CN105085337A - 一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法，在适当温度、相应溶剂和碱的存在下,芳脒<b>1</b>与2-苯巯基乙酰氯化合物<b>2</b>反应，经纯化后得化合物<b>3</b>，即（Z）-3-二甲氨基-2-苯巯基-α,β-不饱和酰胺。该方法中新形成的碳-碳双键的立体择性高（只有Z-式烯烃生成），反应步骤少，条件温和，原料价格低廉，便于操作；并且所得产品纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件。

Description

一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于酰胺类有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种制备（Z）-3-二甲氨基-α-苯巯基-α,β-不饱和酰胺的方法。

背景技术

许多药物和农药中含有α,β-不饱和酰胺。例如抗惊厥、抗抑郁、抗雌性激素、止痛以及抗菌性等，α,β-不饱和酰胺也被广泛的应用于农业、材料行业等重要领域。

α，β-不饱和酰胺类化合物以其多官能团的结构特点，已成为有机合成中一类重要的中间体，可以用于制备喹啉、喹啉酮、呋喃、哌啶酮、吡啶、吡啶酮、吡咯等多种杂环化合物。一般来说，α，β-不饱和酰胺类化合物的反应主要有：与亲电试剂的反应，与亲核试剂的反应，电环化反应，还原及氧化反应。从结构上看，这个α，β-不饱和酰胺既有亲核性也有亲电性，既可与亲核试剂反应又可以与亲电试剂发生反应。α，β-不饱和酰胺类化合物的制备方法，专利1(美国专利第2,451，436号)、专利2（日本特开平4-208258号公报和日本特开平6-199752号公报）公开了使用丙烯酸酯的N，N-二甲基丙烯酰胺的方法。然而，该法中，不仅需要将丙烯酸进行酯化，而且还需要将所得的酯化合物的酯基转化为酰胺基的步骤。通常，在由酯基向酰胺基的转化中，需要丙三醇等多元醇化合物作为溶剂，因此在反应结束后需要将生成物从溶剂中分离的步骤。因此，在收率、费用方面存在过高的问题。

现有技术中，其它制备α，β-不饱和酰胺的方法是：先将不饱和酸制成酰氯，然后再与二级胺进行酰胺化反应得到产物。由不饱和酸制取酰氯一般需要用到草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷或者氯化亚砜等易挥发、刺激性和腐蚀性强、毒性较大的化学药品，不仅对环境产生污染，而且也增加了生产过程中的分离和纯化难度。饱和酰胺化合物可以在α，β位脱水来制备α，β-不饱和酰胺化合物，比如，专利CN1826314A（2006年）公开了一种α，β-不饱和酰胺化合物的制备方法，首先将保护基团引入饱和酰胺化合物，在脱氢催化剂与适合氧化剂的存在下脱水、反应形成双键，最后除去保护基团而得到最终产物，但是整个反应过程所需化学试剂多，反应时间长，条件复杂。

2013年欧洲有机化学杂志【（Eur.J.Org.Chem.，2013(7):1218）】报道了使用高氯酸铜催化苯甲酸和甲酰胺类化合物合成酸胺类化合物。但是该催化体系对底物要求高并且反应需要在100°C的高温下进行。2014中国专利CN103232357B报导了一种制备α，β-不饱和酰胺的方法，在惰性气氛中，以肉桂酸类化合物与甲酰胺类化合物为反应物，以铁盐和氧化剂为催化体系，通过酰胺化反应制备得到产物α，β-不饱和酰胺。该方法不仅使用各种铁盐作为催化剂，而且还要叔丁基过氧化氢等为氧化剂。黄志真,吴露玲在Chin.J.Org.Chem.,1996,16(4):340-343报道了（E）-α,β-不饱和酰胺的立体选择合成。此方法是在金属鈀和二丁基碲作用下，溴代乙酰胺与醛通过类Wittig反应生成目标化合物。（Z）-3-二甲氨基-α–芳香巯基-α,β-不饱和酰胺化合物在文献中并无报道。(Z)-N-benzyl-2-(benzylthio)-3-(dimethylamino)acrylamide类的化合物已有报道。

该方法的起始原料【(Z)-N-benzyl-2-(benzylthio)-3-chloroacrylamide】须经多步合成方可得到。并且，仅为苄巯基化合物【Organic&BiomolecularChemistry,2452-2472,2011】。另外，(Z)-3-morpholino-2-(phenylthio)-N-(p-tolyl)acrylamide经高温、封管和多步反应得到【Tetrahedron，5494-5499，2011】。

发明内容

本发明的目的是提供一种高选择性反应、反应过程简单、安全、环保的制备一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物，为下述通式中表示的化合物3：

通式中：

芳脒1中：R₁独立的-H，-F，-Cl，Br，-I，-CN，-NO₂，-OH，-CO₂Me，-CO₂Et，-CONHMe，-CONHEt，C₁-C₆烷基；R₂为独立的H，-F，-OH，-CN；R₃为独立的-H，-CN，-NO₂。

一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：在适当温度、相应溶剂和碱的存在下,芳脒1与2-苯巯基乙酰氯化合物2反应，经纯化后得化合物3，即（Z）-3-二甲氨基-2-苯巯基-α,β-不饱和酰胺。

上述适当温度为0^oC--到25^oC。

上述相应溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，苯，乙腈的任一种。

上述芳脒1与2-苯巯基乙酰氯化合物2的摩尔比为1:2?5。

上述的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、3，5-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、DBU的任一种。

上述的纯化的方法为蒸出溶剂、重结晶、萃取、硅胶柱层析、减压蒸馏。

本发明的有益效果是：该方法中，新形成的碳-碳双键的立体择性高（只有Z-式烯烃生成），反应步骤少，条件温和，原料价格低廉，便于操作；并且所得产品纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。

实施例一

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔）、二氯甲烷（20毫升）、三乙胺（4.17毫升，3.03克，0.03摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于一0^oC的冷浴中。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（5.60克，0.03摩尔），整个滴加过程持续约20分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下被搅拌过夜。重结晶除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：6）得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】3.01克，产率44%。¹HNMR(CDCl₃),300MHz(ppm):10.01(1H,s，-NH),7.69(2H,m),7.42-7.57(5H,m),7.02(1H,s),6.82(2H,d),3.74(2H,q),2.98(3H,s),3.01(3H,s),1.353H,t);MS:m/z（M+1）343.10。

实施例二

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔）、甲苯（20毫升）、三乙胺（4.17毫升，3.03克，0.03摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于10^oC。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（5.60克，0.03摩尔），整个滴加过程持续约30分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：6）得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】3.35克，产率49%。

实施例三

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔）、四氢呋喃（20毫升）、吡啶（2.42毫升，2.37克，0.03摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于0^oC的冰水冷浴中。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（5.60克，0.04摩尔），整个滴加过程持续约40分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：6）得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】3.97克，产率58%。

实施例四

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（7.68克，0.04摩尔）、二氯甲烷（30毫升）、二异丙基乙胺（6.46克，0.05摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于0^oC的冷浴中。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（11.2克，0.06摩尔），整个滴加过程持续约20分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：7）得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】6.30克，产率46%。¹HNMR(CDCl₃),300MHz(ppm):10.04(1H,s，-NH),7.68(2H,m),7.40-7.51(4H,m),7.01(1H,s),6.83(2H,d),3.73(2H,q),2.99(3H,s),3.02(3H,s),1.353H,t);MS:m/z（M+1）377.12。

实施例五

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔）、甲苯（20毫升）、3，5-二甲基吡啶（3.2克，0.03摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于--20^oC。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（5.60克，0.03摩尔），整个滴加过程持续约35分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：7）得产物得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】3.63克，产率53%。

实施例六

将(E)-N’-(4-乙氧苯基)-N,N-二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔）、乙酸乙酯（20毫升）、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)（4.57克，0.03摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，将反应瓶置于0^oC的冰水冷浴中。然后用注射器缓慢滴加2-苯巯基乙酰氯（7.47克，0.04摩尔），整个滴加过程持续约40分钟。滴加完2-苯巯基乙酰氯后，反应混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟，将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷：1：7）得产物得产物(Z)-3-(二甲氨基)-N-（4-乙氧苯基）-α-苯巯基丙烯酰胺【(Z)-3-(dimethylamino)-N-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylthio)acrylamide】4.18克，产率61%。

Claims (7)

1.一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物，其特征在于，为下述通式中表示的化合物3：

通式中：

芳脒1中：R₁独立的-H，-F，-Cl，Br，-I，-CN，-NO₂，-OH，-CO₂Me，-CO₂Et，-CONHMe，-CONHEt，C₁-C₆烷基；R₂为独立的H，-F，-OH，-CN；R₃为独立的-H，-CN，-NO₂。

2.一种如权利要求1所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在适当温度、相应溶剂和碱的存在下,芳脒1与2-苯巯基乙酰氯化合物2反应，经纯化后得化合物3，即（Z）-3-二甲氨基-2-苯巯基-α,β-不饱和酰胺。

3.如权利要求2所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述适当温度为0^oC--到25^oC。

4.如权利要求2所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不饱和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述相应溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，苯，乙腈的任一种。

5.如权利要求2所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，芳脒1与2-苯巯基乙酰氯化合物2的摩尔比为1:2?5。

6.如权利要求2所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、3，5-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、DBU的任一种。

7.如权利要求2所述的一类（Z）-3-二甲氨基-α–苯巯基-α,β-不和酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述纯化的方法为蒸出溶剂、重结晶、萃取、硅胶柱层析、减压蒸馏。