CN102596879A - 制备1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物的方法 - Google Patents
制备1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备式(IA)化合物的方法
Description
技术领域
本发明涉及制备式(IA)化合物的方法：
该化合物可用于预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默症。
发明背景
从病理组织学的角度看，阿尔茨海默症是一种神经变性疾病，其特征在于在阿尔茨海默患者的大脑实质内，胞外和血管周神经炎斑点的弥散存在，以及胞内神经原纤维的缠结。
神经斑主要由称为β-类淀粉(βA)，且取决于氨基酸的数量，称为Aβ39，Aβ40，Aβ42和Aβ43的具有39-43个氨基酸残基的蛋白质的聚集体组成。
已报道了一些化合物，它们可通过与具有天冬氨酰基蛋白酶，称为γ-分泌酶活性的大分子/多蛋白酶复合体的相互作用，降低β-类淀粉的大多数毒害神经的亚型(isoform)，亦即含有42个氨基酸(Aβ42)的形式。
WO2004/074232公开了式(I)的1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物，它能调节γ-分泌酶活性而没有影响其他重要的新陈代谢过程，例如环氧合酶活性。
R如下所定义，和X优选是氟。
制备所述化合物的关键中间步骤是合适的苯基硼酸或其酯与3，4-二卤代环丙烷羧酸，优选3-氟-4-卤代环丙烷羧酸之间的Suzuki反应。
在WO2004/074232中，可由3-氟-4-卤代甲苯为起始，通过在四氯化碳中自由基(radical)溴化，转化成相应的苄基溴；所得溴化物转化成3-氟-4-卤代苯基乙腈，后者与1，2-二溴乙烷反应，得到相应的3-氟-4-卤代苯基环丙腈，最后将其水解成所需的3-氟-4-卤代环丙烷羧酸，从而获得3-氟-4-卤代环丙烷羧酸。
然而，在WO2004/074232中所述的方法提供低的总产率(12-14％)，这对于工业应用来说，具有严重局限性的缺点。
特别地，最终的Suzuki偶联反应具有差的产率，且在没有损失产率的情况下，所得产物难以通过结晶纯化。硅胶色谱用于这种纯化，但硅胶色谱的工业放大费力且要求大体积的溶剂。
而且，制备苄基溴衍生物所使用的自由基溴化步骤得到显著量的双卤化副产物，这有损于其产率，且牵涉使用剧毒的CCl4，CCl4还消耗臭氧并且是一种温室气体。
本发明涉及式(IA)的1-(2-卤代联苯-4-基)环丙烷羧酸衍生物的制备方法，其中卤原子是氟，该方法不具有所有前述缺点。
主要在水解成相应的羧酸衍生物之前，通过在腈衍生物上进行Suzuki反应，来实现本发明的目的。
而且，引入改善其他步骤，尤其自由基溴化步骤产率的不同条件。
本发明的方法证明特别地对于大规模生产来说，更加有效，从而在不需要色谱纯化步骤的情况下，以高的化学纯度提供较高产率的式(IA)化合物。
发明概述
本发明涉及式(IA)化合物及其可药用盐的制备方法：
其中R表示独立地选自下述中的一个或更多个基团：
-卤素原子，优选氯；
-CF3；
-CH＝CH2；
-CN；
-CH2OH
-NO2；
-亚甲基二氧基；
-亚乙基二氧基；
-环烷基，优选C3-C6环烷基；
-苯基；
-OR1或NHCOR1，其中R1选自CF3，链烯基，炔基；苄基；和苯基；
-SR2，SOR2或COR2，其中R2是烷基；
根据流程图1，所述方法包括下述步骤：
i)使式(IV)的化合物与1，2-二氯乙烷反应，形成式(V)的化合物，其中X’是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基(CF3SO3)；
ii)偶联式(V)的化合物与式(VI)的化合物，其中R如上所定义，形成式(VII)的化合物；和
iii)水解式(VII)的化合物，以获得式(I)的化合物。
优选地，本发明提供式(IA)的化合物的制备方法，其中R是氯。
更优选，本发明提供下式的1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷羧酸的制备方法：
所述化合物还被称为代码CHF 5074。
本发明还涉及药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤(i)-(iii)和额外的步骤，所述额外的步骤包括混合一种或更多种可药用赋形剂。
定义
术语“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘。
“烷基”是指直链或支链C1-C4烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。
“链烯基”是指直链或支链C2-C6链烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，异丁烯基，或者直链或支链戊烯基和己烯基。术语“炔基”以类似的方式理解。
“环烷基”是指含有3-8个碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
“饱和杂环”是指具有至少4个碳原子和至少一个杂原子，优选1-4个选自氮、氧和硫中的杂原子的饱和杂环基团。实例包括哌啶基或四氢呋喃基。
术语“可药用盐”是指通过使酸形式的主化合物与无机或有机碱反应获得的盐，以便形成批准用于人类的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
发明详述
本发明提供式(IA)化合物的制备方法，其中R如上所定义。
所述方法包括流程图1的步骤。
其中R是环烷基，它被独立地选自烷基，CF3，OH和氧基(oxo group)中的一个或更多个基团任选取代。
优选地，环烷基是C3-C6环戊基。
若R是苯基，则它被独立地选自卤素原子，CF3，OCF3，OH，烷基和饱和杂环中的一个或更多个基团任选取代。
饱和杂环优选是具有5或6个原子和一个或两个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子的单环，例如吡咯烷，四氢咪唑和异
唑烷。
流程图1
可商购的式(IV)的任何化合物可用作起始材料，其中X’选自氯，溴，碘，和CF3SO3(三氟甲磺酸基)。
优选地，其中X’为溴的化合物用作起始材料。
在第一步(步骤i)中，式(IV)的化合物与1，2-二溴乙烷反应，形成式(V)的化合物，其中X’如上所定义。
有利的是，可在有机溶剂，例如乙醇或乙腈，或者其与水的混合物中进行步骤(i)。
优选地，在浓氢氧化钠和四丁基氯化铵(TBAC)或四丁基溴化铵(TBAB)存在下，以相转移催化反应形式进行所述环丙烷化步骤。浓氢氧化钠的范围有利地可以是30-50％w/v。
步骤(i)的温度可优选维持在约20℃-约50℃。
一般地，以大于80％的产率，优选等于或高于90％的产率获得式(V)的化合物，所述化合物优选是4-溴-3-氟苯基环丙腈。
任选地，在用于本发明方法的随后步骤中使用之前，可根据标准工序，通过结晶进一步纯化所得化合物。
在第二步(步骤ii)中，式(V)的化合物与式(VI)的苯基硼酸反应，其中R表示独立地选自卤素原子，优选氯；CF3；CH＝CH2；CN；CH2OH；NO2；亚甲基二氧基；亚乙基二氧基；环烷基；苯基；OR1或NHCOR1中的一个或更多个基团，其中R1选自CF3；链烯基，炔基；苄基；苯基；SR2，SOR2和COR2，其中R2是烷基。
优选地，使用4-溴-3-氟苯基环丙腈作为式(V)的化合物和3，4-二氯苯基硼酸作为式(VI)的化合物，进行称为Suzuki反应或Miyaura-Suzuki反应的反应。
也可使用烷基硼酸酯而不是硼酸，进行所述反应，该反应依赖于钯催化剂。
有利地，任何钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯[Pd(PPh)3]，也称为披钯碳(Pd/C)的披钯活性炭，披钯氧化铝，或者Pd(OCOCH3)2和PPh3的混合物可用作催化剂。
有利地，可在有机溶剂，例如乙醇，丙酮，四氢呋喃(THF)，异丙醇，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二
烷，及其与水的混合物存在下，进行步骤(ii)。也可使用有机溶剂的结合物。
优选地，若使用Pd(PPh)3，或者使用Pd(OCOCH3)2和PPh3的混合物，则在N-甲基吡咯烷酮(NMP)或2∶1的二
烷/水混合物存在下进行反应。
在其他情况下，若使用Pd/C，则优选的溶剂是乙醇。
有利地在1-4当量碱存在下进行步骤(ii)。
可有利地使用的碱包括Na2CO3，Ka2CO3，K3PO4，Cs2CO3，NaOH和KOH。优选的碱是Na2CO3，Ka2CO3或K3PO4。
任选地，添加剂，例如三苯基膦(P(Ph)3)，聚甲基氢硅氧烷(PMHS)，四丁基溴化铵(TBAB)，1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或NaI可加入到反应介质中。
一般地，在80-140℃，优选110℃的温度下进行反应。
有利地，可相对于化合物(V)，使用等摩尔量，或者略微摩尔过量的化合物(VI)，进行步骤(ii)。
一般地，以高于60％，优选高于70％，更优选高于80％的产率获得式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物优选是3’，4’-二氯-2-氟-4-氰甲基联苯。
步骤(ii)的优选反应是：
-溶剂：NMP；
-碱：4当量粉末形式的K3PO4；
-催化剂：1∶2w/w Pd(OCOCH3)2和PPh3的混合物；
-温度：110℃。
在这些条件下，以高于90％的产率获得3’，4’-二氯-2-氟-4-氰甲基联苯。
任选地，在用于本发明方法的随后步骤中之前，可根据标准工序，通过结晶进一步纯化所得化合物。
在第三步(步骤iii)中，根据众所周知的方法，水解式(VII)的化合物，获得式(IA)的所需化合物。优选地，在回流下，在强碱，优选KOH存在下，在甲醇和水的混合物中进行水解。
一般地，以高于65％的产率获得式(IA)的化合物，所述化合物优选是1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷羧酸。
可通过各种众所周知的技术，洗涤，过滤并分离式(IA)的化合物。
可根据标准工序，通过结晶进一步纯化所述化合物，并且在没有使用色谱法最终纯化情况下，以高的化学纯度，例如高于95％获得所述化合物。
尤其优选从正庚烷和异丙醇的混合物中结晶。
可根据各种已知的技术，将所得化合物(IA)进一步转化成相应的可药用盐。
在替代的实施方案中，若NMP用作步骤(ii)的反应溶剂，则可在没有分离中间化合物(VII)的情况下，通过在碱性水溶液中直接沉淀，获得碱性盐形式的式(IA)的化合物。
这是可能的，因为已发现步骤(II)中的所有杂质不含可在水相中盐化的基团。
这允许增加总的方法的产率。
可根据已知方法，将碱性盐转化成游离酸形式。
总产率通常为至少30％，优选等于或高于40％，更优选高于50％。
在特别的方面中，本发明的方法可进一步包括根据流程图2，由可商购的化合物(II)为起始，制备化合物(IV)的步骤。
流程图2
为了获得化合物(IV)，进行式(II)化合物的自由基溴化，以形成式(III)的化合物，其中X’选自氯，溴，碘和CF3SO3基(三氟甲磺酸基)。
有利地，在催化量的过氧化苯甲酰[PhCOO]2]和作为溶剂的乙腈存在下，采用N-溴琥珀酰亚胺进行自由基溴化。
一般地，在溶剂回流温度下进行反应。
优选地，为了最小化二溴化产物的形成，采用略过量的NBS，优选1.05mol当量-1mol当量化合物(II)，并且在0.04当量PhCOOO2存在下进行所述步骤。
优选地，以高于85％，优选高于90％的产率，获得式(III)的化合物，所述化合物优选是3-氟-4-溴苄基溴。
然后，使用氰化钠或者其它合适的盐，将任选地根据标准工序通过结晶进一步纯化的式(III)的化合物转化成式(IV)的相应腈衍生物。
有利地，在有机溶剂，例如乙醇或乙腈，优选乙醇中，保持约20℃-约60℃，优选约40℃-约50℃的温度，进行所述转化。
优选地，采用摩尔过量的氰化钠，有利地1.2摩尔当量-1.0摩尔当量氰化钠，优选1.05摩尔当量-1当量化合物(III)，进行反应。
一般地，以高于50％的产率，获得式(IV)的化合物，所述化合物优选是4-溴-3-氟苄腈。
任选地。在进行以上所述的步骤之前，可根据标准工序，通过结晶，进一步纯化所得化合物(IV)。
因此，本发明还涉及式(IA)化合物及其可药用盐的制备方法，其中R如上所定义，所述方法包括根据流程图2的下述步骤：
i)使式(II)的化合物进行自由基溴化，形成式(III)的化合物，其中X’是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基(CF3SO3)，优选溴；
ii)将式(III)的化合物转化成式(IV)的相应腈衍生物；
iii)使式(IV)的化合物与1，2-二溴乙烷反应，形成式(V)的化合物；
iv)偶联式(V)的化合物与式(VI)的化合物，其中R如上所定义，形成式(VII)的化合物；和
v)水解式(VII)的化合物，获得式(IA)的化合物。
可在治疗和/或预防神经变性疾病，例如阿尔茨海默症用的药物组合物的制备中使用通过本发明方法获得的式(IA)的化合物。
所述药物组合物，优选口服使用的药物组合物包括与可药用赋形剂和/或载体，例如在Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，USA中所述的那些混合的至少一种式(IA)的化合物。
在下述实施例中更加详细地阐述了本发明。
实施例1
制备4-溴-3-氟苄基溴(III)
与N-溴琥珀酰亚胺(NBS；21.2g，0.119mol)一起添加4-溴-3-氟甲苯(21.5g，0.114mol)在乙腈(200ml)内的溶液。回流该混合物，与过氧化二苯甲酰(1.4g，0.004mol)一起添加，回流3小时，然后在室温下冷却并用水提取。弃掉水相，用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到油(27.1g，90％产率)。
实施例2
制备4-溴-3-氟苯基乙腈(IV)
与NaCN(5.4g，0.11mol)一起添加4-溴-3-氟苄基溴(27g，0.1mol)在乙醇(200ml)内的溶液，并回流3小时。真空浓缩该混合物；用水吸收所得残余物，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到暗色的油(12.1g，56％产率)。
实施例3
制备4-溴-3-氟苯基环丙腈(V)
与0.6ml(7mmol)1，2-二溴乙烷，50％氢氧化钠水溶液(4ml)和四丁基溴化铵(0.32g，1mmol)一起添加4-溴-3-氟苯基乙腈(1g，4.6mmol)在甲苯(4ml)内的溶液。在室温下，在搅拌下保持该混合物4小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。回收有机相，并在真空下除去溶剂，得到褐色固体，将其进行硅胶色谱纯化，得到固体形式的橙色到黄色的产物(1g，90％产率)。
实施例4
制备1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)环丙腈(VI)
在烧瓶内，在惰性氛围下，将3，4-二氯苯基硼酸(374mg，1eq)，Pd(OAc)2(44mg，0.1eq)，PPh3(105mg，0.2eq)和细筛号的K3PO4(1.6g，4eq)加入到4-溴-3-氟苯基环丙腈(470mg，1eq)中。
在室温下，添加5ml事先脱气的N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在110℃下加热反应混合物2小时，实现反应完成(通过19F NMR监控)，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。
回收有机相，蒸发溶剂，得到玫瑰-紫色粉末(700mg)。向该固体中添加水∶丙酮1∶1v/v混合物(40ml)，然后，在搅拌下，加热该悬浮液至回流，获得溶液。在丙酮蒸发后，获得浅紫色的固体产物(560mg，产率95％)。
实施例5
制备1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷羧酸(IA)
将1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙腈(14.3g，0.047mol)溶解在甲醇(143ml)和水(71.5ml)的混合物中，逐滴添加氢氧化钾(35.1g，0.563mol)，并回流该混合物48小时。
冷却反应混合物，并在20-25℃下，倾倒在水(57ml)中的氯化氢36％的水溶液(57ml)内。搅拌该悬浮液，并过滤；用水反复洗涤该固体，并在40℃下真空干燥。将粗产物溶解在回流的2-丙醇(178ml)内，将该溶液与活性炭(0.3g)一起添加，在回流下搅拌并过滤，浓缩并与正庚烷(116ml)一起添加。冷却该热溶液到0-5℃，并过滤结晶的固体，用2-丙醇洗涤，并在40℃下真空干燥。
以白色粉末(10.3g，68％产率)形式获得化合物1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷羧酸。
HPLC-UV纯度(255nm)：99.8％
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：12.51(bs，1H)；7.78(m，2H)；7.54(m，2H)；7.30(m，2H)；1.48(m，2H)；1.22(m，2H)MS(ESI-，40V)：323(M-)；279
熔程：199-200℃。
Claims (9)
1.制备式(IA)化合物及其可药用盐的方法：
其中R表示独立地选自下述中的一个或更多个基团：
-卤素原子；
-CF3；
-CH＝CH2；
-CN；
-CH2OH
-NO2；
-亚甲基二氧基；
-亚乙基二氧基；
-环烷基；
-苯基；
-OR1或NHCOR1，其中R1选自CF3，链烯基，炔基；苄基；和苯基；
-SR2，SOR2或COR2，其中R2是烷基；且
所述方法包括下述步骤：
i)使式(IV)的化合物与1，2-二溴乙烷反应，其中X’选自氯，溴，碘或三氟甲磺酸基(CF3SO3)；
形成式(V)的化合物，
ii)偶联式(V)的化合物与式(VI)的化合物，
其中R如上所定义，形成式(VII)的化合物；
iii)水解式(VII)的化合物，获得式(IA)的化合物。
2.权利要求1的方法，其中X’是溴。
3.权利要求1或2的方法，进一步包括分离并结晶式(IA)的化合物的步骤。
4.权利要求1-3任何一项的方法，其中在选自四(三苯基膦)钯，披钯活性炭，披钯氧化铝，以及Pd(OCOCH3)2和三苯基膦(PPh3)的混合物中的钯催化剂存在下，进行步骤(ii)。
5.权利要求4的方法，其中钯催化剂是1∶2w/w的Pd(OCOCH3)2和PPh3的混合物。
6.前述任何一项权利要求的方法，进一步包括步骤i)：使式(II)的化合物进行自由基溴化，
其中X’如上所定义，形成式(III)的化合物：
ii)将式(III)的化合物转化成式(IV)的相应的腈衍生物。
7.权利要求6的方法，其中在催化量的过氧化苯甲酰存在下，使用乙腈作为溶剂，采用N-溴代琥珀酰亚胺，进行溴化步骤。
8.前述任何一项权利要求的方法，其中式(IA)的化合物是1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷羧酸。
9.制备药物组合物的方法，该方法包括权利要求1的步骤(i)-(iii)，和额外的步骤，所述额外的步骤包括混合一种或更多种可药用的赋形剂。
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