CN104974092A - 一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法 - Google Patents

一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有广谱抗真菌活性药物1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的制备方法。硝酸依柏康唑，化学名1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑。该方法分别以3，5-二氯苯胺和邻甲基苯甲酸为原料，以一步反应和三步反应分别制备得到发生wittig反应的两个侧链，然后经过三步反应合环，再经过还原、氯代和上咪唑环三步制得目标化合物1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑。该制备方法所使用的原料易得，反应更易控制，更适合工业化生成。

Description

一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法
【技术领域】
本发明涉及一种抗真菌感染类药物硝酸依柏康唑，其化学名为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，属有机合成方法学领域。
【背景技术】
硝酸依柏康唑，化学名称为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑，由西班牙凯西制药公司研制，之后授权Dr Reddys Laboratories公司共同开发的抗真菌感染药物。其1％软膏制剂于2005年在西班牙上市，而后在印度等国上市。该药属咪唑类抗真菌药，临床用于皮肤真菌感染，尤其是皮癣、骨癣和足癣的治疗，其作用机制与其它咪唑类抗真菌药相同，通过抑制真菌羊毛固醇14α-脱甲基酶而发挥作用。
文献报道硝酸依柏康唑关键中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的合成方法主要有两种：一种是以邻甲氧羰基溴苄为原料，先进行Wittig反应，再水解、还原和环合；另一种方法是以3，5-二氯苄醇为起始原料经溴代和Wittig反应等多步反应制备，该方法综合产率低，反应不易控制，不利于大规模工业化生产。
【发明内容】
本发明提供了一种新的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，该化合物合成简单，原料易得，产率稳定，适合工业化生产。
本发明的技术方案：
一种制备1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的方法，其特征是一种咪唑类抗真菌感染药物，用于治疗皮癣、足癣等皮肤真菌感染。硝酸依柏康唑其结构如下：
所述1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，其特征在于如下步骤：
(一)[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)的制备
1)在二氯甲烷溶液中，加入邻甲基苯甲酸，搅拌后加入南开大学NKC-9分子筛，加热回流反应3h，减压蒸馏，水洗，用饱和食盐水洗，分液，干燥，制得邻甲基苯甲酸甲酯(I)。
2)在二氯甲烷溶液中加入邻甲基苯甲酸甲酯(I)、滴加Br2，在85W白炽灯光照4h，即得到邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)。
3)在二氯甲烷溶液中加入邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)和三苯基膦，加热，冷却到室温，过滤，洗涤，烘干固体，即得到[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)。
(二)2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)的制备
1)在水中，加入3，5-二氯苯胺，加入三水合乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌10h，即生成3，5-二氯苯甲醛(IV)。
2)在二氯甲烷溶液中，加入3，5-二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)，冷却到-10℃，加入氢氧化钠，搅拌4h，加热回流18h，加入去离子水搅拌，分液，萃取水相，干燥过滤旋干即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)。
(三)2-[2-(3，5-二氯苯)乙基]苯甲酸(VI)的制备
在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)搅拌至溶解，加入Pd/C，加压，保持压力反应即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)。
(四)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的制备
在二氯甲烷溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)，搅拌溶解，缓慢滴加草酰氯和催化量的DMF，混合物在氩气保护下，室温搅拌1h，加入三氯化铝的二氯甲烷悬浮液，在室温下搅拌4h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氢氧化钠的水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干二氯甲烷，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)。
(五)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的制备
N2保护下，降温零度以下，在2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的四氢呋喃溶液中，滴加LiAlH4的1M THF溶液，缓慢升至室温搅拌0.5h，再升到40℃搅拌4h，加入大量去离子水搅拌，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)。
(六)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)的制备
在室温下，将二氯亚砜加入到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的二氯甲烷溶液中，搅拌1h，旋干溶剂，分别加入去离子水和5％氢氧化钠溶液，分液，萃取水相，合并有机相，干燥，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)。
(七)1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑(X)的制备
在无水条件下，二氯甲烷溶液中，加入2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)和咪唑，加入氢化钠，加热回流2h，降至室温，加入去离子水搅拌，过滤，缓慢滴入浓硝酸溶液，形成硝酸盐固体。
所述的；邻甲基苯甲酸、NKC-9分子筛、水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶10-20。
所述的邻甲基苯甲酸甲酯、Br2、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶10-20。
所述的邻溴甲基苯甲酸甲酯、三苯基膦、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
所述的2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸、Pd/C、二氯甲烷、DMF的摩尔比为1∶0.05-0.1∶5-20∶5-20。
所述的[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦苯甲酸甲酯、三氯化铝、草酰氯、DMF、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶0.1-1∶10-50。
所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮、LiAlH4、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-10∶5-20。
所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇、二氯亚砜、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯、咪唑、氢化钠、浓硝酸、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶1-3∶5-10∶5-20。
本发明提供的方法合成简单，原料易得，产率稳定，适合工业化生产。
【附图说明】
图1是1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成路线图
图2是1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的1H NMR谱图
图3是1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的13C NMR谱图
【具体实施方案】
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
向10L圆底瓶中加入6.45L二氯甲烷，0.78Kg邻甲基苯甲酸，加入2.16Kg的NKC-9分子筛，加热回流3h，减压蒸馏。加入水搅拌，分液萃取，用饱和食盐水洗涤，得到黄色油状物1.03Kg。
实施例2
20L圆底瓶，加入9.7L二氯甲烷，加入0.97Kg邻甲基苯甲酸甲酯，缓慢滴加0.69ml Br2，用85W白炽灯光照4h，过滤固体，即得到邻溴甲基苯甲酸甲酯。
实施例3
在20L圆底瓶中，加入2.3L二氯甲烷溶液，加入实例2的溶液，加入3.1Kg三苯基膦，加热到95℃，反应10h，过滤，洗涤，烘干固体，得到白色晶体.
实施例4
在2L单口瓶中，加入去离子水，加入2.19Kg 3，5-二氯苯胺，加入0.97Kg三水合乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌10h，得到0.3Kg产品。
实施例5
在10L反应瓶中，加入5L二氯甲烷溶液，加入1.235Kg 3，5-二氯苯甲醛和0.556Kg[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦，冷却到-10℃，加入氢氧化钠溶液，搅拌4h，加热回流18h，加入去离子水搅拌，分液，萃取，干燥，过滤旋干溶剂，得到油状物。
实施例6
在100ml三口瓶中，抽换气后充入氮气，加入20ml二氯甲烷和20mlDMF，加入12g 2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸，搅拌至溶解，加入0.4g Pd/C，加压，保持压力反应16h，过滤得白色固体。
实施例7
在500ml反应瓶中，加入200ml二氯甲烷溶液，加入25g 2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)，搅拌溶解，缓慢滴加8.6g草酰氯和1ml DMF，混合物在氩气保护下，室温搅拌1h，加入17g三氯化铝的50ml二氯甲烷悬浮液，在室温下搅拌4h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氢氧化钠的水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干二氯甲烷得到粉末状灰白色固体。
实施例8
N2保护下，降温零度以下，在24.3g 2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的96ml四氢呋喃溶液中，滴加12.4g LiAlH4的1M THF溶液，缓慢升至室温搅拌0.5h，再升到40℃搅拌4h，即得到灰色固体。
实施例9
在100ml单口瓶中，在室温下，将2.24ml二氯亚砜加入到3.1g 2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的40ml二氯甲烷溶液中，搅拌1h，旋干溶剂，分别加入去离子水和5％氢氧化钠溶液，分液，萃取水相，干燥，即得到白色固体。
实施例10
在100ml单口瓶中，在无水条件下，加入72ml二氯甲烷溶液，加入3.25g 2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯和9.7g咪唑，加入0.24g NaH，加热回流20h，降至室温，加入100ml去离子水搅拌，过滤，缓慢滴入4.3g浓硝酸溶液，形成粉末状固体。

Claims (10)

1.一种制备1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的方法，其特征是一种咪唑类抗真菌感染药物，用于治疗皮癣、足癣等皮肤真菌感染。硝酸依柏康唑其结构如下：
。
2.一种如权利要求1所述硝酸依柏康唑的合成方法，其特征在于如下步骤：
(一)邻甲基溴三苯基膦盐苯甲酸甲酯(III)的制备
1)在二氯甲烷溶液中，加入邻甲基苯甲酸，搅拌后加入南开大学NKC-9分子筛，加热回流反应3h，减压蒸馏，水洗，饱和食盐水洗，分液，干燥，制得邻甲基苯甲酸甲酯(I)。
2)在二氯甲烷溶液中加入邻甲基苯甲酸甲酯(I)、滴加Br2，在85W白炽灯光照4h，即得到邻甲基溴苯甲酸甲酯(II)。
3)在二氯甲烷溶液中加入邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)和三苯基膦，加热，冷却到室温，过滤，洗涤，烘干固体，即得到[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)。
(二)2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)的制备
1)在水中，加入3，5-二氯苯胺，加入三水合乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌10h，即生成3，5-二氯苯甲醛(IV)。
2)在二氯甲烷溶液中，加入3，5-二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)，冷却到-10℃，加入氢氧化钠，搅拌4h，加热回流18h，加入去离子水搅拌，分液，萃取水相，干燥过滤旋干即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)。
(三)2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)的制备
在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)搅拌至溶解，加入Pd/C，加压保持压力反应即得到2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)。
(四)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的制备
在二氯甲烷溶液中，加入2-[2-(3，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)，搅拌溶解，缓慢滴加草酰氯和催化量的DMF，混合物在氩气保护下，室温搅拌1h，加入三氯化铝的二氯甲烷悬浮液，在室温下搅拌4h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氢氧化钠的水溶液洗涤，无 水硫酸镁干燥，过滤旋干二氯甲烷，得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)。
(五)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的制备
N2保护下，降温零度以下，在2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(VII)的四氢呋喃溶液中，滴加LiAlH4的1M THF溶液，缓慢升至室温搅拌0.5h，再升到40℃搅拌4h，得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)。
(六)2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)的制备
在室温下，将二氯亚砜加入到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(VIII)的二氯甲烷溶液中，搅拌1h，旋干溶剂，分别加入去离子水和5％氢氧化钠溶液，分液，萃取水相，干燥，即得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)。
(七)1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑(X)的制备
在无水条件下，二氯甲烷溶液中，加入2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯(IX)和咪唑，加入氢化钠，加热回流2h，降至室温，加入去离子水搅拌，过滤，缓慢滴入浓硝酸溶液，形成硝酸盐固体。
3.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的络合物的合成方法，其特征在于：所述的；邻甲基苯甲酸、NKC-9分子筛、水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶10-20。
4.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，其特征在于：所述的邻甲基苯甲酸甲酯Br2、、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶10-20。
5.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，其特征在于：所述的邻溴甲基苯甲酸甲酯、三苯基膦、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
6.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，所述的2-[2-(3，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸、Pd/C、二氯甲烷、DMF的摩尔比为1∶0.05-0.1∶5-20∶5-20。
7.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，所述的[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦、苯甲酸甲酯、三氯化铝、草酰氯、DMF、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶0.1-1∶10-50。
8.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮、LiAlH4、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-10∶5-20。
9.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方 法，所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇、二氯亚砜、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
10.如权利要求2所述的1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法，所述的2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯、咪唑、氢化钠、浓硝酸、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶1-3∶5-10∶5-20。
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