯，得到的收率至少为60％。
在更具体的、但优选的实例中，将1.1eq 4-溴甲苯溶于5-7倍大体积的四氢呋喃中，将该溶液维持在室温。加入2.5eq Mg，搅拌至少30分钟。在55℃、在2小时过程中向由此制备的混合物中滴加1eq的用同体积四氢呋喃稀释的1-溴-2-氯苯，在相同温度搅拌1-3小时。向由此得到的4’-甲基-联苯-2-基镁溴化物在四氢呋喃中的溶液中加入1eq的碘(I2)，如上所述对该反应进行后处理。
仅使用过量的0.1eq 4-卤代甲苯就显著改善了收率，在具体实例中超过了60％。此外，仅1eq的卤素就足以使持续至多3小时的反应停止。该方法是对已知文献(Org.Lett.2000，2，3675-3677)花费14小时并且使用2倍以上过量的4-卤代甲苯和3倍以上过量的卤素才能达到相差无几收率的方法的巨大改进。
在其他反应中，在二氯甲烷中使得到的2-卤代-4’甲基-联苯卤化，得到4’-卤代甲基-2-卤代-联苯。由此制备的具体化合物是4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-碘-联苯、4’-碘甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联苯、4’-氯甲基-2-氯-联苯。在一个实施方案中，所述4’-卤代甲基-2-卤代-联苯可以与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(PMB)反应，得到TLMH。
在一个具体的实施方案中并且如本发明方案1的第二部分所示，本发明还提供了2-卤代-4’-溴甲基-联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(PMB)的偶合，其在、但不限于如下条件下进行：将10-25mL环丁砜(四亚甲基砜)或N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜加入到烧瓶中。加入0.85g 2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和0.38g强碱例如KtBuO或适量的NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3。使该混合物达到约25℃-45℃的温度，以溶解全部成分。然后使该溶液达到约5℃-25℃的温度，在0.5-5小时过程中加入在5-20mL溶剂中1-1.2当量的2-卤代-4’-溴甲基-联苯。将该反应混合物在相同温度再搅拌0-5小时。加入40mL去矿质水和35mL乙酸乙酯。分离各相。用饱和NaCl水溶液将EtOAc相洗涤几次。蒸发溶剂，加入4mL EtOAc与丙酮的混合物。将该混悬液搅拌15分钟-5小时。过滤出沉淀，干燥，得到TLMH。
Figure BPA00001252268100061
方案1
根据本发明，通过在2’位上引入C-1合成子由中间体3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑(TLMH)制备替米沙坦。优选将C-1合成子以高氧化态引入。可以将它在一步中引入。
如方案2所示，可以通过使卤代衍生物TLMH、优选碘衍生物3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑经与一氧化碳在催化剂例如过渡金属的存在下反应羰基化得到替米沙坦。在一个方面中，将一氧化碳在1-50巴，特别是1-10巴的压力下作为气体使用。在一个可选的方面中，通过使用甲酸及其盐在原位生成一氧化碳。过渡金属优选自镍、钴或铁。优选以金属羰基化物的形式在选自氢氧化物、氢化物、醇盐和胺类的碱的存在下使用它们。此外，过渡金属可以选贵金属例如铑和钯，更优选钯，且优选乙酸钯(II)的形式。当将一氧化碳作为气体使用时，反应可以在包含水的溶剂混合物中进行。优选反应介质是非质子溶剂与水的混合物(湿溶剂)。非质子溶剂可以选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二噁烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二丁醚和二苯醚。当将一氧化碳作为气体使用时，使用膦配体，其可以选自三烷基膦类(R3P)、烷基芳基膦类(R2PAr或RPAr2)、三芳基膦类(Ar3P)或双-膦类(dppe、dppb、dppp、dppf)。将反应温度设定在50℃-180℃、优选在80℃-150℃、特别是在100℃。就使用甲酸或其盐的情况而言，反应介质优选自芳香烃类和酰胺类。甲酸盐是甲酸和碱金属例如锂、纳或钾形成的盐。特别地，最优选在酰胺溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中使用甲酸锂任选与乙酐、钯催化剂与任选添加的选自胺类的碱的混合物。将使用甲酸盐时的反应温度设定在20℃-180℃、优选40℃-120℃、特别是80℃的温度。
Figure BPA00001252268100071
方案2
将由此得到的替米沙坦或其盐或酯用于制备药物组合物和/或剂型。上述提及的替米沙坦的制备方法可以包含下列步骤：混合所述替米沙坦、任选与另一种活性药物成分与药用赋形剂。适合的药用赋形剂是，例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如淀粉、纤维素衍生物)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、pH平衡剂(例如柠檬酸、氢氧化钠、葡甲胺)、填充剂(例如甘露糖醇、纤维素衍生物)、媒介物(例如水、甘油、醇)、矫味剂、着色剂(例如二氧化钛)。将其他活性药物成分与替米沙坦引入药物组合物和/或剂型的原因在于实现两种活性药物成分的协同作用，或具有同时解决两种适应症的目的，或通过同时或连续施用的第二种活性药物成分减少第一种活性药物成分的副作用等。例如，另一种活性药物成分可以是氢氯噻嗪、氨氯地平或雷米普利。用于制备药物制剂和/或剂型的技术可以是制药技术领域技术人员公知的任一种。可以将替米沙坦、赋形剂和任选的另一种活性药物成分简单混合成粉末或溶于适合的溶剂。可以应用制粒技术以改善所述制剂的可操作性。可以将使用压紧或压块的干制粒法施加于颗粒团，以便压片。类似地，使用添加或喷雾制粒液体在颗粒、粉末或已经是化合物的干燥颗粒上的湿法制粒可以用于辅助化合物在剂型中的配制。尤其是当指定将物质团用于压片时，制粒技术可以用于改善流动性、可压缩性。制粒还可以减少粉尘并且可以确定溶出特性。这种特性不仅是片剂期望的，而且是胶囊期望的。已知剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粉末、溶液等形式，其中可以对固体剂型包衣或使其分层。例如混合器、压片机、挤压机、制粒机这样的设备可以用于制备药物组合物和/或剂型，所述的药物组合物和/或剂型可用于制备药物，即所述药物组合物和/或剂型的制备方法扩展至包括制备药物的必要步骤。所述步骤可以包括确定药物组合物和/或剂型中活性药物成分的正确用量、包装或合并药物组合物和/或剂型与产品说明书。
下列实施例仅示例本发明，但不应将它们视为以任何方式限制本发明的范围，因为这些实施例及其等效技术方案在本领域技术人员考虑到本发明公开的内容和附带权利要求时显而易见。
实施例1：
Figure BPA00001252268100091
格利雅试剂的形成
将60mL四氢呋喃加入烧瓶。加入9g(52.6mmol)对-溴甲苯，将该溶液维持20℃。加入3.0g(125mmol)Mg，搅拌最少30分钟。
偶合
在55℃、在2小时内将在5mL THF中的9.3g(48.7mmol)1-溴-2-氯苯加入到制备的溴化对-甲苯酰基镁和其余镁的反应混合物中，在55℃搅拌2小时。
猝灭
将制备的2-镁溴化物-4’-甲基-联苯溶液冷却至室温，再加入20mL四氢呋喃与12.3g(48.7mmol)碘(I2)。将该混合物最少搅拌5分钟。用NaHSO3水溶液中和其余的碘。加入70mL去矿质水和50mL正-己烷。分离各相，蒸发上部(正-己烷)相。得到15.6g淡黄色液体。
用LPLC色谱法纯化产物。流动相是正-己烷，固定相是硅胶60。采集级分。蒸发主要级分。得到8.6g(60％)2-碘-4’甲基-联苯(无色液体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.56(s，3H)，7.13(dt，J＝7.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.39(s，4H)，7.44(dd，J＝7.6Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，8.09(dd，J＝7.9Hz，J＝1.0Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：146.4，141.2，139.3，137.1，130.0，129.0，128.5，128.5，128.0，98.8，21.2。
实施例2：2-碘-4’甲基-联苯的溴化
Figure BPA00001252268100101
将20mL二氯甲烷(DCM)加入到烧瓶中。加入0.73g N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、0.08g的2，2’-偶氮异丁腈(AIBN)、18μL Br2和0.9g的2-碘-4’甲基-联苯。将该反应在回流温度下进行最少2小时，始终光照烧瓶。用Na2S2O3水溶液使反应停止。分离各相，用去矿质水洗涤下部DCM相一次以上。蒸发DCM相，加入4mL正-己烷，在室温搅拌30分钟。然后将该混悬液冷却至0℃，过滤。用2mL溶剂洗涤滤饼。得到0.6g的4’-溴甲基-2-碘-联苯白色结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.58(s，2H)，7.06(dt，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(dt，J＝7.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：145.8，144.1，139.5，137.0，130.0，129.6，128.9，128.6，128.1，98.3，33.2。
实施例3：(2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)的烷基化
Figure BPA00001252268100102
将15mL环丁砜(四亚甲基砜)加入烧瓶。加入0.85g的PMB(2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)和0.38g叔丁醇钾。将该混合物加热至30℃以上以溶解全部成分。然后将该溶液冷却至15℃，在45分钟过程中缓慢加入在5mL溶剂中的1.07g 4’-溴甲基-2-碘-联苯。将该反应混合物在相同温度下再搅拌2小时。加入40mL去矿质水和35mLEtOAc(乙酸乙酯)。分离各相。用NaCl饱和水溶液将上部的EtOAc相洗涤几次。蒸发溶剂，加入4mL EtOAc和丙酮的混合物。将该混悬液在室温搅拌30分钟。过滤该混悬液，得到0.94g的3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑的白色结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.92(m，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，5.46(s，2H)，7.03(ddd，J＝7.9Hz，J＝7.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.54(m，9H)，7.77-7.83(m，1H)，7.94(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)。
实施例4：通过Pd催化的羟基羰基化、使用气态一氧化碳由3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑合成替米沙坦
Figure BPA00001252268100111
将3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑(1g，1,68mmol)溶于四氢呋喃(THF)和水(17mL)的10∶1混合物中，加入压力反应器。加入四甲基乙二胺(TMEDA；0,32mL，1,25eq)、Pd(OAc)2(4mg，0,01eq)和cataCXium
Figure BPA00001252268100112
(正-丁基二金刚烷基膦，18mg，0,03eq)。用一氧化碳(CO)将反应器净化三次，将压力调整至5巴，将反应器在100℃加热16h。冷却至室温后，用
Figure BPA00001252268100113
(硅藻土)过滤该反应，浓缩。使用1NNaOH溶液和甲基叔丁基醚(MTBE)稀释油状浓稠混合物。分离各相，再用1N NaOH溶液将有机相萃取一次。用MTBE将合并的水相洗涤两次。使用1N HCl将水的pH酸化至pH3，过滤出沉淀的替米沙坦。用水洗涤滤饼。得到粗替米沙坦(2-[4-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]甲基]苯基]苯甲酸)。
实施例5：通过Pd催化的羟基羰基化、使用甲酸锂由3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑合成替米沙坦
Figure BPA00001252268100121
将甲酸锂(262mg，3eq)、二异丙基乙胺(DIEA；0,58mL，2eq)、乙酐(0.32mL，2eq)在无水二甲基甲酰胺(DMF；2mL)中的溶液在室温搅拌1小时。然后加入在无水DMF(4mL)中的3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑(1g，1,68mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.025eq，dba是二亚苄基丙酮)、LiCl(211mg，3eq)。将该反应混合物在80℃搅拌3h，过滤，冷却后，倾入1.2mL水，搅拌15分钟，过滤产物，用水洗涤，真空干燥，得到替米沙坦。
1H-NMR(CDCl3)：δ1，19(t，3H，J＝7,3Hz)，2，04(m，2H，J＝7,6Hz)，2,76(s，3H)，3.27(t，2H，J＝7,5Hz)，3,79(s，3H)，5,48(s，2H)，7,10-8,41(m，14H)。
(M+H)+＝515。

Claims (15)

1.替米沙坦或其盐或酯的制备方法，包含在3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑的2’位上引入C-1合成子。
2.替米沙坦或其盐或酯的制备方法，其特征在于在催化剂的存在下用一氧化碳处理3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于一氧化碳是气态或在原位由甲酸或其盐形成。
4.根据权利要求2或3任意一项的方法，其中催化剂是过渡金属或其复合物。
5.根据权利要求2-4任意一项的方法，其中催化剂选自金属钯、铑、镍、钴和铁或其与羰基或膦配体的复合物。
6.根据权利要求2-5任意一项的方法，其中将反应设定在20℃-180℃的温度，优选50℃-180℃，特别是在80℃-150℃，更特别地在100℃。
7.根据权利要求2-6任意一项的方法，其中使3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑与气态一氧化碳在包含水的溶剂混合物中反应。
8.根据权利要求2-7任意一项的方法，其中使3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑和一氧化碳保持反应5-30小时，特别是10-20小时，更特别地是12-18小时。
9.根据权利要求2-5任意一项的方法，其中使用甲酸锂和任选乙酐使3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑羰基化。
10.根据权利要求9的方法，其中反应剂在无水溶剂中反应。
11.根据权利要求9或10任意一项的方法，其中反应剂反应0.5-24小时。
12.得到药物组合物和/或剂型的方法，包含制备根据权利要求1-11任意一项的替米沙坦、将其任选与另一种活性药物成分、药用赋形剂混合。
13.根据权利要求1-11任意一项的方法在制备替米沙坦或其盐或酯中的用途。
14.根据权利要求12的方法在制备药物中的用途。
15.选自4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-碘-联苯、4’-碘甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联苯或4’-氯甲基-2-氯-联苯的化合物在合成替米沙坦或其盐或酯中的用途，其中使所述4’-卤代甲基-2-卤代-联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑反应。
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