CN101440043A - 一种N-酰基-α-芳基氨基酸及其制备方法 - Google Patents

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赵庆鲁
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Abstract

本发明公开了一种N－酰基－α－芳基氨基酸及其制备方法。本发明以芳香醛、乙酰胺和一氧化碳为原料，离子液体做溶剂，催化剂选自溴化钯，浓硫酸和溴化锂的混合物作为助催化剂，在催化体系中利用酰胺羰化反应合成了新颖的N－酰基－α－芳基氨基酸。制备方法对环境友好，符合绿色化学的要求。N－酰基－α－芳基氨基酸可用于合成糖肽类抗生素，具有潜在的工业应用价值。

Description

一种N-酰基-α-芳基氨基酸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-酰基-α-芳基氨基酸及其制备方法。
背景技术
氨基酸及其衍生物用途广泛，其中，N-酰基-α-氨基酸可用作润滑剂、螯合剂、洗涤剂、食品添加剂以及用于农药、医药中间体等精细化学品。例如：N-酰基苯丙氨酸具有抗摩擦磨损特性和防锈性能；N-酰基肌氨酸用作表面活性剂；天冬酰苯丙氨酸甲酯是一种比蔗糖甜180倍的甜味剂；N-乙酰半胱氨酸是药物痰易净，用作粘痰溶解剂；N-酰基左旋脯氨酸是一种阻断剂药物，对血管紧张素转化酶有特异性竞争抑制作用。
酰胺羰化反应以价廉易得的醛和酰胺为原料经羰化反应只需一步即可合成N-酰基-α-氨基酸，这一原子经济性反应过程极具工业应用价值。目前公开的专利中，利用钴催化的酰胺羰化反应制备N-酰基氨基酸的方法不适用于无α-H的芳香醛底物，无法合成N-酰基-α-芳基氨基酸(DE-A2-2115985，DE B 2115 985，GB 2252770，CN 1154874A)。美国专利(US 6 294 681 B1)公开了金属铑、铱、钌催化的酰胺羰化反应。专利(EP-B-0 338 330，DE 195 45 641，DE196 29 717，DE 199 20 107.2)公开了有机体系中钯催化的酰胺羰化制备N-酰基-α-氨基酸的方法。
国内专利(CN 1865235A)公开了离子液体中酰胺羰化反应的方法，以烷基咪唑类离子液体做溶剂和助催化剂，同时以酸功能化离子液体做助催化剂，原料为醛、乙酰胺与一氧化碳，催化剂为溴化钯，添加三苯基膦配体，制备N-酰基-α-芳基氨基酸。最近我们申请了一件关于酰胺羰化反应合成N-酰基苯基甘氨酸的方法专利(200610104993.2)，以烷基咪唑盐离子液体做溶剂，以苯甲醛、乙酰胺和一氧化碳为原料，催化剂为醋酸钯或醋酸钯与三苯基膦形成的络合物，浓硫酸和溴化锂为助催化剂，合成了N-酰基-α-苯基甘氨酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-酰基-α-芳基氨基酸及其制备方法。
本发明利用酰胺羰化反应一步合成新颖的N-酰基-α-芳基氨基酸，这些氨基酸是组成糖肽类抗生素的重要结构单元。
一种N-酰基-α-芳基氨基酸，其结构用通式(I)表示：
Figure A200710188550D00051
其中R代表2-Me，3-Me，2-MeO，或3-MeO   (I)。
当R＝2-Me时，得到的产物为N-乙酰基-α-邻甲苯基甘氨酸。
当R＝3-Me时，得到的产物为N-乙酰基-α-间甲苯基甘氨酸。
当R＝2-MeO时，得到的产物为N-乙酰基-α-(邻甲氧基)苯基甘氨酸。
当R＝3-MeO时，得到的产物为N-乙酰基-α-(间甲氧基)苯基甘氨酸。
N-乙酰基-α-邻甲苯基甘氨酸为白色固体，熔点为202～205℃；N-乙酰基-α-间甲苯基甘氨酸为白色固体，熔点为202～203℃；N-乙酰基-α-(邻甲氧基)苯基甘氨酸为白色固体，熔点为165～167℃；N-乙酰基-α-(间甲氧基)苯基甘氨酸为白色固体，熔点为152～153℃。
本发明的N-酰基-α-芳基氨基酸制备方法，通过以下化学反应式来表示：
Figure A200710188550D00052
N-酰基-α-芳基氨基酸的制备方法，其特征在于该方法反应物采用芳香醛、乙酰胺以及一氧化碳，主催化剂选自溴化钯，助催化剂选自水合溴化锂与硫酸组成的混合物，在反应介质1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体存在下，于3～7MPa一氧化碳压力下，60～120℃搅拌反应5～16小时；反应结束后用常规方法分离出产物N-乙酰基-α-芳基氨基酸。
本发明的制备方法中，芳香醛选自邻甲基苯甲醛、间甲基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛或间甲氧基苯甲醛。
本发明的制备方法中，反应物芳香醛与乙酰胺的摩尔比为1：0.5～1.5。
本发明的制备方法中，主催化剂溴化钯用量为芳香醛的0.1～0.6mol％。
本发明的制备方法中，助催化剂水合溴化锂用量为芳香醛的10～35mol％。
本发明的制备方法中，助催化剂浓硫酸用量为芳香醛的1～13mol％。
芳基氨基酸因其具有良好的杀菌性能和酶抑制性在有机合成和药物研究领域用途广泛。万古霉素、β-阿伏霉素和chloropeptin等是广泛应用于临床的糖肽类抗生素，本发明涉及的N-乙酰基-α-芳基氨基酸是组成此类抗生素的重要结构单元。
本发明具有如下优点：
使用无毒及绿色的1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体作为反应介质，以溴化钯为主催化剂，水合溴化锂与浓硫酸为助催化剂，利用酰胺羰化反应只需一步即可合成N-酰基-α-芳基氨基酸，这些氨基酸是组成糖肽类抗生素的重要结构单元。离子液体介质的使用使后处理大大简化，只需经过简单的萃取分液即可实现产物分离。氨基酸的制备无需使用三苯基膦配体，对环境更为友好，符合绿色化学要求。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，通过下面实施例进行说明。
实施例1：
在200ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g，25mmol)，邻甲基苯甲醛(3.6g，30mmol)，溴化钯(34mg，0.125mmol)，水合溴化锂(0.4g，3.75mmol)，浓度为98.3％的硫酸(0.16g，1.5mmol)，11ml1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体[Hmim]PF6，混合搅拌，充一氧化碳将高压釜中空气置换两次，充一氧化碳压力至5MPa，在80℃下反应12h。反应结束冷却至室温，放空未反应的气体，向反应后的混合物中加入20ml二氯甲烷，转移至100ml的圆底烧瓶中，搅拌下加入1.5mol·L-1的氢氧化钠溶液35ml搅拌反应0.5h，将获得的水相用二氯甲烷(30ml×3)洗涤后，用85％的磷酸调节pH＝2，产物N-乙酰基-α-邻甲苯基甘氨酸沉淀析出，过滤，水洗，真空干燥，称重3.1g，收率60％.N-乙酰基-α-邻甲苯基甘氨酸为白色固体，熔点202～205℃.
实施例2：
在200ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g，25mmol)，间甲基苯甲醛(3.6g，30mmol)，溴化钯(34mg，0.125mmol)，水合溴化锂(0.4g，3.75mmol)，浓度为98.3％的硫酸(0.16g，1.5mmol)，11ml1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体[Hmim]PF6，一氧化碳压力为5MPa，在80℃下反应12h。反应结束后，经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-α-间甲苯基甘氨酸4.3g，收率83％.具体操作步骤同实施例1。N-乙酰基-α-间甲苯基甘氨酸为白色固体，熔点为202～203℃。
实施例3：
在200ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g，25mmol)，邻甲氧基苯甲醛(4.1g，30mmol)，溴化钯(34mg，0.125mmol)，水合溴化锂(0.4g，3.75mmol)，浓度为98.3％的硫酸(0.32g，3mmol)，11ml1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体[Hmim]PF6，一氧化碳压力为5MPa，在80℃下反应12h。反应结束后，经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-α-(邻甲氧基)苯基甘氨酸2.8g，收率50％.具体操作步骤同实施例1。N-乙酰基-α-(邻甲氧基)苯基甘氨酸为白色固体，熔点为165～167℃。
实施例4：
在200ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g，25mmol)，间甲氧基苯甲醛(4.1g，30mmol)，溴化钯(34mg，0.125mmol)，水合溴化锂(0.4g，3.75mmol)，浓度为98.3％的硫酸(0.32g，3mmol)，11ml1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体[Hmim]PF6，一氧化碳压力为5MPa，在80℃下反应12h。反应结束后，经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-α-(间甲氧基)苯基甘氨酸3.4g，收率60％.具体操作步骤同实施例1。N-乙酰基-α-(间甲氧基)苯基甘氨酸为白色固体，熔点为152～153℃。

Claims (11)

1、一种N-酰基-α-芳基氨基酸，其结构用通式(I)表示：
Figure A200710188550C00021
其中R代表2-Me，3-Me，2-MeO，或3-MeO
(I)。
2、如权利要求1所述的N-酰基-α-芳基氨基酸，其特征在于当R＝2-Me时，为N-乙酰基-α-邻甲苯基甘氨酸。
3、如权利要求1所述的N-酰基-α-芳基氨基酸，其特征在于当R＝3-Me时，为N-乙酰基-α-间甲苯基甘氨酸。
4、如权利要求1所述的N-酰基-α-芳基氨基酸，其特征在于当R＝2-MeO时，为N-乙酰基-α-(邻甲氧基)苯基甘氨酸。
5、如权利要求1所述的N-酰基-α-芳基氨基酸，其特征在于当R＝3-MeO时，为N-乙酰基-α-(间甲氧基)苯基甘氨酸。
6、如权利要求1所述N-酰基-α-芳基氨基酸的制备方法，其特征在于该方法反应物采用芳香醛、乙酰胺以及一氧化碳，主催化剂选自溴化钯，助催化剂选自水合溴化锂与硫酸组成的混合物，在反应介质1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体存在下，于3～7MPa一氧化碳压力下，60～120℃搅拌反应5～16小时；反应结束后用常规方法分离出产物N-乙酰基-α-芳基氨基酸。
7、如权利要求6所述的方法，其特征在于芳香醛选自邻甲基苯甲醛、间甲基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛或间甲氧基苯甲醛。
8、如权利要求6所述的方法，其特征在于芳香醛与乙酰胺的摩尔比为1：0.5～1.5。
9、如权利要求6所述的方法，其特征在于溴化钯用量为芳香醛的0.1～0.6mol％。
10、如权利要求6所述的方法，其特征在于水合溴化锂用量为芳香醛的10～35mol％。
11、如权利要求6所述的方法，其特征在于浓硫酸用量为芳香醛的1～13mol％。
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