HRP931044A2 - Substituted cyclobut-3-en-1,2-dione - Google Patents
Substituted cyclobut-3-en-1,2-dione Download PDFInfo
- Publication number
- HRP931044A2 HRP931044A2 HRGB9218849.9A HRP931044A HRP931044A2 HR P931044 A2 HRP931044 A2 HR P931044A2 HR P931044 A HRP931044 A HR P931044A HR P931044 A2 HRP931044 A2 HR P931044A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- 4alkyl
- image
- Prior art date
Links
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 335
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 227
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 227
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 124
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 131
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 101
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 95
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 92
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 83
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 53
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 11
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000958 aryl methylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102220001554 rs28941769 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 6
- UYMDGZBQHGYMOA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O UYMDGZBQHGYMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- IZYDAAGJNJCYML-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O IZYDAAGJNJCYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 4
- PUUWRXUTGJHOHP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=C1 PUUWRXUTGJHOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 3
- HHJWZVJRZPSJQI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 HHJWZVJRZPSJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMGDEZPLGJHPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=C1 JMGDEZPLGJHPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQJRNCMMASPQAY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-4-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(N(C)C)C(=O)C1=O AQJRNCMMASPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MROOVWJRCFLDOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(5,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O MROOVWJRCFLDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTYMKETWVFRKTI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=C1 RTYMKETWVFRKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSTNTVKFKRQDGV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(N)C(=O)C1=O KSTNTVKFKRQDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNKLAPCFBWSIFD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 XNKLAPCFBWSIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOIIHESTBYNJRH-PMPSAXMXSA-N (3r,6r,8as)-6-(benzylsulfonylamino)-n-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-5-oxo-2,3,6,7,8,8a-hexahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H]2SC[C@H](N2C1=O)C(=O)NCCCN=C(N)N)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 SOIIHESTBYNJRH-PMPSAXMXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YHZJQSNMTOYKHN-HMMYKYKNSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 YHZJQSNMTOYKHN-HMMYKYKNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- RECAGVZLQXAEGZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 RECAGVZLQXAEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFSNJXXGNNHRME-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]-n,n,5,7-tetramethylimidazo[4,5-b]pyridine-6-sulfonamide Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C(S(=O)(=O)N(C)C)=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O GFSNJXXGNNHRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- GGCSQMNZKHRBJW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-ethoxyphenyl)methylamino]-6-(trifluoromethyl)quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CNC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N=C1C(O)=O GGCSQMNZKHRBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWHMEORPHYQAOT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(5,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O UWHMEORPHYQAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKGHLXWCIUDDA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(6-chloro-2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C(Cl)=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O CTKGHLXWCIUDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYTHEIPIGTYGGM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=C1 BYTHEIPIGTYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVVNNTFBRNBVTC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2-ethyl-n,n,5,7-tetramethylimidazo[4,5-b]pyridine-6-sulfonamide Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C(S(=O)(=O)N(C)C)=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O PVVNNTFBRNBVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVDNKGMQPMAOOO-UHFFFAOYSA-N 4-[butyl-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N=1C=NC=C(C(O)=O)C=1N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O CVDNKGMQPMAOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCTHHJRIJGFPTG-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(aziridin-1-yl)-4-[7-[[6,7-bis(aziridin-1-yl)-5,8-dioxoquinazolin-4-yl]amino]heptylamino]quinazoline-5,8-dione Chemical compound C1CN1C=1C(=O)C2=C(NCCCCCCCNC=3C=4C(=O)C(N5CC5)=C(N5CC5)C(=O)C=4N=CN=3)N=CN=C2C(=O)C=1N1CC1 NCTHHJRIJGFPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOUTYVWHWSUKPL-RNCFNFMXSA-N C[C@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O Chemical compound C[C@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZOUTYVWHWSUKPL-RNCFNFMXSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSODRWWHAUGSGD-UHFFFAOYSA-N [5-(carbamimidoylsulfanylmethyl)thiophen-2-yl]methyl carbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)SCC1=CC=C(CSC(N)=N)S1 DSODRWWHAUGSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- SUXIJFNPSHQOAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[butyl-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1C=NC=C(C(=O)OCC)C=1N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O SUXIJFNPSHQOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASSMOBNYSYLUDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[butyl-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N=1C=NC=C(C(=O)OCC)C=1N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O ASSMOBNYSYLUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CHHGJGHQNJTPOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 CHHGJGHQNJTPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical class CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCEFRNSJJPDUGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-3,4-dioxocyclobuten-1-yl]oxyethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C1=O DCEFRNSJJPDUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXBAABOAUNPLDL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylanilino)-4-(2-methoxyphenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical group COc1ccccc1C1=C(Nc2ccc(cc2)C(=O)c2ccccc2)C(=O)NC1=O CXBAABOAUNPLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- UYYOCVUERJFYAD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 UYYOCVUERJFYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 7
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- AMVLEBHYELFWJT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-4-tributylstannylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O AMVLEBHYELFWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- QBCXCTJQGWORMI-UHFFFAOYSA-N ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QBCXCTJQGWORMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- CXICQWKTXYVQMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(2-iodophenyl)benzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1I CXICQWKTXYVQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTSDRFBSPUXFGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C MTSDRFBSPUXFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCLDTJHJVRJLTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 YCLDTJHJVRJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMJXOUTWNLFQD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)I)C=C1 OKMJXOUTWNLFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1I BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURZCYDTACHUFL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Br AURZCYDTACHUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEZDLXEVJCRMO-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)C(C)(C)C VQEZDLXEVJCRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QAJMEIMSXHIHPE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1I QAJMEIMSXHIHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLLMNZZDSKUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[(4-iodophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(I)C=C1 MOLLMNZZDSKUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCLFJOJKYRMGK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)I)C=C1 YPCLFJOJKYRMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPORVHTVTMLQLV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-6-nitro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C WPORVHTVTMLQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFPNEWKNIGRDC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n,n,5,7-tetramethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C LIFPNEWKNIGRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODUDVJDMSYDHC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1Br CODUDVJDMSYDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZSMDXKWNPUKE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(6-chloro-2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=NC2=C(C)C(Cl)=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O QWZSMDXKWNPUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUYDPQQGUBAQJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 QZUYDPQQGUBAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDZECBAHSYSPZ-UHFFFAOYSA-N CCCCCc1ccc(cc1CCc1ccccn1)-c1ccc(cc1)S(=O)(=O)CCO Chemical compound CCCCCc1ccc(cc1CCc1ccccn1)-c1ccc(cc1)S(=O)(=O)CCO XVDZECBAHSYSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYATGYHLNPUOL-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)I)C=C1 XXYATGYHLNPUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- OOPSAZSKOMIGFX-UHFFFAOYSA-N boric acid;toluene Chemical compound OB(O)O.CC1=CC=CC=C1 OOPSAZSKOMIGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1Cl AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N falipamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001443 falipamil Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001606 flosequinan Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- XPGCMFHLJMHBSQ-HKOYGPOVSA-N methyl (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1\C=C(C(=O)OC)/CC1=CC=CC=C1 XPGCMFHLJMHBSQ-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- FVTWQMSKNDMYNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1 FVTWQMSKNDMYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BHOHGNWENWAEKG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CNCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1I BHOHGNWENWAEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B08—CLEANING
- B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
- B08B3/00—Cleaning by methods involving the use or presence of liquid or steam
- B08B3/04—Cleaning involving contact with liquid
- B08B3/041—Cleaning travelling work
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B08—CLEANING
- B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
- B08B3/00—Cleaning by methods involving the use or presence of liquid or steam
- B08B3/04—Cleaning involving contact with liquid
- B08B3/08—Cleaning involving contact with liquid the liquid having chemical or dissolving effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/50—Solvents
- C11D7/5004—Organic solvents
- C11D7/5009—Organic solvents containing phosphorus, sulfur or silicon, e.g. dimethylsulfoxide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/50—Solvents
- C11D7/5004—Organic solvents
- C11D7/5018—Halogenated solvents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/028—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing halogenated hydrocarbons
- C23G5/02803—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing halogenated hydrocarbons containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/032—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing oxygen-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/04—Apparatus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/10—Objects to be cleaned
- C11D2111/14—Hard surfaces
- C11D2111/22—Electronic devices, e.g. PCBs or semiconductors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/40—Specific cleaning or washing processes
- C11D2111/44—Multi-step processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/40—Specific cleaning or washing processes
- C11D2111/48—Regeneration of cleaning solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/24—Hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/263—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/264—Aldehydes; Ketones; Acetals or ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/266—Esters or carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/28—Organic compounds containing halogen
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
- H05K3/22—Secondary treatment of printed circuits
- H05K3/26—Cleaning or polishing of the conductive pattern
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Sadašnji izum se odnosi na nova terapeutska sredstva i, posebno, na nove supstituirane ciklobut-3-en-1,2-dione, na postupke za njihovo dobivanje, na farmaceutske proizvode koji ih sadrže i na njihovu terapeutsku aktivnost u tretiranju kardiovaskularnih oboljenja.
Angiotenzin II je ključni medijator u reninsko-angiotenzinskom sustavu. Poznato je daje angiotenzin II. arterijski vazokonstriktor koji svoje djelovanje ispoljava reagirajući sa specifičnim receptorima na staničnim membranama. U posljednje vrijeme dati su izvještaji o nekoliko nepeptidnih spojeva koji predstavljaju antagoniste angiotenzina II. i korisna antihipertenzivna sredstva.
Sadašnji izum osigurava spojeve formule (I):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R50 predstavlja vodik ili C1-4 alkil, A51 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR52-, gdje je R52 vodik ili C1-4alkil; A50 predstavlja (i) mono ili biciklički aromatski prsten koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma, (ii) neku cikloalkendiil skupinu, (iii) neku acikličku skupinu za premošćenje sa lancem od jednog, dva ili tri atoma između ciklobutendionske skupine i X50, pri čemu ovaj lanac predstavlja lanac sa jednim ili dva ugljikova atoma ili lanac sa jednim ugljikovim atomom i jednim ili više atoma dušika, kisika ili sumpora, ili (iv) kemijsku vezu; X50 je kemijska veza ili skupina koja između A50 i B50 osigurava razmak dužine 1 ili 2 atoma; B50 je mono ili biciklički aromatski prsten koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma; r je cijeli broj sa vrijednošću od 1 do 6; i Het je nezasićen prstenski sustav koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma, ili predstavlja fosfonatnu ili aminsku skupinu (pri čemu A50, X50, B50 i Het mogu biti po potrebi supstituirani).
Poželjno, A50 predstavlja skupinu odabranu među skupinama koje su u daljem tekstu predstavljene oznakama od (i) do (xii) (u kojima Z50 uvijek predstavlja kemijsku vezu ka X50 dok je druga slobodna valencija vezana za ciklobutendionsku skupinu).
[image]
gdje su R70 i R71 neovisno vodik, hidroksi, alkil (po potrebi supstituiran halogenom ili C3-8 cikloalkil ili fenil skupinom), C3-12 cikloalkil ili fenil (koji oba po potrebi mogu biti supstituirani halogenom, C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi skupinom), ili R70 i R71 zajedno kompletiraju karbocikličku skupinu sa 3 do 7 članova (po potrebi supstituiranu sa jednom ili dvije C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, fenil, hidroksi ili halogene skupine);
[image]
gdje je A60 dušik ili metin; A61 je imino, kisik ili sumpor, a R80 i R81 ili neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, cijano, alkil, C2-10 (poželjno C2-4) alkenil, alkiltio, mono-, di- ili trihalogeniranu C1-6 alkil, hidroksialkil, oksoalkil, karboksi ili esterificiranu karboksi skupinu ili, kad su R80 i R81 na susjednim ugljikovim atomima, R80 i R81 mogu zajedno graditi 1,3-butadienilen skupinu i tako kompletirati kondenzirani aromatski prsten;
[image]
gdje skupine R90 do R97 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, trifluorometil, C1-4 alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule -SO2NHR98 (gdje je R98 vodik, C1-5 alkil, aril ili arilmetil);
[image]
gdje -A70-A71-A72-A73- predstavlja skupinu -NC(R100)C(R101)C(R102)-, -C(R100)NC(R101)C(R102)-, -C(R100)C(R101)NC(R102)-, -C(R100)C(R101)C(R102)N-, -NC(R100)NC(R101)-, -C(R100)NC(R101)N-, -NNC(R100)C(R101)N-, -C(R100)NNC(R101)-, -C(R100)C(R101)NN-, -NC(R100)C(R101)N-, -C(R100)C(R101)C(O)N(R103)-, -C(R100)C(R101)N(R103)C(O)-, -C(O)N(R103)C(R100)C(R101)-, -N(R103)C(O)(R100)C(R101)-, - C(O)N(R103)C(R100)N-, -C(R100)NC(O)N(R103)-, -N(R103)C(O)NC(R100)-, -NC(R100)N(R103)C(O)-, -C(O)N(R103)NC(R100)- ili -C(R100)NN(R103)C(O)-; gdje su R100 do R102 neovisno atomi vodika, halogena, fluora ili nitro, amino, C1-4 alkilamino, di (C1-4 alkil)amino, trifluorometil, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi skupine, ili skupine formule SO2NHR104 [gdje je R104 vodik, C1-6 alkil, aril, arilmetil ili skupina formule -CH2OC(O)CH3] ili, kad su dvije od skupina R100, R101 i R102 vezane za susjedne ugljikove atome, one se mogu spajati da bi gradile kondenzirani fenil ili naftil prsten; i R103 je vodik, C1-4 alkil, fenil ili fenilmetil [gdje je fenil ili fenilmetil po potrebi supstituiran sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, fluoro, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, trifluorometil, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino ili skupina formule -CO2R104 (gdje je R104 kao što je definirano gore)];
[image]
gdje - A80 -A81 - A82 - A83 - predstavlja skupinu formule -Y50-C(R110)C(R111)C(Z52)-, -C(R110)Y50C(R111)C(Z52)-, -C(R110)C(R111)Y50C(Z52)-, -Y50C(R110)C(Z52)C(R111)-, -C(R110)Y50C(Z52)C(R111)- ili -C(R110)C(R111)C(Z52)Y50-, gdje je Y50 kisik, sumpor, sulfinil ili sulfonil; R110 i R111 su neovisno atomi vodika, halogena ili fluora ili nitro, amino, formil, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, trifluorometil, C1-7 alkil, C1-6 alkoksi, C3-7 cikloalkil skupine, ili skupine formule -SO2NHR112, -O(CH2)cO(CH2)dCH3, -(CH2)dO(CH2)d)CH3, -(CH2)N(R112)2, -CH(OR112)C1-7 alkil), -CO2R112, -CH=CHR112, -CH2CR112=C(R112)2, -(CH2)cNHC(O)R112, -(C1-4 alkil)aril ili -CH(R112)2 (gdje je R112 vodik, C1-6 alkil, arilmetil ili aril, c je cijeli broj od 1 do 3, d je cijeli broj od 1 do 5 i e je 0 ili cijeli broj od 1 do 2) ili, kad su R110 i R111 vezani za susjedne ugljikove atome, mogu zajedno graditi fenil ili naftil prsten; i gdje Z52 predstavlja gore navedenu "drugu" slobodnu valenciju;
[image]
gdje A90 predstavlja kemijsku vezu, kisik, sumpor, sulfinil, sulfonil, metilen ili skupinu formule -NR122- [gdje R122 predstavlja vodik, C1-6 alkil, aril, aril(C2-7 alkil)karbonil, (C1-6 alkil)karbonil, (C2-5 alkenil)metilen, (C2-5alkinil) metilen ili arilmetilen]; a R120 i R121 su neovisno vodik, C1-6alkil (po potrebi supstituiran sa aril ili C3-7 cikloalkil skupinom), aril (po potrebi supstituiran sa najviše pet supstituenata odabranih od halogena, fluoro, C1-6alkil, (C2-5alkenil)metilen, (C2-5alkinil) metilen, C2-5-alkoksi, C1-5-alkiltio, nitro, trifluorometil, hidroksi ili skupina formula -CO2R123 (gdje je R123 vodik, C1-6alkil, aril ili arilmetilen), ili aril(C1-2alkil) [po potrebi supstituiran sa najviše 5 supstituenata odabranih od halogena fluoro, C1-6alkil, (C2-5alkenil)metilen, (C2-5alkinil) metilen, C1-5alkoksi, C1-5alkiltio, nitro, trifluorometil, hidroksi ili skupina formule -CO2R123 (gdje je R123 kao što je definirano gore)], ili C3-7 cikloalkil;
[image]
gdje su R130, R131 i R132 neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR133 (gdje je R133 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil);
[image]
gdje je R140 vodik, alkil, aril (tj. fenil koji je po potrebi supstituiran sa halogenom, fluoro, alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, alkanoil, nitro, amino, dialkilamino, trifluorometil, C3-7cikloalkil ili aralkil); A100 je dušik (kad isprekidana linija predstavlja kemijsku vezu) ili dušik supstituiran sa skupinom koja je neovisno odabrana od skupina datih u definiciji R140 (kad isprekidana linija ne predstavlja kemijsku vezu); i R141 i R142 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule -SO2NHR143 (gdje je R143 vodik, C1-5alkil ili arilmetilen);
[image]
gdje je R150 vodik, C1-6alkil, skupina formule Y60 gdje je Y60 fenil ili 1- ili 2-naftil (od kojih je svaki po potrebi supstituiran sa metil, metoksi, hidroksi, bromo, kloro, fluoro, nitro, amino, dietilamino, metiltio ili sulfhidril), skupina formule C1-6alkil-Y60- (gdje je Y60 definirano gore), skupina formule Y61 [gdje je Y61 petočlani ili šestočlani prsten ili biciklički sustav sa 8, 9 ili 10 članova sa jednim ili više heteroatoma odabranih od dušika, kisika ili sumpora (uključiv, bez ograničenja, pirol, imidazol, tiofen, furan, piridin, tiazol, indol, morfolin i izokinolin)] po potrebi supstituirana sa halogenom, fluoro, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili hidroksi; ili skupina formule C1-6alkil-Y61- (gdje je Y61 kao što je definirano gore);
[image]
gdje je A111 kisik, sumpor, imino ili metilen; i, kad je A111 kisik, sumpor ili imino, A110 predstavlja skupinu formule -R160R161-, a kad je A111 metilen, A110 predstavlja ili dušik ili skupinu formule -R160R161-, gdje su R160 i R161 neovisno vodik, C1-10alkil, C3-10alkenil, C3-10alkinil, C3-8cikloalkil, C4-10cikloalkilalkil, C5-10cikloalkilalkenil, C5-10cikloalkilalkinil ili aril po potrebi supstituiran sa jednim ili dva halogena, C1-4alkil ili C1-4alkoksi skupine;
[image]
gdje b ima vrijednost 2, 3 ili 4;
[image]
gdje je R171 vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil ili C1-4alkoksi; i R170 je vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, C1-4aciloksi, karboksi (po potrebi esterificiran), fenil, furil ili skupina formule -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -SO2NH2 ili -CONHR172 (gdje je R172 vodik, metil ili benzil).
Kad X50 predstavlja skupinu za razdvajanje, ona je poželjno karbonil, kisik, sumpor, vinilen, difluorovinilen, monofluorovinilen, etilen, perfluoroetilen, oksimetilen, tiometilen ili skupina formule -NR53-, -CONR54-, -NR54CO-, -NHCR55R56-, -NR55SO2-, -SO2NR55-, -CR55R56NH-, -CH(OR57)-, -CH(OCOR58)- ili -C(NR59)- [gdjejeR53 vodik, C2-4acil, C1-6alkil, alil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, R54 je vodik ili C1-4alkil, R55 je vodik, C1-5alkil, fenil ili benzil, R56 je vodik ili C1-14alkil, R57 je vodik, C1-8alkil, C1-8perfluoroalkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, R58 je vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, R59 je skupina formule -NR55R56, -OR56, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHSO2benzil ili - NHSO2fenil (gdje su R55 i R56 kao što je definirano gore)].
B50 je poželjno skupina odabrana od skupina predstavljenih u daljnjem tekstu oznakama od (xv) do (xxii) [gdje Z51 uvijek predstavlja kemijsku vezu ka X50, a druga slobodna valencija je vezana za skupinu -(CH2)r-Het];
[image]
gdje je R180 vodik, halogen (poželjno bromo), fluoro, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6fluoroalkil, C1-6alkoksi, formil, karboksi ili skupina formule -COR183 [gdje R183 predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupinu formule -NR184R185 (gdje su R184 i R185 neovisno vodik ili C1-4alkil, ili zajedno grade zasićeni heterociklički prsten sa 5 ili 6 članova koji po potrebi sadrži atom kisika)]; R181 i R182 su svaki neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR191 (gdje je R191 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); i A120 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR186- {gdje R186 predstavlja vodik ili skupinu odabranu od C1-6alkil, C3-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupina formule -COR187 ili -SO2R188 [gdje su R187 i R188 C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupina formule -NR189R190 (gdje R189 i R190, koji mogu biti isti ili različiti, neovisno predstavljaju atom vodika ili C1-4alkil skupinu, ili zajedno kompletiraju zasićeni heterociklički prsten sa 5 ili 6 članova koji po potrebi sadrži i atom kisika)]}, dok je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaj u prstena;
[image]
gdje su R200 i R201 neovisno odabrani među značenjima datim gore za R180, a R202 i R203 su neovisno odabrani među značenjima datim gore za R181, i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaju prstena;
[image]
gdje su R210, R211 i R212 neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, C16alkil, C1-6aciloksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-4alkil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, trifluorometil, aril, furil ili skupina formule -NHSO2R213, -SO2NHR213 ili -NR213R214, gdje su R213 i R214 neovisno vodik, C1-6alkil, benzil ili fenil, ili R210 i R211, kad su vezani za susjedne ugljikove atome, mogu zajedno kompletirati kondenzirani aromatični prsten; i A130 je karbonil, metilen ili skupina formule –CH(CO2C1-4alkil)-, -CH(CO2H)-, -CH(CN)-, -CH(tetrazolil)- ili -CH(CONHSO2R215)-, gdje je R215 aril, heteroaril, C3-7cikloalkil ili C1-4alkil (po potrebi supstituiran sa aril, heteroaril, hidroksi, sulfhidril, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, metil, halogenom, fluoro, nitro, karboksi, karboksi(C1-4alkil), amino, di(C1-4alkil)amino, ili skupinom formule -PO3H ili -PO(OH)[O-(C1-4alkil)]) i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaju prstena;
[image]
gdje su R220 i R221 oba vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR228 (gdje je R228 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); i -A140-A141-predstavlja skupinu formule -N=CR222-, -CR222=CR223- ili -CHR222-CHR223-, gdje su R222 i R223 neovisno vodik, halogen, fluoro, alkil, haloalkil, C3-7cikloalkil ili arilalkil (gdje aril predstavlja fenil koji je po potrebi supstituiran sa halogenom, fluoro, alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, alkanoil, nitro, amino, trifluorometil, alkilamino ili dialkilamino), ili skupine formule -COR224 (gdje je R224 vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili skupina formule -OR225 ili -NR226R227, gdje je R225 vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, aril, aralkil ili karbociklički prsten sa 5 do 7 članova koji uz sebe može imati kondenziran drugi prsten sa 5 do 7 članova, dok su R226 i R227neovisno vodik, C1-4alkil, fenil, benzil, α-metilbenzil, ili zajedno grade cikličku skupinu sa 3 do 4 ugljikova atoma koja po potrebi sadrži dušik i/ili kisik) i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno u 5-položaju prstena;
[image]
gdje R230 i R231 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule -SO2NHR234 (gdje R234 predstavlja vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); A150 i A151 su neovisno kisik, sumpor ili skupina formule -NR232- ili -CR232R233-, gdje R232 i R233 neovisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno u 5-položaju prstena;
[image]
gdje je-A160-A161- skupina formule =C(R232)-N= ili =N-C(R232)= i gdjeR230, R231 i R232 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)aminoC1-4alkoksi, trifluorometil ili skupinu formule -SO2NHR233 (gdje je R233 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil);
[image]
gdje su R240 do R243 neovisno vodik, halogen, fluoro, C1-6alkil, C1-6perfluoroalkil, C1-6alkoksi ili C1-6alkoksialkil;
[image]
gdje -A170=A171- predstavlja skupinu formule -C(R250)=N- ili -C(R251)=C(R252)-, gdje je R250 vodik ili C1-7alkil, dok svaki od R251 i R252 predstavlja vodik, halogen, fluoro, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C2-7alkeniloksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil ili skupinu formule -S(O)f-R253 (gdje je f 0 ili cijeli broj od 1 do 2, a R253 je vodik ili C1-7alkil).
Poželjno, r ima vrijednost 1.
Het je poželjno skupina jedne od slijedećih formula, gdje su u svakom od slučajeva simboli definirani u odgovarajućoj patentnoj publikaciji ili publikacijama navedenim u zagradama. Poželjni i/ili konkretni heterocikli su kao što je navedeno u odgovarajućoj publikaciji ili publikacijama:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Het će pogodno predstavljati heterocikličku skupinu, tj. skupinu koja se sastoji od zatvorenog organskog prstenskog sustava, pri čemu ovaj prstenski sustav sadrži jedan ili više atoma kisika, dušika ili sumpora. Het poželjno predstavlja stabilne monocikličke heterocikle sa 5 do 7 članova ili bicikličke heterocikle sa 7 do 10 članova koji su zasićeni ili nezasićeni, koji se sastoje od ugljikovih atoma sa najviše pet, poželjno sa najviše tri atoma dušika, kisika i/ili sumpora (gdje svaki od dušikovih atoma po potrebi može biti kvaterneriziran), a koji obuhvaćaju i bicikličke skupine u kojima je bilo koji od navedenih mono-heterocikličkih prstenova kondenziran sa benzolovim prstenom i po potrebi supstituiran. Ovakve heterocikličke skupine obuhvaćaju (bez ograničenja): tienil, furil, piranil, kromenil, ksantenil, pirolil, 2H-pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, kinolizinil, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, izotiazolil, izoksazolil, furazinil, piperazinil, pirolidinil, oksazolil, triazolil i tetrazolil, njihove izomere i, kad kontekst to dopušta, njihove dihidro, tetrahidro, mono-onske, di-onske i tri-onske derivate. Heterocikličke skupine iz sadašnjeg izuma obuhvaćaju i kondenzirane prstenove na bazi bilo koje kombinacije sa najviše tri navedena prstena i/ili sa benzolom ili naftalinom. Poželjni heterocikli su na bazi benzimidazola i imidazopiridina.
Skupine formula (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi) i (xii) opisane su u slijedećim publikacijama: a) EP-A-0513533 (Bayer); b) EP-A-0480204 (Fujisawa); c) US-A-5124335 (Merck); d) EP-A-0512676 (Merck); e) EP-A-0512675 (Merck); f) WO-A-9112001 (Merck); WO-A-9215577 (Searle); h) EP-A-0501269 (Squibb); i) WO-A-9206081 (Warner Lambert); j) US-A-5191086 (Squibb); k) DE-A-4006693 (Schering); odnosno u 1) EP-A-0253310 (Du Pont), a poželjne skupine su kao što je opisano u ovim publikacijama.
Skupine formula (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi) i (xxii) opisane su u m) WO-A-9209600, EP-A-0514193, EP-A-0514192, EP-A-0430709, EP-A-0514198, EP-A-0514197, EP-A-0514216, EP-A-0505954 i EP-A-0514217 (Glaxo); n) EP-A-0429257 (Glaxo); o) EP-A-0517357 (Merck); p) EP-A-0488532 (Squibb); q) .US-A-5190942 (Squibb); r) EP-A-0508393 (Searle); s) EP-A-0400974 (Merck); odnosno u t) EP-A-0528762 (Ciba Geigy), a poželjne skupine su kao što je opisano u ovim publikacijama.
Het je poželjno skupina jedne od formula (xxv), (xxvi), (xxvii) ili (xxviii) datih u daljnjem tekstu:
[image]
gdje je R260 vodik ili C1-4alkil, a R261, R262 i R263 su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule -SOnR264, -SO2NR265R266 ili -COR267 (gdje su R264, R265 i R266 neovisno vodik ili C1-4alkil, n ima vrijednost 1 ili 2 i R267 je C1-4alkil ili skupina formule -OR268 ili -NR269R270 gdje su R268, R269 i R270 neovisno vodik ili C1-8alkil);
[image]
gdje je R280 vodik ili C1-6alkil; R281 je vodik, kloro, fluorirani (poželjno perfluorirani) C1-2alkil (poželjno trifluorometil ili pentafluoroetil), aril-C1-4alkil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, arilmetilsulfinil, arilmetilsulfonil ili arilmetiltio (gdje "aril" označava fenil ili 1- ili 2-naftil, od kojih svaki može biti supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi ili sa fluoro, kloro ili bromo); i R282 je hidroksimetil, formil, karboksi, C2-4alkoksimetil, C2-4alkoksikarbonil ili karboksimetil;
[image]
gdje je R290 vodik ili C1-6alkil, a R291 i R292 su ili neovisno vodik, C1-4alkil ili fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), ili zajedno sa ugljikovim atomom za koji su vezani grade C3-6spirocikloalkil prsten; ili
[image]
gdje je A180 kisik, sumpor ili skupina formule -NR302-, gdje R302 predstavlja C1-6alkil, A181 je dušik ili metin, R300 je vodik, C1-4alkil, C1-4alkiltio ili aril-C1-4alkil (gdje je "aril" fenil po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), a R301 je vodik, karboksi, karbamoil ili skupina formule -C(O)NR303R304 (gdje su R303 i R304 neovisno C1-4alkil ili hidroksi-supstituirani C1-4alkil ili C1-4alkil).
U skupinama formule (xxv), R260 je poželjno etil, R262 je vodik, a R261 i R263 su poželjno oba metil skupine.
U skupinama formule (xxvi), R280 je poželjno butil a R281 je kloro.
U skupinama formule (xxvii), R290 je poželjno butil, a R291 i R292 zajedno sa ugljikovim atomom za koji su vezani grade spirociklopentanski prsten.
U skupinama formule (xxviii), A180 je poželjno skupina formule - NBu -, R300 je vodik a R301 je karboksi.
U poželjnim spojevima formule (I), A50 je gore navedena skupina formule (iii), X50 je kemijska veza, B50 je gore navedena skupina formule (xxi), a Het je heterociklički prsten kao što je definirano gore.
Poželjni spojevi formule (I) predstavljaju spojeve formule (II):
[image]
gdje je R310 vodik ili C1-4alkil; A190 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR319-, gdje je R319 vodik ili C1-4alkil; R311, R312, R313 i R314 su neovisno vodik, fluoro, kloro, bromo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, cijano, karboksi, C2-4alkoksikarbonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), C1-4alkilsulfonilamino ili C1-6alkilaminosulfonil; R315 je vodik ili C1-4alkil; i R316, R317 i R318 su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule -SOgR320, -SO2NR321R322 ili -COR323 (gdje su R320, R321 i R322 neovisno vodik ili C1-4alkil, g ima vrijednost 1 ili 2 i R323 je C1-4alkil ili skupina formule -OR324 ili -NR325R326, gdje su R324, R325 i R326 neovisno vodik ili C1-4alkil); i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule (I) predstavljaju spojeve formule (III):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izuzetno poželjni spojevi formule (I) predstavljaju spojeve formule (IV):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjno, A190 je kisik i R310 je vodik.
Daljnji poželjni spojevi formule (I) su spojevi formule (V):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje je R330 C2-10alkil, C3-10alkenil ili skupina formule -(CH2)hC3-6cikloalkil ili -(CH2)hfenil, gdje je h 0 ili cijeli broj sa vrijednostima od 1 do 8 (po potrebi supstituirana sa jednom do tri C1-6alkil, nitro, cijano, halogene, fluoro, C1-3perfluoroalkil, C1-3perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, hidroksi, C1-6alkoksi, ili skupine formule -NR334R335, -CO2R334, -CONR334R335, -PO(OR334)2, -NR334CHO, -NR334O(C1-6alkil), -SO2R336 ili -NR334COR335R336 (gdje su R334 i R335 neovisno vodik ili C1-4alkil, a R336 je C1-3perfluoroalkil); A200 je kemijska veza, sumpor ili kisik; R331 je vodik, halogen, fluoro, formil, nitro, C1-3perfluoroalkil, cijano, C1-6alkil, fenil, hidroksimetil, ili skupina formule -CO2R338, -CONR338R339 ili -NR338R339 (gdje su R338 i R339 neovisno vodik ili C1-4alkil); B60 je 1,4-fenilen, 1,4-naftilen ili 2,5-piridilen, po potrebi supstituiran sa jednim ili više halogena, fluoro, C1-4alkil, nitro, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilsulfonil, C1-3perfluoroalkil, nitrila, ili skupina formule -SO2NHR338, -NHSO2R338 ili -CONR338R339 (gdje su R338 i R339 kao što je definirano gore); A201 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR337- (gdje je R337 vodik ili C1-4alkil); R333 je vodik ili C1-4alkil; i R332 je skupina odabrana među skupinama označenim u daljnjem tekstu sa (xxx) do (xxxiii):
[image]
gdje su R340 i R341 neovisno vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili skupina formule fenil-Y70-, bifenil -Y70-, naftil-Y70-, tienil-Y70-, furil-Y70-, piridil-Y70-, pirazolil-Y70-, imidazolil-Y70-, pirolil-Y70-, triazolil-Y70-, oksazolil-Y70-, izoksazolil-Y70-, tiazolil-Y70- ili tetrazolil-Y70-, pri čemu je svaka od aril ili heteroaril skupina po potrebi supstituirana sa hidroksi, nitro, C1-3perfluoroalkil, C1-3perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom, fluoro, ili skupinom formule -NR343R344, -CO2R343, -SO2NHR343, -SO3H, -CONR343R344, -NR343COH, -NR343CO(C1-3perfluoroalkil) ili -NR343CO(C1-6alkil), gdje su R343 i R344 neovisno vodik ili C1-6alkil; Y70 je kemijska veza, kisik, sumpor ili C1-6alkilen koji je po potrebi supstituiran fenil ili benzil skupinom (pri čemu je svaka fenil ili benzil skupina po potrebi supstituirana halogenom, nitro, trifluorometil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, cijano skupinom ili skupinom formule -CO2R345 gdje je R345 vodik ili C1-4alkil); R342 je -Y71-COOR346 (gdje je R346 vodik, C1-6alkil ili 2-di(C1-6alkil)amino-2-oksoetil), - Y71-CONR347R348 (gdje su R347 i R348 neovisno vodik ili C1-6alkil), ili -Y71-tetrazol-5-il [gdje je Y71 kemijska veza, vinilen, metilenoksimetilen, metilen (od kojih je svaki po potrebi supstituiran sa C1-6alkil, jednom ili dvije benzil skupine, tienilmetil ili furilmetil), ili skupina formule -C(O)NHCHR349- (gdje je R349 vodik, C1-6alkil, fenil, benzil, tienilmetil ili furilmetil)];
[image]
gdje su R350 i R351 neovisno vodik ili C1-6alkil; R352 je vodik, C1-8alkil ili skupina formule tienil-Y80-, furil-Y80-, pirazolil -Y80-, imidazolil-Y80-, tiazolil-Y80-, piridil -Y80-, tetrazolil-Y80-, pirolil-Y80-, triazolil-Y80-, oksazolil-Y80- ili fenil-Y80- (gdje je Y80 kemijska veza ili C1-6alkilen), pri čemu je svaka aril ili heteroaril skupina po potrebi supstituirana sa C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-4perfluoroalkil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, C1-4perfluoroalkilsulfonil, halogenom, hidroksi, nitro ili skupinom formule -NR354R355, -CO2R354, -SO2NHR354, -SO3H, -CONR354R355, -NR354CHO, -NR354COR356 ili -NR354CO(C1-6alkil) (gdje su R354 i R355 neovisno vodik ili C1-4alkil, a R356 je C1-4perfluoroalkil); R353je skupina formule -CO2R358, -CONR358R357ili tetrazol-5-il (gdje su R357 i R358 obje vodik ili C1-6alkil); i n je 0 ili cijeli broj sa vrijednostima od 1 do 5;
[image]
gdje je R360 vodik, C1-6alkil, C3-6alkenil, C^alkilkarbonil ili skupina formule -(CH2)0-3fenil; R361 je vodik, C3-6alkil, C3-6alkenil ili -(CH2)0-3fenil; R362 je skupina formule -CO2R364, -CONR364R365 (gdje su R364 i R365 neovisno vodik ili C1-6alkil) ili tetrazol-5-il; n i p su neovisno 0 ili cijeli brojevi sa vrijednostima od 1 do 4; i R363 je fenil, naftil, tienil, furil ili piridil, pirimidil, imidazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, oksazolil ili izoksazolil, pri čemu svaka aril ili heteroaril skupina može po potrebi biti supstituirana sa C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom, fluoro, hidroksi, nitro, C1-4perfluoroalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-4perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkiltio ili skupinom formule -NR366R367, -CO2R366, -CONR366R367, -SO3H, -SO2NHR366, -NR366COH, -NR366CO(C1-4perfluoroalkil) ili -NRCO(C1-6alkil) (gdje su R366 i R367 neovisno vodik ili C1-6alkil);
[image]
gdje je R370 skupina formule -CO2R373, -CONR373R374 ili tetrazol-5-il; A210 je kemijska veza ili karbonima skupina; R371 je vodik, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, fenil, C1-4alkilfenil ili bifenil ili C1-3alkilbifenil, pri čemu je svaka fenil skupina po potrebi supstituirana sa najviše tri supstituenta odabrana od C1-6alkil, nitro, halogena, fluoro, hidroksi, C1-6alkil ili skupina formule -NR375R376, -CO2R376ili - CONR375R376 (gdje su R375 i R376 neovisno vodik ili C1-4alkil); R372 je vodik ili C1-6alkil; R373 i R374 su neovisno vodik, C1-4alkil ili skupina formule -(CH2)0-4fenil.
B60 je poželjno 1,4-fenilen po potrebi supstituiran kao što je definirano gore.
Poželjni spojevi formule (V) predstavljaju spojeve formule (VI):
[image]
gdje su R400 i R401, neovisno vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil, nitro, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilsulfonil, C1-3perfluoroalkil, nitrilo ili skupina formule -SO2NHR402, -NHSO2R402 ili -CONR402R403 (gdje su R402 i R403 oba vodik ili C1-4alkil).
Ukoliko nije drukčije naznačeno, izrazi "alkil", "alkenil" i "alkinil" označavaju radikale pravog ili račvastog niza sa 1 do 10 ugljikovih atoma, poželjno od 1 do 6 ugljikovih atoma, a najbolje 1 do 4 ugljikova atoma.
Ukoliko nije drukčije naznačeno, izraz "aril" označava fenil ili naftil koji su po potrebi supstituirani sa halogenom, fluoro, C1-4alkil, C1-4alkilsi, nitro, trifluorometil, C1-4alkiltio, hidroksi, amino, di(C1-4alkil)amino, karboksi ili karboksi skupinom esterificiranom sa C1-4alkil.
Ukoliko nije drukčije naznačeno, izraz "heteroaril" označava aromatični prsten sa 5 ili 6 članova koji sadrži najviše tri atoma kisika, dušika i/ili sumpora i po potrebi je supstituiran sa hidroksi, sulfhidril, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, halogenom, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di(C1-4alkil)amino.
Jasno je da skupina koja sadrži lanac od 3 ili više atoma ugljika može biti pravog ili račvastog niza, na primjer propil obuhvaća n-propil i izopropil, dok butil obuhvaća n-butil, sek-butil, izobutil i terc-butil. Izraz "halogen" označava bromo, kloro ili jodo.
Konkretni spojevi iz sadašnjeg izuma su slijedeći:
3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-n]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-amino-4-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-ciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-etil-3-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid;
2-etil-3-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid;
3-[4'-(6-kloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H4midazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-1-en-1-il-oksimetil pivalat;
4-etil-1-[2'-(3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
4-etil-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
3-dimetilamino-4-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]ciklobut-3-en-1,2-dion;
1-{2-[4'-(2-edl-5,7-dimetil-3H4midazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-n]-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il-oksi}etil pivalat;
etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karboksilat;
etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karboksilat;
4-{N-butil-N-[2' -(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karbonska kiselina;
3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1 -ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
2-butil-4-kloro-1 -[2' -(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
3-[4'-(2-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1H-imidazol-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
metil2-butil-4-kloro4-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat;
metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-i midazol-5 -karboksilat;
2-butil-4-kloro-1-[2 '-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karbonska kiselina; i
(E)-2-benzil-3-{2-butil-4-kloro-1-[4-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)benzil]-1H-imidazol-5-il}propenova kiselina;
i, kad je to moguće, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati, kao što su alkalijske kovinske soli, poželjno natrijeve soli, i klorhidrati.
Sadašnji izum također osigurava spojeve formula od (I) do (VI) u kojima su A51, A190 i A201 atomi kisika, modificirane tako što R50, R310 i R333 predstavljaju skupine koje se mogu hidrolizirati in vivo da bi dale spojeve formula od (I) do (VI) u kojima su R50, R310 i R333 atomi vodika; takve skupine obuhvaćaju skupine formule (xxxv):
[image]
gdje je R380 vodik ili C1-4alkil a R381 je C1-4alkil ili C3-6cikloalkil; skupine formule (xxxvi):
[image]
gdje su R382 i R383 neovisno vodik ili C1-4alkil; i skupine formule (xxxvii):
[image]
gdje je R384 vodik ili C1-4alkil.
Spojevi koji imaju ovakve skupine obično se nazivaju pro-lijekovima. Stručnjacima će biti jasno da se u takvim pro-lijekovima može koristiti i veliki broj drugih skupina koje se mogu ukloniti in vivo. Primjeri ovih skupina i postupaka za njihovo adiranje mogu se naći u jednom članku H. Bundgaarda (Drugs of the Future (1991), 16, 443) i u knjigama "Design of Prodrugs" (urednik H. Bundgaard, 1985, Elsevier Science Publishers BV, Biomedical Division) i "Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems" (urednici T. Higuchi i V. Stella, 1975, ACS Symposium Series 14, American Chemical Society, Washington DC). Osim ukoliko nije drukčije naznačeno, izraz "spojevi formula od (I) do (VI)" će u daljnjem tekstu, zavisno od konkretnog slučaja, obuhvaćati i pro-lijekove spojeva formula od (I) do (VI).
Spojevi formula od (I) do (VI) mogu graditi soli sa kiselinama ili lužinama. U daljnjem tekstu će izraz "spojevi formula od (I) do (VI)" obuhvaćati i sve farmaceutski prihvatljive soli spojeva formula od (I) do (VI). Naročito pogodne soli spojeva formula od (I) do (VI) obuhvaćaju, na primjer, alkalijske kovinske soli (kao što su natrijeve i kalijeve soli), soli sa zemnoalkalijskim kovinama (kao što su magnezijeve i kalcijeve soli), aluminijske i amonijačne soli, soli sa pogodnim organskim lužinama kao što su alkilamini, N-metil-D-glukamin i soli sa amino kiselinama kao što su arginin i lizin. Također su pogodne soli sa neorganskim kiselinama, na primjer klorhidrati, bromhidrati, sulfati i fosfati, kao i soli sa organskim kiselinama, na primjer maleati i fumarati.
Stručnjacima će biti jasno da stanoviti spojevi formula od (I) do (VI), ili njihove soli, sadrže jedan ili više hiralnih centara. Kad spoj formule od (I) do (VI) sadrži samo jedan hiralni centar, on se može javiti u dva enantiomerna oblika koji se mogu dobiti odvojeno, metodama koji su poznate stručnjacima. Takve metode tipično obuhvaćaju razdvajanje građenjem dijastereoizomernih soli ili kompleksa koji se mogu odvojiti, na primjer, kristaliziranjem; razdvajanje građenjem dijastereoizomernih derivata koji se mogu odvojiti, na primjer, kristaliziranjem, plinsko-tekućom ili tekućom kromatografijom; selektivnu reakciju jednog enantiomera sa enantiomerno specifičnim reagensom, na primjer enzimsku oksidaciju ili redukciju; ili plinsko-tekuću ili tekuću kromatografiju u hiralnoj sredini, na primjer na hiralnom nosaču ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Alternativno, pojedini enantiomeri se mogu dobiti asimetričnom sintezom uz korištenje optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora i otapala, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom. Sadašnji izum obuhvaća sve enantiomere spojeva formula od (I) do (VI) i njihove smjese. Kad spoj formule od (I) do (VI) sadrži više od jednog hiralnog centra, on se može javljati u dijastereoizomernim oblicima. Dijastereoizomerni parovi se mogu odvajati metodama koje su poznate stručnjacima, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom. Sadašnji izum obuhvaća svaki dijastereoizomer spojeva formula od (I) do (VI), kao i njihove smjese. Jasno je da će, kada se aktivni dio molekule transformira gore opisanim postupcima odvajanja, biti potreban i dodatni stupanj prevođenja proizvoda u aktivni oblik.
Stanoviti spojevi formula od (I) do (VI) se mogu javljati u više od jednog kristalnog oblika, pa sadašnji izum obuhvaća sve kristalne oblike i njihove smjese.
Stanoviti spojevi formula od (I) do (VI) mogu se javljati u zwitterjonskom (amfoternom) obliku, pa sadašnji izum obuhvaća sve zwitterjonske oblike i njihove smjese.
Stanoviti spojevi formula od (I) do (VI), ili njihove soli, mogu se javljati u obliku solvata, na primjer hidrata, pa svi solvati i njihove smjese takođe ulaze u obujam sadašnjeg izuma.
Sadašnji izum također obuhvaća farmaceutske preparate koji sadrže spoj formule od (I) do (VI), ili njegovu sol, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Spojevi koji se unose u takve preparate su gore opisani novi spojevi.
Kako se koristi u daljnjem tekstu, izraz "aktivni spoj" označava spoj formule od (I) do (VI), poželjno formule (II). U terapeutskoj primjeni, aktivni spoj se može davati oralno, rektalno, parenteralno ili lokalno, poželjno oralno. Terapeutski preparati iz sadašnjeg izuma, prema tome, mogu imati oblik bilo kojeg poznatog farmaceutskog preparata za oralno, rektalno, parenteralno ili lokalno davanje. Preparati se mogu formulirati, na način koji je poznat stručnjacima, tako da osiguraju regulirano oslobađanje spoja iz sadašnjeg izuma. Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za primjenu u opisanim preparatima dobro su poznati u farmaciji. Preparati iz izuma pogodno sadrže od 0.1 do 90 mas. % aktivnog spoja. Preparati iz izuma se u načelu pripremaju u obliku pojedinačnih doza.
Preparati za oralno davanje predstavljaju poželjne preparate iz izuma i pripremaju se u poznatim farmaceutskim oblicima za ovakav način davanja, na primjer kao tablete, kapsule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije. Ekscipijenti koji se koriste u dobivanju ovih preparata predstavljaju ekscipijente poznate u farmaciji.
Tablete se mogu dobivati miješanjem aktivnog spoja sa inertnim razblaživačem, na primjer laktozom ili kalcijevim fosfatom, u prisustvu sredstava za dezintegraciju kao što je kukuruzni škrob i sredstava za podmazivanje kao što je magnezijev stearat, nakon čega se smjesa tabletira na poznat način. Tablete se, po potrebi, mogu opskrbiti enterološkom prevlakom korištenjem poznatih metoda, na primjer, korištenjem celuloznog acetat ftalata. Na sličan se način i kapsule, na primjer kapsule od tvrdog ili mekog želatina koje sadrže aktivni spoj sa ili bez dodatka ekscipijenata, mogu dobivati poznatim metodama i, po potrebi, prevlačiti enterološkom prevlakom na poznat način. Enterološki prevučeni preparati iz sadašnjeg izuma mogu, zavisno od prirode aktivnog spoja, biti pogodniji od neprevučenih. Tablete i kapsule mogu, pogodno, da sadrže svaka po 1-500 mg aktivnog spoja. Drugi preparati za oralno davanje obuhvaćaju, na primjer, vodene suspenzije koje sadrže spoj formule od (I) do (VI) u vodenom mediju, u prisustvu netoksičnih suspenzijskih sredstava kao što je natrijeva karboksimetilceluloza, kao i uljne suspenzije koje sadrže spoj iz sadašnjeg izuma u pogodnom biljnom ulju, na primjer u ulju kikirikija.
Preparati iz izuma pogodni za rektalno davanje predstavljaju poznate farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer suspozitorije sa polusintetičkim gliceridima ili polietilen glikolnim bazama.
Preparati iz izuma pogodni za parenteralno davanje predstavljaju poznate farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer sterilne suspenzije u vodenim i uljnim medijima, ili sterilne otopine u pogodnom otapalu.
Preparati za lokalno davanje mogu sadržavati matricu u kojoj se aktivni spoj dispergira, tako da se održava u kontaktu sa kožom radi transdermalnog davanja spoja formule od (I) do (VI). Aktivni spoj se, alternativno, može dispergirati u bazi za kremu ili pomadu.
U nekim formulacijama može biti pogodno da se spojevi iz sadašnjeg izuma koriste u obliku čestica veoma malih dimenzija, kao što su čestice dobivene mljevenjem u tekućem mlinu.
U preparatima iz sadašnjeg izuma aktivni spoj se može, po potrebi, kombinirati sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima, na primjer antagonistima β-adrenoreceptora kao što su atenolol, propanolol, okprenolol, nadolol ili timolol, i/ili sa diureticima kao što su bendrofluazid, etakrinska kiselina ili frusemid, i/ili sa inhibitorima enzima koji konvertira angiotenzin kao što su kaptopril ili enalapril, i/ili sa vazodilatatorima kao što su hidralazin klorhidrat, flosekvinan, natrijev nitroprusid, gliceril trinitrat ili molsidomin, i/ili sa aktivatorima kalijevih kanala kao što su lemakalim ili pinacidil, i/ili sa antagonistima α-adrenoreceptora kao što su prazosin ili labetalol, i/ili sa drugim hipotenzivnim sredstvima kao što su klonidin, diazoksid, α-metildopa ili ketanserin, i/ili sa pozitivnim inotropicima kao što su milrinon, digitalis ili dobutamin, i/ili sa inhibitorima PDE kao što je zaprinast, i/ili sa specifičnim bradikardičkim sredstvima kao što su alinidin ili falipamil, sa nekim antagonistom endotelina i/ili sa inhibitorom enzima koji konvertira endotelin, i/ili sa inhibitorom renina, i/ili sa trombolitičkim sredstvom kao što je streptokinaza.
Terapeutsko djelovanje spojeva formula od (I) do (VI) pokazano je testovima na standardnim laboratorijskim životinjama. Ovi testovi uključuju, na primjer, oralno davanje spojeva vrsti spontano hipertenzivnih štakora. Spojevi formula od (I) do (VI) su, kako je nađeno, korisni u smanjivanju krvnog tlaka kod hipertenzivnih sisavaca. Iako će precizna količina davanog aktivnog spoja zavisiti od brojnih faktora, na primjer uzrasta pacijenta, ozbiljnosti stanja i povijesti bolesti, pa će uvijek biti prepuštena diskreciji nadležnog liječnika, pogodna doza za enterološko davanje sisavcima, uključujući i čovjeka u načelu će se kretati od 0.01 do 25 mg/kg dnevno, češće od 0.2 do 10 mg/kg dnevno u jednoj ili u podijeljenim dozama. Za parenteralno davanje, pogodna doza će u načelu biti u opsegu od 0.001 do 2.5 mg/kg dnevno, češće od 0.005 do 1 mg/kg dnevno u jednoj ili u podijeljenim dozama ili kontinuiranom infuzijom. Poželjno je oralno davanje.
Spojevi formula od (I) do (VI) i njihove soli predstavljaju antagoniste angiotenzina II. i prema tome su korisni u tretiranju hipertenzije kod sisavaca, uključujući i čovjeka. Spojevi formula od (I) do (VI) su također indicirani i pogodni za primjenu u tretiranju akutne i kronične kongestivne srčane insuficijencije, glaukoma, primarnog i sekundarnog hiperaldosteronizma, primarne i sekundarne plućne hipertenzije, pulmonalnog srca, bubrežne insuficijencije, bubrežne vaskularne hipertenzije, angine, migrene, lijeve ventrikularne disfunkcije, periferijskih vaskularnih oboljenja (na primjer Raynaudove bolesti), skleroderma, dijabetske nefropatije, kao i u prevenciji koronarne insuficijencije nakon srčanog napada.
Prema tome, sadašnji izum dalje osigurava i metodu za tretiranje navedenih stanja, korištenje bilo kojeg od spojeva formula od (I) do (VI) u tretiranju navedenih stanja, kao i korištenje bilo kojeg od spojeva formula od (I) do (VI) u izradi lijekova za tretiranje navedenih stanja.
U daljnjem tekstu će biti opisani postupci za dobivanje spojeva formule (I). Ovi postupci predstavljaju daljnji aspekt sadašnjeg izuma.
Spojevi formule (I) u kojoj R50 predstavlja C1-4alkil, A51 je kisik i r ima vrijednost 1, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (X):
[image]
u kojoj je L odlazeća skupina kao što je halogen (na primjer bromo; i R50 je C1-4alkil; sa odgovarajućim spojem formule Het-H, gdje je Het kao što je definirano gore, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine.
Spojevi formule Het-H mogu se dobiti postupcima koji su opisani u ranije navedenim patentnim publikacijama. Konkretno, spojevi formule Het-H u kojima je Het skupina formule (xxv), (xxvii) i (xxviii) mogu se dobiti kao što je opisano u EP-A-0400974 (Merck), WO-A-9114679 (Sanofi), odnosno EP-A-0475206 (Abbott).
Spojevi formule Het-H u kojima Het predstavlja skupinu formule (xxvi) mogu se dobiti postupkom koji je opisan kod Schunacka [Arch. Pharmaz. (1974) Vol. 307, str. 46] (za spojeve u kojima je R8 vodik), EP-A-0253310 (za spojeve u kojima je R8 kloro ili trifluorometil), EP-A-0324337 (za spojeve u kojima je R8 pentafluoroetil), WO-A-92-977 (za spojeve u kojima je R8 C1-4alkil) i EP-A-0465368 (za spojeve u kojima je R8 C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, arilmetilsulfinil, arilmetilsulfonil ili arilmetiltio [pri čemu "aril" označava fenil koji je po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi ili fluoro, kloro ili bromo]).
Spojevi formule (X) u kojoj L predstavlja halogen, na primjer kloro ili bromo, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XI):
[image]
gdje je R50 C1-4alkil, sa sredstvom za kloriranje, na primjer sa benziltrietilamonijevim tetraklorojodatom, ili sa sredstvom za bromiranje, na primjer sa N-bromosukcinimidom, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XI) u kojoj X50 predstavlja kemijsku vezu, tako da su A50 i B50 direktno povezani vezom ugljik-ugljik [tj. kad je A50 gore definirana skupina formule (ii), (iii), (iv) ili (v), a B50 je gore definirana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii)], mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja halogen, pogodno bromo ili jodo, A50 je skupina gornje formule (ii), (iii), (iv) ili (v) i R50 je C^alkil, sa spojem formule (XIII):
CH3-B50-Q50 (XIII)
gdje je B50gore definirana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii), a Q50 predstavlja skupinu za koju je poznato da kuplira aromatične skupine, kao što je ostatak borne kiseline formule -B(OH)2, derivat borne kiseline formule -B(OAlk)2 (gdje Alk predstavlja C1-4alkil skupinu) ili trialkilstanil skupina formule -Sn(Alk)3 (gdje Alk predstavlja C1-4alkil skupinu), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev karbonat i pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator; reakcija se na isti način vrši i kada su spojevi formula (XII) i (XIII) modificirani tako da medjusobno razmijene supstituente Q50 i Hal.
Spojevi formule (XIII) u kojima je B50 gore definirana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii) su ili poznati iz patentnih publikacija označenih u ranijem tekstu sa (m) i (q) do (t), ili predstavljaju njihove derivate koji se lako dobivaju u nauci poznatim postupcima [na primjer reakcijom boriranja u kojoj spoj formule (XIII), modificiran tako što je Q50 litij ili skupina formule MgHal (gdje je Hal halogen), reagira sa trialkil boratom (na primjer sa triizopropil boratom na temperaturi od -100°C do 0°C) u otapalu inertnom pod uvjetima reakcije (na primjer tetrahidrofuranu). Po želji se može izvršiti hidroliza u prisustvu kiseline, kao što je klorovodična kiselina, da bi se na spoju formule (XIII) dobio supstituent formule -B(OH)2].
Spojevi formule (XII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XIV):
[image]
u kojoj je R50 C1-4alkil i T je trialkilstanil skupina formule -Sn(Alk)3, gdje je Alk C1-4alkil skupina (pogodno butil skupina), sa spojem formule (XV):
Hal-A50-J (XV)
gdje je Hal bromo ili jodo, pogodno bromo, i A50 je skupina gornje formule (ii), (iii), (iv) ili (v), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (XIV) mogu se dobiti kao što su opisali Liebeskind i Fengl u Journal ofOrganic Chemistry (1990) Vol. 55, str. 5359/5364.
Spojevi formule (XV) su ili poznati iz patentnih publikacija koje su u ranijem tekstu označene sa (b) do (e) ili se lako mogu dobiti od ovih spojeva, na primjer pogodnom primjenom gore opisanih reakcija halogeniranja.
Spojevi formule (XI) se također mogu dobiti reakcijom spoja formule (XVI):
CH3-B50-X50-A50-Met (XVI)
u kojoj Met predstavlja litij ili skupinu formule MgX, gdje je X kloro, bromo ili jodo, sa spojem formule (XVII):
[image]
gdje je R50 C1-4alkil i Alk je C1-4alkil, nakon čega slijedi tretiranje sa sredstvom za aciliranje, na primjer sa anhidridom trifluorooctene kiseline, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XVII) se mogu nabaviti od tvrtke Aldrich Chemical Co. (Vel. Britanija).
Spojevi formule (XVI) se mogu dobiti reakcijom spoja formule (XVIII):
CH3-B50-X50-A50-Hal (XVIII)
u kojoj je Hal halogen, poželjno bromo, dok su A50, B50 i X50 kao što je definirano gore, sa C1-4alkil litijevim spojem ili kovinskim magnezijem, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XVIII) u kojoj X50 predstavlja kemijsku vezu, tako da su A50 i B50 spojeni vezom ugljik-ugljik [tj. kad je A50 gore opisana skupina formule (ii), (iii), (iv) ili (v), a B50 je gore opisana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii)], mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XIII) sa spojem formule (XIX):
Hal-A50-J (XI)
gdje je Hal halogen, naročito jodo, a A50je skupina gore opisane formule (ii), (iii), (iv) ili (v), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev karbonat i pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladij(O) ili nikal(O); reakcija se na isti način vrši i kada su spojevi formula (XIII) i (XIX) modificirani tako da medjusobno razmijene supstituente Q50 i Hal.
Spojevi formule (XVIII) u kojoj X50 predstavlja kemijsku vezu, tako da su A50 i B50 spojeni vezom ugljik-ugljik [tj. kada A50 predstavlja gore opisanu skupinu formule (ii), (iii), (iv) ili (v), a B50 je gore opisana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii)], mogu se dobiti i reakcijom spoja formule (XIII) modificiranog tako da Q50 predstavlja skupinu formule -MgHal (gdje je Hal bromo ili kloro) sa spojem formule (XX):
Hal-A50-Hal (XX)
gdje A50 predstavlja gore opisanu skupinu formule (ii), (iii), (iv) ili (v), a svaki od Hal je neovisno kloro, bromo ili jodo, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev karbonat i pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora, kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator; alternativno, na isti način mogu reagirati spojevi formule (XIII) i (XX) koji su modificirani tako što su im medjusobno razmijenjeni supstituenti Q50 i Hal.
Spojevi formula (XIX) i (XX) su ili poznati iz ranije navedenih patentnih publikacija označenih slovima od (b) do (e), ili se mogu lako dobiti polazeći od tamo opisanih spojeva.
Spojevi formule (I) u kojoj A51 predstavlja kisik, r ima vrijednost 1 i R50 je niži alkil se također mogu dobiti reakcijom spoja formule (XXI):
Het-CH2-B50-X50-A50-J (XXI)
gdje su Het, A50, B50 i X50 kao što je definirano gore, sa spojem gornje formule (XIV), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (XXI) mogu da se dobiju reakcijom spoja formule (XXII):
LCH2-B50-X50-A50-J (XXII)
gdje L predstavlja odlazeću skupinu, pogodno halogen (na primjer bromo ili kloro), a A50, B50 i X50 su kao što je definirano gore, sa gore definiranim spojem formule Het-H, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine.
Spojevi formule (XXI) mogu se također dobiti reakcijom spoja formule (XXII) (ili odgovarajućeg spoja u kome je L amino), sa prekursorom odgovarajuće skupine formule Het, pri čemu se skupina Het generira in situ. Pogodni postupci opisani su u gore navedenim patentnim publikacijama.
Spojevi formule (XXII) u kojoj L predstavlja bromo ili kloro mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XXIII):
CH3-B50-X50-A50-J (XXIII)
gdje su A50, B50 i X50 kao što je definirano gore, sa sredstvom za kloriranje, na primjer sa benziltrietilamonijevim tetraklorojodatom, ili sa sredstvom za bromiranje, na primjer N-bromosukcinimidom, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XXIII) u kojima X50 predstavlja kemijsku vezu, tako da su A50 i B50 spojeni vezom ugljik-ugljik [tj. kada je A50 skupina gore navedene formule (ii), (iii), (iv) ili (v), a B50 je gore opisana skupina formule (xv), (xix), (xx), (xxi) ili (xxii)], mogu se dobiti reakcijom spoja gornje formule (XIII) sa spojem gornje formule (XIX), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev karbonat i pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora, kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator; alternativno, na isti način mogu reagirati spojevi formule (XIII) i (XIX) koji su modificirani tako što su im medjusobno razmijenjeni supstituenti Q50 i Hal.
Bit će jasno da se, kad spoj formule Het-H ili skupina formule Het sadrži reaktivni supstituent, kao što je karboksi, može pokazati potrebnim da se ovaj supstituent zaštiti (na primjer, u slučaju karboksi skupine, esterifikacijom) prije no što se izvrše neke od ovdje opisanih reakcija. Nakon odgovarajuće reakcije zaštita se može ukloniti (na primjer kiselom ili alkalijskom hidrolizom), kako bi se dobio potreban slobodni supstituent.
Spojevi formule (I) u kojoj A50 predstavlja skupinu gornje formule (vii), R50 je C1-4alkil, X50 je kemijska veza, r ima vrijednost 1 i A51 je kisik, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XL):
[image]
u kojoj je L odlazeća skupina kao što je halogen (na primjer bromo), B50 je kao što je definirano gore i R50 je C1-4alkil, sa odgovarajućim spojem formule Het-H, gdje je Het kao što je definirano u gornjoj listi strukturnih formula, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije (kao što je dimetilformamid), poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev hidrid. Spojevi formule (XL) u kojoj R50 predstavlja C1-4alkil i L je halogen, na primjer kloro ili bromo, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XLI):
[image]
gdje je R50 C1-4alkil, sa sredstvom za kloriranje, na primjer sa benziltrietilamonijevim tetraklorojodatom, ili sa sredstvom za bromiranje, na primjer sa N-bromosukcinimidom, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XLI) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XLII):
[image]
gdje je B50 kao što je definirano gore, sa spojem gornje formule (XVII), nakon čega slijedi reakcija sa sredstvom za aciliranje, na primjer sa anhidridom trifluorooctene kiseline, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XLII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XLIII):
[image]
gdje je B50 kao što je definirano gore, sa C1-4alkillitijevim reagensom (kao što je butillitij), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (XLIII) su poznati iz WO-A-9215577 (Searle).
Spojevi formule (I) u kojoj X50 nije kemijska veza, već gore definirana skupina za razdvajanje, mogu se dobiti gore opisanim reakcijama uz modifikaciju koja obuhvaća korištenje odgovarajućih alternativnih aromatičnih ili alifatičnih reakcija kupliranja, opisanih u FR-A-2669928 (Labs UPSA), EP-A-0323841 (Du Pont), EP-A-0475206 (Abbott), EP-A-0449699 (Labs UPSA), US-A-5091390 (Du Pont), US-A-4880804 (Du Pont) i US-A-5043349 (Du Pont), te u referencijama koje su navedene u ovim publikacijama.
Spojevi formule (V) u kojoj A201 predstavlja kisik i R333 je C1-4alkil, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (L):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, sa spojem gornje formule (XIV) (gdje R50 ima značenje R333), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (L) u kojoj R332 predstavlja skupinu formule (xxx) mogu se dobiti dehidriranjem spoja formule (LI):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, na primjer reakcijom sa sredstvom za aciliranje kao što je anhidrid octene kiseline i zatim sa lužinom, kao što je diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije. Spojevi formule (LI) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LII):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, sa spojem formule R341CH2R342, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, u prisustvu lužine kao što je litijev diizopropilamid. Spojevi formule R341CH2R342 dobro su poznati (na primjer iz publikacije EP-A-0425211; Smithkline Beecham).
Spojevi formule (LII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LM):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, sa spojem formule (LIV):
L(CH2)m-B60-Hal (LIV)
gdje je B60 kao što je definirano gore, Hal predstavlja bromo ili jodo i L je odlazeća skupina kao što je bromo ili kloro, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu lužine kao što je kalijev karbonat. Ova reakcija može proizvesti smjesu izomernih proizvoda koji se mogu razdvojiti na konvencionalan način, na primjer flash kromatografijom na koloni.
Spojevi formule (LIII) poznati su iz EP-A-0425211 (Smithkline Beecham) ili se iz spojeva opisanih u ovoj publikaciji mogu lako dobiti primjenom poznatih postupaka.
Spojevi formule (LIV) su dobro poznati u nauci.
Spojevi formule (L) u kojoj R332 predstavlja skupinu formule (xxxi) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LV):
[image]
u kojoj je Hal bromo ili jodo i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, sa spojem formule (LVI):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu katalizatora kao što je N-hidroksisukcinimid.
Spojevi formule (LV) mogu se dobiti kao što je opisano u EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (LVI) mogu se dobiti kao što je opisano u EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (L) u kojoj R332 predstavlja skupinu formule (xxxii) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LVII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja bromo ili kloro i L je odlazeća skupina kao što je kloro, dok su drugi supstituenti kao što je definirano gore, sa spojem formule (LVIII):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije (kao što je dimetilformamid), pogodno u prisustvu lužine kao što je trietilamin.
Spojevi formule (LVIII) mogu se dobiti kao što je opisano u EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (LVII) u kojoj n ima vrijednost veću od 1, poznata su iz US-A-4340598 (Takeda), ili se iz spojeva opisanih u ovoj publikaciji mogu lako dobiti postupcima koji su dobro poznati u nauci.
Spojevi formule (LVII) u kojoj L predstavlja halogen i n ima vrijednost 1, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LIX):
[image]
u kojoj Hal predstavlja bromo ili kloro i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, sa sredstvom za halogeniranje kao što je tionil klorid, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LIX) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LX):
[image]
gdje su svi supstituenti kao što je definirano gore, sa redukcijskim sredstvom, kao što je natrijev borohidrid, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LX) mogu se dobiti kao što je opisano u EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (L) u kojoj R332 predstavlja skupinu formule (xxxiii), u kojoj je R370 karboksilna skupina, A210 je karbonil i R372 je C1-6alkil, mogu se dobiti hidrolizom spoja formule (LXI):
[image]
u kojoj R372 predstavlja C1-6alkil, R373 je kao što je definirano gore osim što ne može biti vodik i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, na primjer sa lužinom kao što je vodena otopina natrijevog karbonata, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LXI) u kojoj je R372 C1-6alkil, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg spoja, u kome je R372 vodik, sa lužinom kao što je natrijev hidrid, nakon čega slijedi reakcija sa C1-6alkil halogenidom, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LXI) u kojoj je R372 vodik, mogu se dobiti reakcijom spoja gornje formule (LVII) u kojoj je L kloro, sa spojem formule (LXII):
[image]
gdje je R373 kao što je definirano gore, ali različito od vodika i R371 je kao što je definirano gore, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije (kao što je dimetilformamid).
Spojevi formule (LXII) mogu se dobiti kao što je opisano u WO-A-9200068 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (L) u kojoj R332 predstavlja skupinu formule (xxxiii) gdje je R370 skupina formule -CO2R373, A210 je kemijska veza i R371 i R372 su atomi vodika, mogu se dobiti hidrolizom spoja formule (LXIII):
[image]
gdje je R373 kao što je definirano gore, ali je različito od vodika i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, na primjer hidrolizom sa razblaženom vodenom otopinom kiseline kao što je klorovodična kiselina, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LXIII) se mogu dobiti reakcijom spoja formule (LVII) u kojoj je L kloro, sa spojem formule (LXIV):
[image]
u kojoj je R373 kao što je definirano gore, ali je različito od vodika, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije (kao što je tetrahidrofuran).
Spojevi formule (LXIV) se mogu dobiti kao što je opisano u WO-A-9200068 (Smithkline Beecham).
Spojevi formule (II) (poželjni spojevi iz sadašnjeg izuma), u kojima R310 predstavlja C1-4alkil i A190 je kisik, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXX):
[image]
u kojoj je L odlazeća skupina kao što je halogen, R310 je C1-4alkil i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, sa odgovarajućim spojem formule Het-H, gdje je Het skupina formule (xxxviii):
[image]
u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine.
Spojevi formule (LXX) u kojoj L predstavlja halogen, na primjer kloro ili bromo, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXI):
[image]
u kojoj je R310 C1-4alkil, sa sredstvom za halogeniranje, na primjer sa sredstvom za kloriranje kao što je benziltrietilamonijev tetraklorojodat ili sa sredstvom za bromiranje kao što je N-bromosukcinimid, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LXXI) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja halogen, pogodno bromo ili jodo i R310 je C1-4alkil, sa spojem formule (LXXIII):
[image]
u kojoj Q50 predstavlja skupinu borne kiseline formule - B(OH)2 ili trialkilstanil skupinu formule -Sn(Alk)3 (gdje je Alk C1-4alkil skupina), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev karbonat i pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (LXXIII) predstavljaju dobro poznate spojeve.
Spojevi formule (LXXII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXIV):
[image]
gdje je R310 C1-4alkil i T je trialkilstanil skupina formule -Sn(Alk)3 gdje je Alk C1-4alkil skupina (poželjno butil skupina), sa spojem formule (LXXV):
[image]
gdje Hal predstavlja bromo ili jodo, pogodno bromo i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (LXXIV) mogu se dobiti kao što su opisali Liebeskind i Fengl u Journal of Organic Chemistry (1990) Vol. 55, str. 5359/5364.
Spojevi formule (LXXV) su dobro poznati spojevi koji se nabavljaju od tvrtke Lancaster Synthesis Ltd. ili Aldrich Chemical Co. (Velika Britanija).
Spojevi formule (LXXI) mogu se također dobiti reakcijom spoja formule (LXXVI):
[image]
u kojoj Met predstavlja litij ili skupinu formule MgX gdje je X kloro, bromo ili jodo i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, sa spojem formule (LXXVII):
[image]
gdje R310 predstavlja C1-4alkil i Alk je C1-4alkil, nakon čega slijedi reakcija sa sredstvom za aciliranje, na primjer sa anhidridom trifluorooctene kiseline, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (LXXVII) su dobro poznati i nabavljaju se od tvrtke Aldrich Chemical Co. (Velika Britanija).
Spojevi formule (LXXVI) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXVIII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja halogen, poželjno bromo i drugi supstituenti su kao što je definirano gore, sa C1-4alkillitijevim spojem ili sa kovinskim magnezijem, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojeve formule (LXXVIII) i njihovo dobivanje opisali su Gomberg i Pernert [J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol. 48, str. 1373].
Spojevi formule (II) u kojima A190 predstavlja kisik i R310 je niži alkil mogu se također dobiti reakcijom spoja formule (LXXIX):
[image]
gdje je Het skupina gornje formule (xxxviii), sa spojem gornje formule (LXXIV), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, pogodno u prisustvu kovinskog katalizatora kao što je paladijev(O) ili niklov(O) katalizator.
Spojevi formule (LXXIX) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXX):
[image]
gdje je L odlazeća skupina, pogodno halogen (na primjer bromo ili kloro), sa spojem formule Het-H [gdje je Het skupina gornje formule (xxxv)], u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu lužine.
Spojevi formule (LXXX) u kojoj L predstavlja bromo ili kloro, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (LXXXI):
[image]
sa sredstvom za kloriranje, na primjer sa benziltrietilamonijevim tetraklorojodatom, ili sa sredstvom za bromiranje, na primjer sa N-bromosukcinimidom.
Spojevi formule (LXXXI) i njihovo dobijanje su poznati iz rada Hammerschmidta i Vogtlea [Chem. Ber. (1979) Vol. 112, str. 1785].
Spojevi formule Het-H, gdje je Het skupina gornje formule (xxxviii) u kojoj su R316, R317 i R318 neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano ili formil, mogu se dobiti metodama koje su opisane u EP-A-0400974 (Merck).
Spojevi formule Het-H, gdje je Het skupina gornje formule (xxxviii) u kojoj R317 predstavlja skupinu formule -SO2NR320R321, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg spoja formule Het-H modificiranog tako da R317 bude sulfonil kloridna skupina, sa aminom formule HNR320R321 ili njegovom solju, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule Het-H, gdje je Het skupina formule (xxxviii) modificirana tako da R317 bude sulfonil kloridna skupina, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg spoja formule Het-H gdje je R317 amino skupina, sa sredstvom za diazotiranje kao što je nitrit alkalijske kovine, pod odgovarajućem uvjetima (na primjer u prisustvu koncentrirane klorovodične kiseline na manje od 5°C), uz dodavanje izvora iona bakra(I) (na primjer uz dodavanje kupro klorida) i sumpor dioksida, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule Het-H, gdje je Het skupina formule (xxxviii) u kojoj R317 predstavlja amino skupinu, mogu da se dobiju redukcijom odgovarajućeg spoja u kojem R317 predstavlja nitro skupinu korištenjem redukcionog sredstva, na primjer gasovitog vodika sa katalizatorom kao što je kovinski paladijev katalizator.
Spojevi formule (I) modificirani tako da R50 predstavlja skupinu gornje formule (xxxv), (xxxvi) ili (xxxvii), tj. takozvani "pro-lijekovi", mogu se dobiti reakcijom alkalijsko kovinske soli spoja formule (I) u kojoj je A51 kisik i R50 je vodik, sa spojevima gornjih struktura (xxxv), (xxxvi) odnosno (xxxvii), pri čemu je slobodna valencija prikazana u ovim strukturama vezana za halogen, poželjno kloro, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, poželjno u prisustvu jodida alkalijske kovine, na primjer kalijevog jodida.
Spojevi formule (I) u kojima je A51 kisik i R50je vodik, mogu se dobiti hidrolizom spojeva formule (I) u kojoj je A51 kisik i R50 je niži alkil (dobivenih kao što je opisano gore), na primjer zagrijavanjem pod kiselim ili lužastim uvjetima.
Alternativno, spojevi formule (I) u kojima je A51 kisik i R50 je vodik, mogu se dobiti uklanjanjem zaštite sa spojeva formule (I) u kojoj je A51 kisik modificiranih tako da R50 predstavlja zaštitnu skupinu, na primjer:
1) aralkil skupinu, etarskim cjepanjem, na primjer uz korištenje bromovodične kiseline u tekućini koja je inertna pod uvjetima reakcije;
2) aralkil skupinu (na primjer benzil ili tricil), na primjer hidrogenolizom, recimo sa vodikom preko paladija na ugljenu; ili
3) trialkilsilil skupinu (na primjer t-butildimetilsilil), na primjer postupcima desililiranja koji su poznati stručnjacima, recimo reakcijom sa izvorom fluorida kao što je tetrabutilamonijev fluorid.
Stručnjaku će biti jasno da se može koristiti i niz drugih zaštitnih skupina. Primjeri takvih zaštitnih skupina i postupci za njihovo adiranje i uklanjanje mogu se naći u knjizi "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greenea, John Wiley & Sons, 1981.
Također je jasno da se gore opisane reakcije spojeva u kojima R50 predstavlja C1-4alkil, mogu vršiti i sa odgovarajućim spojevima koji su modificirani tako da R50 predstavlja gore opisanu zaštitnu skupinu.
U daljnjem aspektu, sadašnji izum prema tome osigurava i nove intermedijerne spojeve formule (XC):
[image]
gdje je Z zaštitna skupina gore opisanog tipa.
Spojevi formule (I) u kojoj A51 predstavlja sumpor ili skupinu formule –NR52- u kojoj je R52 kao što je definirano gore, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XCI):
[image]
gdje je Hal halogen, pogodno bromo ili kloro, sa spojem formule HSR50 odnosno HNR50R52 (ili sa njihovim alkalijsko kovinskim solima), u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, kao što je piridin. Poželjno, kad A51 predstavlja sumpor, nakon ove reakcije slijedi tretiranje sa jakom kiselinom, kao što je koncentrirana klorovodična kiselina. Formirana sol se može, po potrebi, neutralizirati da bi se dobila odgovarajuća slobodna kiselina.
Spojevi formule (I) u kojoj A predstavlja sumpor ili skupinu formule -NR52- i R51 je C1-4alkil mogu se također dobiti reakcijom spoja formule (XCI) sa vodikovim sulfidom odnosno amonijakom, nakon čega slijedi tretiranje potrebnim sredstvom za alkiliranje.
Spojevi formule (XCI) mogu se dobiti reakcijom soli, pogodno alkalijsko kovinske soli spoja formule (I) u kojoj je A51 kisik o R50 je vodik sa sredstvom za halogeniranje, poželjno sa sredstvom za kloriranje kao što je oksalil klorid, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Spojevi formule (I) u kojoj A51 predstavlja -NR52-, gdje je R52 kao što je definirano gore, također se mogu dobiti tretiranjem spoja formule (I) u kojoj A51 predstavlja kisik i R50 je C1-4alkil, sa spojem formule HNR50R52 ili sa njegovom alkalijsko kovinskom solju, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
Svi ovdje opisani novi intermedijerni spojevi koji sadrže ciklobutendionski prsten predstavljaju ključne intermedijere u sadašnjem izumu i predstavljaju njegov daljnji aspekt.
Također su osigurani novi intermedijeri koji odgovaraju poželjnim strukturama gornje formule (I) [tj. strukture formula (II), (III) i (IV) modificirane tako da R310 predstavlja gore opisanu zaštitnu skupinu].
Soli spojeva formule (I), koje također spadaju u obujam sadašnjeg izuma, mogu se dobiti na uobičajeni način, na primjer kao što je reakcija slobodne kiseline ili slobodne lužine spoja formule (I) sa jednim ili više ekvivalenata pogodne lužine ili kiseline.
Terapeutsko djelovanje spojeva formule (I) demonstrirano je u slijedećim testovima. U testu A je m vitro određen afinitet spojeva za vezivanje sa receptorom angiotenzina II. na membrani nadbubrežne žlijezde, dok je u testovima B i C in vivo mjereno antihipertenzivno djelovanje ovih spojeva. Slijedi detaljan opis navedenih testova.
Test A
1) Prepariranje membrana
Nadbubrežne žlijezde mužjaka novozelandskog bijelog kunića homogenizirane su na ledu u 20 mM vodenoj otopini natrijevog bikarbonata koja sadrži 50 μM PMSF (fenil-metansulfonil fluorida) (2 ml/g vlažne mase), uz korištenje homogenizatora Polytron® podešenog na jačinu 8, tijekom 3 × 15 sekundi. Homogenat je centrifugiran pri 900 g tijekom 10 minuta na 4°C i talog je odbačen. Supernatant je ponovo centrifugiran pri 30000 g tijekom 30 minuta na 4°C i dobiveni talog je ponovo suspendiran u puferu za ispitivanje (50 mM Tris-HCl, oH 7.4, sa 1 mM EDTA, 6.5 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 50 μM PMSF, 5 μg/ml pepstatina i po 50 μg/ml leupeptina, antipaina, aprotinina i himostatina): 10 ml na svaki gram vlažne mase polaznog tkiva. Dodat je polietilen glikol (konačna koncentracija 30%) kao kriokonzervans i preparati membrane su podijeljeni u alikvote, pa su čuvani na -80°C do trenutka korištenja. Sadržaj proteina odredjen je modificiranom metodom Lowryja [Markwell i suradnici (1978) Anal. Biockem. 87: 206-210].
2) Test vezivanja
Alikvote membrane nadbubrežne žlijezde kunića, koje sadrže po 10-30 μg proteina, podvrgnute su inkubaciji sa po 0.05 nM [125J]-angiotenzina II, uz prisustvo ili odsustvo potencijalnih antagonista angiotenzina II, u poliamidnim cjevčicama od 1 ml u ukupnoj zapremini od po 200 μl pufera za ispitivanje. Nakon 60 minuta inkubacije na 25°C, reakcija je prekinuta dodatkom ledeno hladnog pufera za ispitivanje, pa je vezana radioaktivnost odvojena od slobodne uz korištenje Skatron® uređaja za prikupljanje stanica, preko Skatron filtra sa receptorskim vezivanjem prethodno ovlaženog puferom za ispitivanje. Filtri su isprani ledeno hladnom, fosfatno puferiranom slanom otopinom, nakon čega su sušeni i zadržana radioaktivnost je određivana korištenjem gama brojača. Nespecifično vezivanje, mjereno u prisustvu 2μM neobilježenog angiotenzina II, oduzimano je od ukupnog vezivanja da bi se dobilo specifično vezivanje. Krive vezivanja radioliganda analizirane su korištenjem programa EBDA i LIGAND (Cambridge Biosoft). Vrijednosti za afinitet vezivanja dobivene su nelinearnom regresionom analizom netransformiranih podataka.
Aktivnosti spojeva iz Primjera u daljnjem tekstu, date su u Tablici A, Kolona 1.
Test B
Korištene su ženke štakora spontano hipertenzivnog soja Aoki-Okamoto, mase u opsegu 180-240 g. Štakori su, u skupinama od po četiri, ostavljeni da gladuju preko noći prije davanja testiranog spoja. Krvni tlak je određivan na slijedeći način. Štakori su postavljeni u odjeljke temperirane na 38°C, pri čemu su im repovi virili kroz otvore na odjeljcima. Nakon 30 minuta u odjeljku, krvni tlak je mjeren korištenjem pneumatske manžete postavljene oko baze repa, a arterijski puls je kontroliran pneumatskim davačem pulsa. U manžeti je stvoren tlak veći od očekivanog krvnog tlaka, nakon čega je tlak lagano smanjivan. Tlak u manžeti na kome se javljaju arterijske pulsacije smatranje krvnim tlakom. Štakori su izvađeni iz odjeljaka i svakoj skupini je oralno davana stanovita doza testiranog spoja u obliku otopine ili suspenzije u 0.25% vodenoj otopini karboksimetil celuloze. Osim mjerenja prije doziranja, krvni tlak je mjeren i na 1.5 i 5.0 sati nakon doziranja. Stupanj smanjenja krvnog tlaka, dovoljan da se postigne nivo značaja od p<0.01 u odnosu na kontrolu, iznosio je 9% nakon korekcije za promjenu vrijednosti kontrole u odgovarajućim vremenskim intervalima. Prema tome, spojevi su u ovom testu smatrani aktivnim ukoliko su davali smanjenje krvnog tlaka, nakon korekcije, koje iznosi 9% ili više od 9%.
Granične antihipertenzivne doze spojeva formule (I) određene su na slijedeći način. Spojevi su testirani prvo pri nekom određenom nivou doze, na primjer pri 90 mg/kg. Ukoliko je spoj smatran dovoljno aktivnim (tj. ukoliko je davao smanjenje krvnog tlaka, nakon korekcije, jednako ili veće od 16%), testiranje pri nižem nivou doze, na primjer pri 30 mg/kg. Testiranjem pri sve nižim nivoima doze dobivena je granična antihipertenzivna doza (tj. doza koja, nakon korekcije, daje smanjenje između 9 i 16%). Smatrano je da spojevi koja su pri određenom nivou doze neaktivni, a pri slijedećem većem nivou doze daju smanjenje krvnog tlaka jednako ili veće od 16%, imaju graničnu antihipertenzivnu dozu u opsegu između dva dozna nivoa.
Aktivnosti spojeva iz Primjera u daljnjem tekstu date su u Tablici A, Kolona 2.
Test C
Procedura je bila ista kao u Testu B, uz modifikaciju da su štakori prethodno tretirani sa 10 mg/kg bendrofluazida (diuretika za oralno davanje), na 16 i na 2 sata prije davanja testiranog spoja, kako bi se osiguralo aktiviranje renin-angiotenzinskog sustava.
Aktivnosti spojeva iz Primjera u daljnjem tekstu date su u Tablici A, Kolona 3.
TABLICA A
[image]
Antihipertenzivno djelovanje spojeva iz sadašnjeg izuma može se također demonstrirati na štakorima kod kojih je renin-angiotenzinski sustav aktiviran kirurškom intervencijom.
Izum je ilustriran slijedećim neograničavajućim Primjerima, u kojima su sastavi mješovitih otapala dati zapreminski. Novi spojevi su karakterizirani na jedan ili više slijedećih načina: elementarnom analizom, nuklearnom magnetnom rezonancijom i infracrvenom spektroskopijom.
Flash kromatografija je vršena prema metodu Stilla i suradnika, J. Org. Chem. (1978), Vol. 43, str. 2923-5.
Primjer 1
a) Smjesa 3-izopropoksi-4-tributilstanil-ciklobut-3-en-1,2-diona [4.68 g, dobiva se kao što su opisali Liebeskind i Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, str. 5359/5364], 1-bromo-2-jodobenzola (3.54 g), suhog dimetilformamida (15 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O) (0.606 g) i kuprojodida (0.196 g) miješana je pod atmosferom dušika, na sobnoj temperaturi, tijekom približno 2.5 sata i zatim je držana na sobnoj temperaturi 3 dana. Dodat je dietil etar (225 ml), pa je dobivena smjesa isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (225 ml) i zatim sa 10% vodenom otopinom kalijevog fluorida (3 × 225 ml). Organska faza je filtrirana kroz sloj silikagela (5 cm promjer × 1 cm dubina) i prikupljena čvrsta supstancija je isprana dietil etrom (50 ml). Dobiveni narančasti filtrat i tekućina od ispiranja su spojeni i upareni da bi dali polučvrsto mrko ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu [nanošenje u diklorometanu i eluiranje sa 20% dietil etrom u petrol etru (t.klj. 40-60°C)], da bi se dobio intermedijerni spoj 3-(2-bromofenil)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion u obliku žutog ulja (2.16 g).
b) Proizvod iz Primjera l(a) (2.16 g) je otopljen u toluolu (170 ml) i otopini su dodati 4-metilbenzol-borna kiselina (1.94 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.53 g), etanol (8.3 ml) i vodena otopina natrijevog karbonata (2M, 8.3 ml). Dobivena smjesa je zagrijavana pod refluksom u atmosferi dušika tijekom 3.5 sata. Dobivena tamna reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je isprana vodom (2 × 50 ml). Organska faza je sušena preko magnezijevog sulfata i zatim je uparena da bi dala mrko ulje (3.37 g) koje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje diklorometanom) da bi se dobilo žuto ulje (1.48 g). Trituriranje ovog ulja sa 1:1 petrol etar (t.klj. 40-60°C):dietil etrom dalo je suspenziju žute čvrste supstancije. Otopina je uklonjena i čvrsti ostatak je ispran petrol etrom (t.klj. 40-60°C), pa je sušen pod vakuumom da bi dao još intermedijarnog spoja 3-izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3-en-1,2-diona kao blijedo-žute čvrste supstancije (0.96 g; t.t. 126-130°C).
c) 3-Izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3-en-l ,2-dion [1.24 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 1(b)], ugljikov tetraklorid (40 ml), prekristalizirani N-bromosukcinimid (0.79 g) i AIBN [azobis(izobutironitril)] (40 mg) zagrijavani su pod refluksom tijekom 4.5 sati. Smjesa je držana na sobnoj temperaturi približno 16 sati, a zatim je na kratko ohlađena u smjesi led/voda. Dobiveni žuti supernatant je uklonjen. Dobivena bjeličasta čvrsta supstancija je isprana hladnim ugljikovim tetrakloridom (oko 3 ml). Dobiveni žuti supernatant i tekućina od ispiranja su kombinirani i upareni da bi dali žuto ulje koje je sušeno pod vakuumom da bi dalo dodatnu količinu intermedijarnog spoja 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izopropoksi-ciklobut-3-en-1,2-diona (1.74 g).
d) 2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin [0.66 g; dobiva se kao što su opisali Mantio i suradnici, J. Med. Chem. 34, (1991) str. 2919/2922 i EP-A-0400974, Merck] i bezvodni kalijev karbonat (1.02 g) dodati su otopini 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izopropoksi-ciklobut-3-en-1,2-diona [1.88 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru l(c)] u suhom dimetilformamidu (10 ml), pa je dobivena smjesa miješana na sobnoj temperaturi oko 16 sati. Tamnoj reakcijskoj otopini je dodato još 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.33 g), pa je miješanje nastavljeno još 24 sata na sobnoj temperaturi. Dobivena tamna smjesa je podijeljena između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Organski sloj je zatim odvojen, ispran vodom (50 ml) i sušen preko magnezijevog sulfata. Dobivena otopina je uparena da bi dala tamno ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje sa 1% industrijskog metiliranog špirita u diklorometanu), zatim još jednom flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje etil acetatom) i još jednom flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje sa gradijentom od 0 do 2% metanola u diklorometanu), da bi se dobio 3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žute pjene (0.176 g) koja se lagano topi na temperaturi od 60°C ili višoj.
Primjer 2
a) Smjesa 1,2-dijodobenzola (6.6 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0.34 g) u AR toluolu (100 ml), miješana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Dodana je otopina natrijevog karbonata (2 g) u vodi (15 ml). Dobivena narančasta smjesa je miješana i zagrijavana pod refluksom dok joj je u kapima, tijekom 40 minuta, lagano dodana otopina 4-metilbenzol-borne kiseline (1.36 g) u industrijskom metiliranom špiritu (40 ml). Dobivena smjesa je zagrijavana pod refluksom još 4 sata, pa je ohlađena do sobne temperature. Dodana je vodena otopina vodikovog peroksida (30%, 1 ml) i dobivena smjesa je miješana 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je dodana zasićena vodena otopina natrijevog klorida (50 ml) i odvojena je organska faza. Vodena faza je ekstrahirana etil acetatom (2 × 50 ml) i kombinirane organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida (1 × 70 ml), sušene preko magnezijevog sulfata i uparene da bi se dobilo narančasto ulje. Ovo ulje je triturirano sa petrol etrom (t.klj. 40-60°C) (200 ml) da bi dalo gumu koja je djelomično pročišćena flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje sa petrol etar (t.klj. 40-60°C):etil acetatom (4:1)], a zatim je dalje pročišćena visoko-efikasnom tekućom kromatografijom (HPLC) na koloni silikagela [uz eluiranje petrol etrom (t.klj. 60-80°C) pri 200 ml/min] čime je dobiven intermedijarni spoj 2'-jodo-4-metilbifenil u obliku bezbojnog ulja (1.3 g).
b) Proizvod iz Primjera 2(a) (1.23 g) otopljen je u ugljikovom tetrakloridu (30 ml). Dodat je N-bromosukcinimid (0.82 g), a zatim i AIBN (33 mg). Dobivena smjesa je zagrijavana 4.5 sati pod refluksom, a zatim je držana oko 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobivena ružičasta otopina supernatanta je uklonjena, a preostala bijela čvrsta supstancija je triturirana sa još ugljikovog tetraklorida (oko 3 ml). Supernatant i tekućina od ispiranja nakon trituriranja su kombinirani i zatim upareni da bi se dobila dodatna količina intermedijernog spoja 4-(bromometil)-2'-jodobifenila u obliku ružičasto/crvenog ulja (1.69 g).
c) 2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (0.731 g) i bezvodni kalijev karbonat (1.15 g) miješani su 10 minuta u suhom dimetilformamidu (10 ml). U kapima je, tijekom približno 5 minuta, dodana otopina proizvoda iz Primjera 2(b) (1.65 g) u suhom dimetilformamidu (10 ml). Dobivena suspenzija je miješana oko 16 sati na sobnoj temperaturi, pa je podijeljena između dietil etra (50 ml) i vode (50 ml). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahirana sa još dietil etra (25 ml). Kombinirane organske faze su zatim sušene preko magnezijevog sulfata i uparene, da bi dale mrko ulje. Ovo ulje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje etil acetatom) i zatim je sušeno pod vakuumom da bi dalo dodatnu količinu intermedijarnog spoja 2-etil-3-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-bjpiridina u obliku mrkog ulja (1.07 g).
d) Dio proizvoda iz Primjera 2(c) (97 mg) otopljen je u suvom dimetilformamidu (1 ml). Dodat je 3-izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-1,2-dion (91 mg), zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (20 mg) i na kraju kupro jodid (8 mg). Nakon 70 minuta miješanja pod atmosferom dušika, dodato je još tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(O) (16 mg) i kupro jodida (9 mg), pa je miješanje na sobnoj temperaturi nastavljeno još 50 minuta. Dodato je još 3-izopropoksi-4-tributilstanilciklonut-3-en-1,2-diona (41 mg) i miješanje je nastavljeno približno 72 sata. Otopina je zatim korištena u stupnju (f) datom u daljnjem tekstu.
e) Ostatak proizvoda iz Primjera 2(c) (0.94 g) otopljen je u suhom dimetilformamidu (4 ml) i dobivena otopina je miješana na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika, dok su joj dodavani 3-izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-1,2-dion (1.29 g), zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.143 g) i na kraju kupro jodid (40 mg). Dobivena smjesa je miješana 5.5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato još tetrakis-(trifenilfosfin)paladija(O) (0.14 g) i kupro jodida (0.12 g). Miješanje je nastavljeno pod atmosferom dušika tijekom 72 sata i zatim je dobivena otopina korištena u stupnju (f) datom u daljnjem tekstu.
f) Dvije crveno/mrke reakcijske otopine iz stupnjeva (d) i (e) su kombinirane i razblažene dietil eterom (75 ml), pa su isprane zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (50 ml) i zatim 10% vodenom otopinom kalijevog fluorida (3 x 30 ml) da bi dale, u obje faze, siv netopljiv čvrsti materijal. Organska faza je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju (trgovački naziv "Celite"), pa je uklonjena mala vodena faza. Organska faza je uparena da bi dala narančasto ulje koje je djelomično pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu (eluiranje sa gradijentom od 0 do 4% metanola u diklorometanu). Dalje pročišćavanje je vršeno flash kromatografijom na silikagelu (eluiranje dietil etrom) da bi se dobila polučvrsta pjena, koja je razbijena i sušena pod vakuumom da bi dala 3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žutu čvrstu supstanciju (0.42 g) bitno identičnu sa proizvodom iz Primjera 1(d).
Primjer 3
a) Otopini l-bromo-2-jodobenzola (200 g) i 4-metilbenzol-borne kiseline (105 g) u toluolu (1 litar) dodat je natrijev karbonat (164.8 g), industrijski metilirani špirit (165 ml), voda (165 ml) i na kraju tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (40.8 g). Dobivena smjesa je miješana i zagrijavana pod atmosferom dušika tijekom 18 sati na 95-100°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodana je voda (1 litra) i dobivena smjesa je miješana 10 minuta. Organski sloj je zatim odvojen i sušen preko magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno pod smanjenim tlakom da bi se dobio sirovi proizvod. Reakcija je ponovljena u smanjenom obujmu (0.45 x) i sirovi proizvodi iz obje reakcije su spojeni i miješani 30 minuta sa heksanom (1 litra). Netopljivi materijal je uklonjen filtriranjem i otapalo je upareno pod smanjenim tlakom. Ostatak je destiliran pod smanjenim tlakom kroz kolonu za frakcioniranje ispunjenu staklenim perlama, da bi se dobio intermedijarni spoj 2-bromo-4'-metilbifenil (241.7 g) kao bezbojno ulje (t.klj. 98-102°C na 1.07 mbar).
b) Otopini 2-bromo-4'-metilbifenila [9.0 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 3(a) i kod Gomberga i Pernert-, J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol. 48, str. 1373] u tetrahidrofuranu (60 ml) u kapima je, tijekom 3 minute na -70°C, pod atmosferom dušika, dodat butillitij (2.5 M u heksanu, 15.3 ml). Smjesa je miješana 10 minuta na -70°C i zatim je, tijekom 1 minute, dodana otopini 3,4-diizopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona (7.6 g) u tetrahidrofuranu (100 ml), na -70°C pod atmosferom dušika. Dobivena otopina je miješana još 30 minuta na - 70°C, pa je reakcija prekinuta dodatkom anhidrida trifluorooctene kiseline (6.4 ml) i zatim zasićene vodene otopine amonijevog klorida (40 ml). Dobivena smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i zatim je podijeljena između dietil etra (300 ml) i vodene otopine natrijevog bikarbonata (5%, 300 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahiran dietil eterom (200 ml), pa su kombinirane organske otopine isprane slanim rastvorom, sušene preko magnezijevog sulfata i uparene da bi dali žutu uljastu čvrstu supstanciju koja je pročišćena flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje gradijentom od 10 do 20% etil acetata u petrol eteru (t.klj. 60-80°C)], čime je dobiveni intermedijarni spoj 3-izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3-en-1,2-dion u obliku žute čvrste supstancije (6.7 g) koja je bitno identična proizvodu iz Primjera l(b). Opisana metoda data je kod Reeda i suradnika, Journal of Organic Chemistry (1988), Vol. 53, str. 2477. Jasno je da ovaj intermedijarni spoj može reagirati kao što je, na primjer, opisano u Primjeru l(c) i l(d), da bi dalo aktivni spoj iz sadašnjeg izuma kao stoje, na primjer, aktivni spoj iz Primjera 1.
Primjer 4
Konačni proizvodi iz Primjera 1 i 2 (0.35 g) u smjesi sa glacijalnom octenom kiselinom (7.5 ml) i vodom (7.5 ml), zagrijavani su 5 sati na 95-100°C pod atmosferom dušika. Dobivena žuta otopina je filtrirana kroz čep od vate i uparena da bi dala staklasto mrko ulje. Trituriranje ovog ulja sa etil acetatom (5 ml) dalo je žutu čvrstu supstanciju koja je sušena pod vakuumom na 70°C, čime je dobiven 3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma (0.23 g; t.t. 245-247°C).
Primjer 5
3-[4'-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion (1.3 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 4) suspendiran je u destiliranoj vodi (10 ml) i hladjen je u ledenoj kupaonici dok mu je u kapima dodavana vodena otopina natrijevog hidroksida (0.1 M; 29 ml). Dobivena smjesa je uparena pod smanjenim tlakom (temperatura kupaonice 50°C ili niža) da bi dala mrko ulje koje je triturirano sa dietil eterom (50 ml) da bi dalo žutu čvrstu supstanciju. Ova čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem i sušena pod vakuumom na 60°C. Dalje trituriranje osušene čvrste supstancije sa dietil eterom (100 ml) i iscrpno sušenje pod vakuumom na 70°C dali su natrijevu sol 3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-diona (1.18 g), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma. Spoj se lagano topio na temperaturi od 180°C ili višoj.
Primjer 6
3-[4'-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion (0.44 g; dobiven kao u Primjeru 2) miješanje u zasićenoj etanolskoj otopini amonija (10 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata i zatim je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi oko 16 sati. Otapalo je upareno i dobiveni ostatak je trituriran sa dietil eterom da bi dao bjeličastu čvrstu supstanciju koja je sušena pod vakuumom i dala 3-amino-4-[4'-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]ciklobut-3-en-1,2-dion (0.25 g; t.t. 217°C), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 7
5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (0.69 g) [dobiva se kao što su opisali Mantio i suradnici, J. Med. Chem. 34 (1991), str. 2919/2922 i u EP-A-0400974; Merck], dodat je miješanoj suspenziji natrijevog hidrida (0.15 g; 60% suspenzija u mineralnom ulju) u suhom dimetilformamidu (10 ml), tijekom 15 minuta pod atmosferom dušika. Miješanje je nastavljeno još 30 minuta. Dobivena otopina je dodana miješanoj otopini 3-(4'-bromometil-bifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona [1.46 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru l(c)] u suhom dimetilformamidu (10 ml), na 0-5°C. Nakon 1 sat miješanja na 0-5°C, dobivena tamna otopina izlivena je u etil acetat (75 ml) i dobivena smjesa je isprana vodom (60 ml). Vodena faza je zatim ekstrahirana etil acetatom (60 ml) i kombinirane organske faze su isprane vodom (3 x 60 ml) i sušene preko magnezijevog sulfata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/petrol etrom (t.klj. 40-60°C) (4:1)], da bi se dobio 3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žute gume (0.73 g).
Primjer 8
Otopina konačnog proizvoda iz Primjera 7 (0.73 g) u smjesi octene kiseline (38 ml) i vode (17 ml), miješana je 18 sati na 95-100°C pod atmosferom dušika. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je trituriran sa etil acetatom (20 ml) da bi dao 3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H4midazo[4,5-b]pirid-341metil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žutu čvrstu supstanciju (0.44 g; t.t. 240°C, omekšava poslije 210°C).
Primjer 9
Konačni proizvod iz Primjera 8 (0.4 g) otopljen je u smjesi vodene otopine natrijevog hidroksida (2.5 M; 15 ml) i industrijskog metiliranog špirita (15 ml), pa je dobivena otopina ekstrahirana diklorometanom (2 × 15 ml). Kombinirani ekstrakti su sušeni preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno da bi dalo natrijevu sol 3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-diona (0.4 g; t.t. 182°C uz lagani raspad), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 10
a) 2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (2.17 g) dodat je miješanoj pušljivoj sumpornoj kiselini (7 ml) i dobivena otopina je zagrijana do 80°C. U obrocima je, tijekom 10 minuta, dodat kalijev nitrat (3.0 g) i dobivena smjesa je zagrijavana 10 minuta na 95-100°C, pa je ohlađena i izlivena na led (oko 25 g). Smjesa je neutralizirana koncentriranom vodenom otopinom amonija i zatim ekstrahirana diklorometanom (2 × 50 ml). Kombinirani ekstrakti su sušeni preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno. Rekristaliziranje dobivenog ostatka iz etil acetata (15 ml) dalo je intermedijarni spoj 2-etil-5,7-dimetil-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin (1.01 g; t.t. 146-149°C).
b) Otopina proizvoda iz Primjera 10(a) (1.01 g) u industrijskom metiliranom špiritu (75 ml) mućkana je u atmosferi vodika, u prisustvu paladija na ugljenu (10%; 120 mg) na sobnoj temperaturi i tlaku, tijekom 7 sati. Dobivena smjesa je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju (trgovački naziv "Celite") i filtrat je uparen da bi se dobilo viskozno, blijedo mrko ulje. Trituriranje ovog ulja sa dietil eterom (30 ml) dalo je intermedijarni spoj 6-amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (0.88 g; t.t. 153-155°C).
c) 6-Amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin [1.89 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 10(b)] otopljen je, uz miješanje, u smjesi koncentrirane klorovodične kiseline (2.6 ml) i vode (2.6 ml), pa je ohlađen do ispod 5°C. Zatim je u kapima, uz održavanje temperature ispod 5°C, dodana otopina natrijevog nitrita (0.76 g) u vodi (2.2 ml), čime je dobivena otopina (A). U zasićenoj otopini sumpor dioksida u octenoj kiselini (10 ml) otopljen je kupro klorid (0.26 g), pa je dobivena otopina (B) ohlađena na 10°C. Miješanoj otopini (B) je zatim u obrocima, tijekom 10 minuta na 0-10°C, dodana otopina (A). Dobivena smjesa je miješana 3.5 sata na 10-15°C, sipana na led (100 g) i zatim ekstrahirana diklorometanom (3 × 50 ml). Kombinirani ekstrakti su sušeni preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno da bi dao blijedo žutu čvrstu supstanciju koja je na sobnoj temperaturi dodana vodenoj otopini dimetilamina (30%; 20 ml). Dobivena smjesa je miješana 30 minuta. Otapalo je zatim upareno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je trituriran sa vodom (5 ml) da bi dao intermedijerni spoj 2-etil-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid (0.21 g; t.t. 179-182°C).
d) Otopini proizvoda iz Primjera 10(c) (0.19 g) u suhom dimetilformamidu (2 ml), pod atmosferom dušika je dodat natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 25 mg), pa je dobivena smjesa miješana 10 minuta. Dobivena otopina je u kapima, pomoću šprice, na 0-5°C, dodana miješanoj otopini 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izo-propoksiciklobut-3-en-1,2-diona [0.289 g; dobiva se kao u Primjeru l(c)] u suhom dimetilformamidu (2 ml). Dobivena smjesa je miješana 1.5 sat na sobnoj temperaturi, izlivena u etil acetat (50 ml) i zatim isprana vodom (2 × 25 ml). Vodene tekućine od ispiranja su zatim ekstrahirane etil acetatom (40 ml). Kombinirane organske otopine su sušene preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak je prečišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/petrol etrom (t.klj. 40-60°C) (4:1)], da bi se dobio 2-etil-3-12'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-sulfonamid (0.2 g; t.t. 80°C uz lagan raspad), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 11
Otopina konačnog proizvoda iz Primjera 10 (0.19 g) u smjesi octene kiseline (8.3 ml) i vode (3.7 ml), zagrijavana je 15 sati na 95-100°C. Otapalo je uklonjeno uparavanjem pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je trituriran sa etil acetatom (5 ml). Dobivena čvrsta supstancija je prikupljena i sušena pod vakuumom na 70°C da bi dala mono-etilacetatni solvat 2-etil-3-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-sulfonamida (0.15 g; t.t. 195-197°C uz raspad), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 12
a) 6-Amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin [0.85 g; dobiva se kao u Primjeru 10(b)] otopljen je uz miješanje u smjesi koncentrirane klorovodične kiseline (1.15 ml) i vode (1.15 ml), pa je dobivena otopina ohlađena na 0°C. U kapima je, uz održavanje temperature otopine ispod 5°C, dodana otopina natrijevog nitrita (0.34 g) u vodi (1 ml). Dobivena otopina je miješana na ovoj temperaturi 10 minuta, a zatim je dodana miješanoj otopini kupro klorida (0.48 g) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (1.7 ml), uz održavanje temperature ispod 10°C. Dobivena smjesa je miješana 2 sata na 70°C i zatim je ohlađena do sobne temperature. Talog je prikupljen i ispran vodom (5 ml). Rekristaliziranje taloga iz metanola (7.5 ml) dalo je intermedijarni spoj 6-kloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin klorhidrat (0.21 g; t.t. 284-287°C uz raspad). Ostavljena da stoji 18 sati, reakcijska smjesa dala je dodatnu količinu taloga, koji je prikupljen filtriranjem i prekristaliziran iz metanola da bi dao još jedan obrok (70 mg) navedenog intermedijarnog spoja.
b) Suspenziji proizvoda iz Primjera 12(a) (0.28 g) u suhom dimetilformamidu (4 ml) dodat je natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 91 mg), pa je dobivena smjesa miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika. Dobivena smjesa je zatim u kapima, na sobnoj temperaturi, dodana otopini 3-(4'-bromometil-bifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona [0.548 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 1(c)] u suhom dimetilformamidu (5 ml). Dobivena smjesa je miješana 5 sati na sobnoj temperaturi i zatim je izlivena u etil acetat (70 ml). Dobivena smjesa je isprana vodom (2 X 25 ml), pa su vodene tekućine od ispiranja ekstrahirane etil acetatom (20 ml). Kombinirane organske faze su sušene preko magnezijevog sulfata, otapalo je upareno pod smanjenim tlakom i dobiven je intermedijernispoj3-[4'-(6-kloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion u obliku viskoznog ulja (0.65 g).
c) Proizvod iz Primjera 12(b) (0.65 g) zagrijavan je 18 sati na 95-100°C u smjesi octene kiseline (7 ml) i vode (2.5 ml), pod atmosferom dušika. Otapala su uparena pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je trituriran sa etil acetatom (20 ml) da bi dao gumu. Gumi je dodana vodena otopina natrijevog hidroksida (2.5 M; 5 ml). Dobivena suspenzija je zakiseljena koncentriranom klorovodičnom kiselinom da bi dala žutu čvrstu supstanciju koja je prikupljena filtriranjem i pročišćena flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/industrijskim metiliranim špiritom (7:3)] da bi dala3-[4'-(6-kloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion klorhidrat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žutu čvrstu supstanciju (70 mg; t.t. 205°C uz raspad).
Primjer 13
Klorometil pivalat (3.22 g) je u kapima, na sobnoj temperaturi, dodat miješanoj suspenziji 3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-diona (4.21 g; dobiva se kao u Primjeru 4) u suhom N,N-dimetilacetamidu (40 ml). Dobivenoj smjesi je dodat kalijev jodid (2.5 g) i miješanje je nastavljeno 2 dana na sobnoj temperaturi. Dodato je još klorometil pivalata (3.7 g), pa je miješanje nastavljeno još 2 dana. Dobivena smjesa je izlivena u dietil eter (500 ml) da bi dala gumu koja je odvojena i zatim otopljena u smjesi acetona (100 ml) i etil acetata (300 ml). Dobivena otopina je isprana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 × 400 ml) i zatim vodom (2 x 400 ml), pa je sušena preko magnezijevog sulfata. Otapala su uparena pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje etil acetatom), da bi dao 2-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-iinidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-1-en-1-iloksimetil pivalat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žute pjene (0.54 g) koja se lagano topi na 60-80°C.
Primjer 14
Miješanoj otopini 4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehida (0.15 g; dobiva se kao što je opisano u WO92/00977; Dupont) u suhom dimetilformamidu (3 ml) dodat je natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 36 mg) i miješanje je nastavljeno oko 45 minuta. Dobivena otopina je kroz kanulu dodana miješanoj otopini 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona [0.35 g; dobiva se kao u Primjeru 1(c)] u suhom dimetilformamidu (3 ml). Nakon 1 sat miješanja, dodat je 2-propanol (0.1 ml). Dobivena smjesa je izlivena u etil acetat (20 ml) i zatim isprana vodom (15 ml). Vodena tekućina od ispiranja je ekstrahirana etil acetatom (10 ml), pa su kombinirane organske faze isprane vodom (5 × 15 ml) i sušene preko magnezijevog sulfata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/petrol eterom (t.klj. 60-80°C) (75:25)], da bi se dobio 4-etil-1-[2'-(3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku pjene (0.194 g).
Primjer 15
Proizvod iz Primjera 14 (0.19 g) u smjesi sa octenom kiselinom (2 ml) i vodom (2 ml), zagrijavan je oko 5 sati na 95-100°C pod atmosferom dušika, te je ostavljen oko 17 sati na sobnoj temperaturi. Otapala su uklonjena pod smanjenim tlakom i ostatak je trituriran sa etil acetatom (2 × 15 ml) i sušen pod vakuumom na 80°C, da bi dao 4-etil-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehidaktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žutu čvrstu supstanciju (0.12 g; t.t. 241-245°C).
Primjer 16
Konačni proizvod iz Primjera 5 (0.463 g; sušen prije upotrebe zagrijavanjem pod vakuumom jer se pokazao kao higroskopan) otopljen je u suhom dimetilformamidu (3 ml). Dobivenoj otopini je dodana otopina klorometil pivalata (0.19 g) u suhom dimetilformamidu (3 ml). Nakon miješanja dobivene smjese tijekom oko 17 sati, dodat je kalijev jodid (21 mg) i miješanje je nastavljeno oko 3 dana. Dodato je još klorometil pivalata (98 mg) i miješanje je nastavljeno još 4 dana. Dobivena otopina je zatim podijeljena između vode (25 ml) i dietil etra (25 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran dietil eterom (2 × 25 ml). Kombinirani organski slojevi su sušeni preko magnezijevog sulfata, otapalo je uklonjeno destiliranjem i dobiveni ostatak je zatim pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetatom i zatim etil acetat/industrijskim metiliranim špiritom (9:1)]. Frakcije koje sadrže sporiji od dva glavna proizvoda su kombinirane i uparene pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak je trituriran dietil etrom (2 ml) da bi dao čvrstu supstanciju koja je prikupljena i isprana dietil etrom (1 ml), pa je sušena da bi dala 3-dimetilamino-4-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]ciklobut-3-en-l ,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku bezbojne čvrste supstancije (34 mg; t.t. 140-142°C).
Primjer 17
Konačni proizvod iz Primjera 4 (1.01 g; sušen prije upotrebe zagrijavanjem pod vakuumom jer se pokazao kao higroskopan) otopljen je u suhom N-N-dimetilformamidu (10 ml). Dobivena suspenzija je miješana dok joj je dodavan 1-kloroetil pivalat [0.90 g; dobiva se kao što je opisano u J. Med. Chem. (1978), Vol. 21, str. 753] i zatim kalijev jodid (0.77 g). Miješanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je oko 3 dana. Dobivena suspenzija je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (5%; 50 ml) i poslije toga vodom (4 × 50 ml). Organski sloj je sušen preko magnezijevog sulfata, organska otapala su uklonjena pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje etil acetatom) da bi dao 0.22 etil acetatni solvat 1-{2-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H4midazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-1-en-1-iloksi}etil pivalata (0.55 g), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žute pjene koja je omekšavala i lagano se topila iznad 80°C.
Primjer 18
a) Otopina 4-bromometil-2'-jodobifenila [4.0 g; dobiva se kao u Primjeru 2(b)] i butilamina (40 ml) u suhom tetrahidrofuranu (55 ml) miješana je 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim kuhana 45 minuta pod refluksom. Otapalo je upareno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je zatim otopljen u diklorometanu (100 ml) da bi dao otopinu koja je isprana vodenom otopinom kalijevog hidroksida (1 M; 2 × 50 ml), zatim vodom (50 ml) i na kraju klorovodičnom kiselinom (5 M; 2 × 50 ml). Organski sloj je sušen preko magnezijevog sulfata i organsko otapalo je uparen. Dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje sa diklorometan/metanolom (9:1)] da bi dao intermedijerni spoj N-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)butilamin (1.9 g; t.t. 134-136°C).
b) Otopina etil 4-kloropirimidin-5-karboksilata [0.9 g; dobiva se kao što su opisali Bredereck i suradnici, Chem. Ber. (1962), Vol. 95, str. 803] u suhom tetrahidrofuranu (2 ml) dodana je otopini proizvoda iz Primjera 18(a) (1.9 g) i trietilamina (2.5 ml) u suhom tetrahidrofuranu (10 ml), pa je dobivena smjesa miješana oko 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno pod smanjenim tlakom da bi dalo ostatak koji je otopljen u diklorometanu (50 ml), ispran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 x 25 ml) i zatim sušen preko magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje etil acetatom), do bi se dobio intermedijarni spoj 4-[N-butil-N-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)amino]pirimidin-5-karboksilat kao viskozno ulje (1.5 g).
c) 3-Izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-1,2-dion (1.626 g), tetrakis-(trifenilfosfin)paladij(O) (0.348 g), kuprojodid (0.138 g) i proizvod iz Primjera 18(b) (1.3 g) zajedno su miješani u suhom dimetilformamidu (20 ml) 23.5 sata na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika. Nakon razblaživanja eterom (100 ml), smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (2 × 25 ml), vodenom otopinom kalijevog fluorida (10%; 2 × 25 ml) i zatim vodom (2 × 25 ml). Organska faza je sušena preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno pod smanjenim tlakom da bi dalo mrku čvrstu supstanciju. Ova čvrsta supstancija je pročišćena flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje sa petrol etar (t.klj. 40-60°C)/etil acetatom (1:1)], da bi dala etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksiciklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}-pirimidin-5-karboksilat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žutog ulja (0.77 g).
Primjer 19
Proizvod iz Primjera 18(c) (0.67 g) zagrijavanje 22 sata na 95-100°C u smjesi octene kiseline (30 ml) i vode (15 ml), pod atmosferom dušika. Dobivena otopina je ohlađena i filtrirana. Otapala su zatim uparena pod smanjenim tlakom da bi dala etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}-piridin-5-karboksilat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku mrke čvrste supstancije (0.59 g; t.t. 95°C uz raspad).
Primjer 20
Otopina konačnog proizvoda iz Primjera 19 (0.59 g) i natrijevog hidroksida (0.51 g) u smjesi metanola (20 ml) i vode (6 ml) zagrijavana je 7 sati na sobnoj temperaturi. Miješana otopina je držana 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim je zakiseljena do pH 2 dodatkom koncentrirane klorovodične kiseline. Dobivena smjesa je razblažena vodom (20 ml) i filtrirana da bi dala čvrsti proizvod (400 mg). Ova čvrsta supstancija je zatim miješana u otopini natrijevog hidroksida (0.5 g) u vodi (10 ml) tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi, pa je dobivena smjesa zakiseljena do pH 2 koncentriranom klorovodičnom kiselinom da bi se dobio blijedo mrki talog. Ovaj talog je prikupljen filtriranjem i sušen, da bi dao 0.6 klorhidrat 4-{N-butil-N-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}-pirimidin-5-karbonske kiseline (0.2 g; t.t. 172-175°C uz raspad), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 21
Natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0.804 g) je u obrocima, tijekom 15 minuta na sobnoj temperaturi, dodat miješanoj otopini 2-butil-2-imidazolin-4-spiro-ciklopentan-5(1H)-ona (3.9 g; dobiva se kao što je opisano u WO 91/14679, Sanofi) u suhom dimetilformamidu (68.5 ml), pod atmosferom dušika. Miješanje je nastavljeno 45 minuta. Dobivena otopina je zatim dodana miješanoj otopini 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona [11.17 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru l(c)] u suhom dimetilformamidu (68.5 ml), nakon čega je miješanje nastavljeno 2 sata. Dodat je 2-propanol (2.6 ml) i dobivena smjesa je izlivena u etil acetat (450 ml), pa je isprana vodom (250 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran etil acetatom (300 ml). Kombinirane organske faze su isprane slanom otopinom (5 × 200 ml) i zatim sušene preko magnezijevog sulfata. Organsko otapalo je upareno pod smanjenim tlakom i dobiveni je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/petrol etrom (t.klj. 60-80°C) (7:3)], da bi se dobio 3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksi-ciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žute gume (3.6 g).
Primjer 22
Smjesa proizvoda iz Primjera 21 (3.6 g), octene kiseline (35.2 ml) i vode (35.2 ml) zagrijavana je oko 4.5 sata na 95-100°C pod atmosferom dušika. Otapala su uparena pod smanjenim tlakom da bi dala gumu koja je triturirana sa etil acetatom (2 × 90 ml) i zatim sušena pod vakuumom na 60°C, da bi dala 3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1 -ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion (1.91 g; t.t. 197-199°C), aktivni spoj iz sadašnjeg izuma.
Primjer 23
a) Otopina 4-(bromometil)-2'-jodobifenila [9.23 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 2(b)] u suhom dimetilformamidu (50 ml) dodana je miješanoj smjesi 2-butil-4-kloro-1H-imidazol-5-karboksaldehida [dobiva se kao što je opisano u Drugs of the Future (1991), Vol. 16, str. 305], bezvodnog kalijevog karbonata (6.9 g) i suhog dimetilformamida (100 ml), na sobnoj temperaturi. Miješanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je 24 sata. Dodana je voda (200 ml) i dobivena smjesa je ekstrahirana dietil eterom (500 ml i zatim 200 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani vodom (2 × 100 ml) i sušeni preko magnezijevog sulfata. Organsko otapalo je upareno i dobiveno narančasto ulje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje prvo sa 5%, a zatim sa 30% etil acetata u petrol eteru (t.klj. 60-80°C)], da bi dalo intermedijarni spoj 2-butil-4-kloro-1-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-1 H-imidazol-5-karboksaldehid u obliku žutog ulja (8.06 g).
b) 3-Izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-1,2-dion [0.67 g; dobiva se kao što je opisano kod Liebeskinda i Fengla, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, str. 5359/5364)], tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.145 g) i kupro jodid (48 mg) dodati su otopini proizvoda iz Primjera 23(a) (0.5 g) u suhom dimetilformamidu (5 ml), pa je dobivena smjesa miješana 24 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Dodat je dietil etar (50 ml) i dobivena smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (35 ml), zatim vodenom otopinom kalijevog fluorida (10%; 3 × 20 ml), pa je organska otopina sušena preko magnezijevog sulfata. Organska otapala su uparena pod vakuumom i dobiveno narančasto/mrko ulje je pročišćeno flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje sa 20% etil acetata u petrol eteru (t.klj. 60-80°C)] da bi se dobio 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao djelomično očvrsnulo žuto ulje (0.22 g).
Primjer 24
Otopina finalnog proizvoda iz Primjera 23 (0.20 g) u smjesi glacijalne octene kiseline (5 ml) i vode (5 ml) zagrijavana je 4.5 sata na 95-100°C. Dodato je još glacijalne octene kiseline (2 ml) i vode (2 ml), pa je zagrijavanje nastavljeno još 5 sati. Dobivena otopina je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Otapala su uklonjena pod vakuumom da bi dala 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žutu čvrstu supstanciju (0.16 g) koja je omekšavala i topila se na 50°C ili više.
Primjer 25
a) Natrijev borohidrid (39 mg) dodat je na sobnoj temperaturi otopini proizvoda iz Primjera 23(a) (0.5 g) u metanolu (5 ml) i dobivena otopina je miješana 1.5 sat. Otapalo je upareno pod vakuumom i dobivenom ostatku je dodana voda (50 ml). Dobivena smjesa je ekstrahirana etil acetatom (2 × 50 ml) i kombinirani ekstrakti su sušeni preko magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno pod vakuumom da bi dalo intermedijarni spoj 2-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-1H-imidazol kao žuto ulje (0.33 g).
b) 3-Izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-l ,2-dion (0.402 g), tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(O) (86 mg) i kupro jodid (28 mg) dodati su otopini proizvoda iz Primjera 25(a) (0.30 g) u suhom dimetilformamidu (5 ml), na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Dobivena smjesa je miješana 40 sati. Dodat je dietil eter (50 ml) i dobivena smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (30 ml) i zatim vodenom otopinom kalijevog fluorida (10%; 2 × 20 ml). Organska otopina je sušena preko magnezijevog sulfata i otapala su uparena pod vakuumom. Dobiveno narančasto ulje je otopljeno u etil acetatu (10 ml). Netopljivi materijal je uklonjen filtriranjem i otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Dobiveni ostatak je zatim otopljen u dietil eteru (10 ml), netopljivi materijal je ponovo uklonjen filtriranjem i otapalo je ponovo upareno pod vakuumom. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje etil acetat/petrol eterom (t.klj. 60-80°C) (1:1)] da bi se dobio 3-[4'-(2-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1H-imidazol-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žuto ulje (80 mg).
Primjer 26
Metil 2-butil-4-kloro-1H-imidazol-5-karboksilat (0.19 g) je dodat u miješanu suspenziju natrijevog hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju; 35 mg) u suhom dimetilformamidu (2 ml), na sobnoj temperaturi i pod atmosferom dušika, pa je miješanje nastavljeno još 30 minuta. Dodana je otopina 3-(4'-bromometilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diona [0.64 g; dobiva se kao u Primjeru 1(c)] u suhom dimetilformamidu (3 ml), pa je miješanje nastavljeno još 24 sata. Reakcijska smjesa je podijeljena između vode (20 ml) i dietil etera (20 ml), pa je vodeni sloj odvojen i ekstrahiran dietil eterom (20 ml). Kombinirani eterski rastvori su sušeni preko magnezijevog sulfata i otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje sa 20% etil acetata u petrol eteru (t.klj. 40-60°C)], da bi se dobio metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, kao žuto ulje (0.17 g).
Primjer 27
a) Otopina proizvoda iz Primjera 23(a) (0.5 g) u t-butanolu (18.75 ml) dodana je otopini natrijevog klorita (1.02 g) i natrijevog dihidrofosfata (1.02 g) u vodi (24 ml), na sobnoj temperaturi, pa je dobivena smjesa snažno miješana 40 sati. Natrijev metabisulfit je dodavan sve dok se nije izgubila žuta boja otopine, nakon čega je najveći dio otapala uklonjen pod vakuumom. Dobivenom ostatku je dodana voda (75 ml) i dobivena smjesa je ekstrahirana diklorometanom (2 × 50 ml). Kombinirani ekstrakti su sušeni preko magnezijevog sulfata i organsko otapalo je upareno pod vakuumom. Trituriranje dobivenog ostatka sa dietil eterom (5 ml) dalo je intermedijarni spoj 2-butil-4-kloro-1-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-1H-imidazol-5-karbonsku kiselinu, kao bezbojnu čvrstu supstanciju (0.27 g; t.t. 175°C).
b) 2-Butil-4-kloro-1-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-1H-imidazol-5-karbonskakiselina [0.43 g; dobivena kao što je opisano u Primjeru 27(a)], dodana je u miješanu suspenziju natrijevog hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju; 41 mg) u suhom dimetil-formamidu (5 ml) na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika, pa je miješanje nastavljeno 30 minuta. Dodat je jodometan (0.06 ml), pa je miješanje nastavljeno još 2 sata. Dodat je dietil etar (20 ml), pa je dobivena smjesa isprana vodom (20 ml). Vodene tekućine od ispiranja su ekstrahirane dietil eterom (2 × 20 ml) i kombinirane organske faze su sušene preko magnezijevog sulfata. Organsko otapalo je upareno da bi dalo dalji intermedijarni spoj metil 2-butil-4-kloro-1-(2'-jodobifenil-4-ilmetil)-1H-imidazol-5-karboksilat u obliku ulja (0.43 g).
c) Otopini proizvoda iz Primjera 27(b) (0.42 g) u suhom dimetilformamidu su na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika, dodati 3-izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-1,2-dion (0.53 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.12 g) i kupro jodid (38 mg). Smjesa je miješana 18 sati. Dodat je dietil eter (30 ml), pa je dobivena smjesa isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (20 ml) i zatim vodenom otopinom kalijevog fluorida (10%; 2 × 20 ml). Organska faza je sušena preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno pod vakuumom. Dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje gradijentom od 20 do 50% etil acetata u petrol eteru (t.klj. 40-60°C)], da bi se dobio metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma (bitno identičan sa proizvodom iz Primjera 26), u obliku žutog ulja (0.1 g).
Primjer 28
Metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat [0.26 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 27(c)] je zagrijavan tijekom 5 sati na 95-100°C u smjesi glacijalne octene kiseline (5 ml) i vode (5 ml). Otapala su uparena pod vakuumom i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu (uz eluiranje gradijentom od 10 do 30% industrijskog metiliranog špirita u etil acetatu), da bi se dobio metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku žutog ulja (0.1 g).
Primjer 29
Vodena otopina natrijevog hidroksida (2 M; 1 ml) dodana je, na sobnoj temperaturi, otopini proizvoda iz Primjera 28 (90 mg) u metanolu (3 ml). Dobivena smjesa je zatim miješana 2 sata. Otapalo je uklonjeno uparavanjem pod vakuumom, pa je dobivenom ostatku dodana voda (2 ml) i nakon toga dovoljna količina 5 M klorovodične kiseline da bi se kiselost dobivene otopine podesila na pH 1. Dobiveni žuti talog je filtriran, ispran vodom i sušen da bi dao 0.4 klorhidrat 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku blijedo žute čvrste supstancije (70 mg; t.t. 168°C).
Primjer 30
a) Smjesa 2-butil-4-kloro-1H-imidazol-5-karboksaldehida [4.0 g; dobiva se kao što je opisano u Drugs of the future (1991), Vol. 16, str. 305], kalijevog karbonata (2.94 g) i suhog dimetilformamida (50 ml) miješana je 15 minuta na sobnoj temperaturi. Ovoj smjesi je dodat 4-jodobenzil bromid (6.34 g) i miješanje je nastavljeno oko 17 sati. Otapalo je zatim upareno pod smanjenim tlakom na 80°C. Dobivenom ostatku je dodana voda (200 ml), pa je zatim izvršena ekstrakcija dietil etrom (2 × 100 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani vodom (50 ml), sušeni preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje diklorometan/metanolom (80:1)] da bi se dobio intermedijarni spoj 2-butil-4-kloro-1-(4-jodobenzil)-1H-imidazol-5-karboksaldehid u obliku urja (6.9 g).
b) Otopina metil 3-fenilpropanoata (4.03 g) u suhom tetrahidrofuranu (50 ml) dodana je tijekom 15 minuta, na -70°C i pod atmosferom dušika, miješanoj otopini litij diizopropilamid-tetrahidrofuranskog adukta (16.4 ml; 1.5 M otopina u cikloheksanu) u suhom tetrahidrofuranu (50 ml). Miješanje na -70°C nastavljeno je oko 1 sat. Zatim je, tijekom 15 minuta, dodana otopina proizvoda iz Primjera 30(a) (6.6 g) u suhom tetrahidrofuranu (50 ml), pa je dobivena smjesa miješana 4 sata na -70°C. Smjesa je ostavljena da se zagrije do 0°C i zatim je izlivena u zasićenu vodenu otopinu amonijevog klorida (250 ml), pa je ekstrahirana etil acetatom (3 × 150 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani slanom otopinom (50 ml), sušeni preko natrijevog sulfata i upareni do suhog pod smanjenim tlakom. Ostatak je trituriran petrol eterom (t.klj. 60-80°C; 2 × 100 ml) i zatim je dodatno pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje diklorometan/metanolom (50:1)] da bi dao intermedijarni spoj metil 2-benzil-3-[2-butil-4-kloro-1-(4-jodobenzil)-1H-imidazol-5-il]-3-hidroksi-propanoat (5.7 g; t.t. 155-159°C) u obliku čvrste smjese dijastereoizomera.
c) Otopina proizvoda iz Primjera 30(b) (5.7 g), anhidrida octene kiseline (11 ml) i 4-dimetilaminopiridina (0.5 g) u diklorometanu (250 ml) miješana je oko 17 sati na sobnoj temperaturi i zatim je isprana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 × 300 ml). Organski sloj je sušen preko magnezijevog sulfata i otapalo je upareno. Dobiveni ostatak je otopljen u suhom toluolu (300 ml) i dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (6 ml). Dobivena smjesa je zagrijavana oko 8 sati na 95-100°C pod atmosferom dušika, pa je ohlađena. Otapalo je zatim upareno pod smanjenim tlakom, a dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom na silikagelu [uz eluiranje diklorometan/metanolom (60:1)], da bi se dobio intermedijarni spoj (E)-metil2-benzil-3-[2-butil-4-kloro-1-(4-jodobenzil)-1H-imidazol-5-il]propenoat u obliku ulja (3.5 g).
d) Smjesa proizvoda iz Primjera 30(c) (0.8 g), 3-izopropoksi-4-trušibutilstanilciklobut-3-en-1,2-diona (0.9 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0.2 g), kupro jodida (0.1 g) i suhog dimetilformamida (5 ml) miješana je oko 17 sati na sobnoj temperaturi, pod atmosferom dušika. Otapalo je upareno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je otopljen u dietil eteru (150 ml). Dobivena otopina je isprana zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (50 ml) i zatim zasićenom vodenom otopinom kalijevog fluorida (2 × 50 ml), pa je sušena preko magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno i dobiveni ostatak je pročišćen flash kromatografijom [uz eluiranje diklorometan/metanolom (50:1)] dabidalointermedijarni spoj (E)-metil2-benzil-3-{2-butil-4-kloro-1-[4-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)benzil]-1 H-imidazol-5-il}-propenoat u obliku ulja (0.4 g).
e) Smjesa(E)-metil2-benzil-3-{2-butil-4-kloro-1-[4-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)benzil]-1H-imidazol-5-il}propenoata [1.2 g; dobiva se kao što je opisano u Primjeru 30(d)] i vodene otopine octene kiseline (50%; 20 ml) zagrijavana je 6 sati na 95-100°C. Otapala su uparena pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je trituriran dietil etrom (2 x 20 ml). Dobivena čvrsta supstancija je otopljena u industrijskom metiliranom špiritu (20 ml). Dodana je vodena otopina natrijevog hidroksida (0.5 M, 22 ml) i dobivena smjesa je miješana 1 sat na sobnoj temperaturi pa je neutralizirana klorovodičnom kiselinom (5 M). Otapalo je upareno pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak je ekstrahiran vodenom otopinom natrijevog hidroksida (1 M; 60 ml), nakon čega je zakiseljen klorovodičnom kiselinom (5 M). Dobiveni talog je prikupljen, ispran vodom (2 × 10 ml) i sušen, da bi dao (E)-2-benzil-3-{2-butil-4-kloro-1-[4-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)benzil]-1H-imidazol-5-il}-propionsku kiselinu, aktivni spoj iz sadašnjeg izuma, u obliku čvrste supstancije (0.54 g; t.t. 155-160°C).
Claims (28)
1. Supstituirani ciklobut-3-en-1,2-dioni formule (I):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R50 predstavlja vodik ili C1-4 alkil, A51 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR52-, gdje je R52 vodik ili C1-4alkil; A50 predstavlja (i) mono ili biciklički aromatični prsten koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma, (ii) neku cikloalkendiil skupinu, (iii) neku acikličnu skupinu za premošćenje sa lancem od jednog, dva ili tri atoma između ciklobutendionske skupine i X50, pri čemu ovaj lanac predstavlja lanac sa jednim ili dva ugljikova atoma ili lanac sa jednim ugljikovim atomom i jednim ili više atoma dušika, kisika ili sumpora, ili (iv) kemijsku vezu; X50 je kemijska veza ili skupina koja između A50 i B50 osigurava razmak dužine 1 ili 2 atoma; B50 je mono ili biciklički aromatični prsten koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma; r je cijeli broj sa vrijednošću od 1 do 6; i Het je nezasićen prstenasti sustav koji po potrebi sadrži jedan ili više dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma, ili predstavlja fosfonatnu ili aminsku skupinu; pri čemu A50, X50, B50 i Het mogu po potrebi biti supstituirani.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što A50 predstavlja skupinu odabranu među skupinama označenim od (i) do (xii), u kojima Z50 uvijek predstavlja kemijsku vezu ka X50 dok je druga slobodna valencija vezana za ciklobutendionsku skupinu:
[image]
gdje su R70 i R71 neovisno vodik, hidroksi, alkil koji je po potrebi supstituiran halogenom, C3-8 cikloalkil ili fenil skupinom, C3-12 cikloalkil ili fenil koji oba po potrebi mogu biti supstituirani halogenom, C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi skupinom, ili R70 i R71 zajedno kompletiraju karbocikličku skupinu sa 3 do 7 članova koja je po potrebi supstituirana sa jednom ili dvije C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, fenil, hidroksi ili halogene skupine;
[image]
gdje je A60 dušik ili metin; A61 je imino, kisik ili sumpor, a R80 i R81 ili neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, cijano, alkil, C2-10 (poželjno C2-4) alkenil, alkiltio, mono-, di- ili trihalogeniranu C1-6alkil, hidroksialkil, oksoalkil, karboksi ili esterificiranu karboksi skupinu ili, kada su R80 i R81 na susjednim ugljikovim atomima, R80 i R81 mogu zajedno graditi 1,3-butadienilen skupinu i tako kompletirati kondenzirani aromatični prsten;
[image]
gdje skupine R90 do R97 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule – SO2NHR98 u kojoj je R98 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil;
[image]
gdje -A70-A71-A72-A73- predstavlja skupinu -NC(R100)C(R101)C(R102)-, -C(R100)NC(R101)C(R102)-, -C(R100)C(R101)NC(R102)-, -C(R100)C(R101)C(R102)N-, -NC(R100)NC(R101)-, -C(R100)NC(R101)N-, -NNC(R100)C(R101)N-, -C(R100)NNC(R101)-, -C(R100)C(R101)NN-, -NC(R100)C(R101)N-, -C(R100)C(R101)C(O)N(R103)-, -C(R100)C(R101)N(R103)C(O)-, -C(O)N(R103)C(R100)C(R101)-, -N(R103)C(O)(R100)C(R101)-, -C(O)N(R103)C(R100)N-, -C(R100)NC(O)N(R103)-, -N(R103)C(O)NC(R100)-, -NC(R100)N(R103)C(O)-, -C(O)N(R103)NC(R100)- ili -C(R100)NN(R103)C(O)-; gdje su R100 do R102 neovisno atomi vodika, halogena, fluora ili nitro, amino, C1-4alkilamino, di (C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi skupine, ili skupine formule SO2NHR104 [gdje je R104 vodik, C1-6 alkil, aril, arilmetil ili skupina formule -CH2OC(O)CH3] ili, kada su dvije od skupina R100, R101 i R102 vezane za susjedne ugljikove atome, one se mogu spojiti da bi gradile kondenzirani fenil ili naftil prsten; i R103 je vodik, C^ alkil, fenil ili fenilmetil, pri čemu je fenil ili fenilmetil po potrebi supstituiran sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, fluoro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino ili skupina formule -CO2R104 gdje je R104 kao što je definirano gore;
[image]
gdje -A80-A81-A82-A83- predstavlja skupinu formule -Y50-C(R110)C(R111)C(Z52)-, -C(R110)Y50C(R111)C(Z52)-, -C(R110)C(R111)Y50C(Z52)-, -Y50C(R110)C(Z52)C(R111)-, -C(R110)Y50C(Z52)C(R111)- ili -C(R110)C(R111)C(Z52)Y50-, gdje je Y50 kisik, sumpor, sulfinil ili sulfonil; R110 i R111 su neovisno atomi vodika, halogena ili fluora ili nitro, amino, formil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-7alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil skupine, ili skupine formule -SO2NHR112, -O(CH2)cO(CH2)dCH3, -(CH2)dO(CH2)d)CH3, -(CH2)N(R112)2, -CH(OR112)(C1-7alkil), -CO2R112, -CH=CHR112, -CH2CR112=C(R112)2, -(CH2)eNHC(O)R112, -(C1-4alkil)aril ili -CH(R112)2, pri čemu je R112 vodik, C1-6alkil, arilmetil ili aril, c je cijeli broj od 1 do 3, d je cijeli broj od 1 do 5 i e je 0 ili cijeli broj od 1 do 2, ili, kada su R110 i R111 vezani za susjedne ugljikove atome, mogu zajedno graditi fenil ili naftil prsten; i gdje Z52 predstavlja gore navedenu "drugu" slobodnu valenciju;
[image]
gdje A90 predstavlja kemijsku vezu, kisik, sumpor, sulfinil, sulfonil, metilen ili skupinu formule -NR122-, gdje je R122 vodik, C2-6 alkil, aril, aril(C2-7 alkil)karbonil, (C1-6alkil)karbonil, (C2-5alkenil)metilen, (C2-5alkinil)metilen ili arilmetilen; a R120 i R121 su neovisno vodik, C1-6alkil koji je po potrebi supstituiran sa aril ili C3-7cikloalkil skupinom, aril koji je po potrebi supstituiran sa najviše pet supstituenata odabranih od halogena, fluoro, C1-6alkil, (C2-5alkenil)metilen, (C2-5alkinil)metilen, C1-5alkoksi, C1-5alkiltio, nitro, trifluorometil, hidroksi ili skupina formula -CO2R123 pri čemu je R123 vodik, C1-6alkil, aril ili arilmetilen; ili aril(C1-2alkil) koji je po potrebi supstituiran sa najviše 5 supstituenata odabranih od halogena, fluoro, C1-6alkil, (C2-5alkenil)metilen, (C2-5alkinil)metilen, C1-5alkoksi, C1-5alkiltio, nitro, trifluorometil, hidroksi ili skupina formule -CO2R123 gdje je R123 kao što je definirano gore; ili C3-7 cikloalkil;
[image]
gdje su R130, R131 i R132 neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR133 gdje je R133 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil;
[image]
gdje je R140 vodik, alkil ili aril, gdje aril predstavlja fenil koji je po potrebi supstituiran sa halogenom, fluoro, alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, alkanoil, nitro, amino, dialkilamino, trifluorometil, C3-7cikloalkil ili aralkil; A100 je dušik, kad isprekidana linija predstavlja kemijsku vezu, odnosno dušik supstituiran sa skupinom koja je neovisno odabrana od skupina datih u definiciji R140, kad isprekidana linija ne predstavlja kemijsku vezu; i R141 i R142 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule -SO2NHR143 u kojoj je R143 vodik, C1-5alkil ili arilmetilen;
[image]
gdje R150 predstavlja vodik, C1-6alkil, skupinu formule Y60 gdje je Y60 fenil ili 1- ili 2-naftil koji svi, po potrebi, mogu biti supstituirani sa metil, metoksi, hidroksi, bromo, kloro, fluoro, nitro, amino, dietilamino, metiltio ili sulfhidril, skupinu formule C1-6alkil-Y60-, gdje je Y60 kao što je definirano gore, skupinu formule Y61 u kojoj je Y61 petočlani ili šestočlani prsten ili biciklički sustav sa 8, 9 ili 10 članova koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od dušika, kisika ili sumpora kao što su, bez ograničenja, pirol, imidazol, tiofen, furan, piridin, tiazol, indol, morfolin i izokinolin, pri čemu je svaka skupina Y60 po potrebi supstituirana sa halogenom, fluoro, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili hidroksi; ili skupinu formule C1-6alkil -Y61-, gdje je Y61 kao što je definirano gore;
[image]
gdje je A111 kisik, sumpor, imino ili metilen; i, kad je A111 kisik, sumpor ili imino, A110 predstavlja skupinu formule –R160R161-, a kad je A111 metilen, A110 predstavlja ili dušik ili skupinu formule -R160R161-, gdje su R160 i R161 neovisno vodik, C1-10alkil, C3-10alkenil, C3-10alkinil, C3-8cikloalkil, C4-10cikloalkilalkil, C5-10cikloalkilalkenil, C5-10cikloalkilalkinil ili aril po potrebi supstituiran sa jednim ili dva halogena, C1-4alkil ili C1-4alkoksi skupine;
[image]
gdje b ima vrijednost 2, 3 ili 4; ili
[image]
gdje je R171 vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil ili C1-4alkoksi; i R170je vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, C1-4aciloksi, po potrebi esterificirani karboksi, fenil, furil ili skupina formule -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -SO2NH2 ili -CONHR172, gdje je R172 vodik, metil ili benzil.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što X50 predstavlja kemijsku vezu ili karbonil, kisik, sumpor, vinilen, difluorovinilen, monofluorovinilen, etilen, perfluoroetilen, oksimetilen, tiometilen ili skupinu formule -NR53-, -CONR54-, -NR54CO-, -NHCR55R56-, -NR55SO2-, -SO2NR55-, -CR55R56NH-, -CH(OR57)-, -CH(OCOR58)- ili -C(NR59)-, gdje je R53 vodik, C2-4acil, C1-6alkil, alil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, R54 je vodik ili C1-4alkil, R55 je vodik, C1-5alkil, fenil ili benzil, R56 je vodik ili C1-14alkil, R57 je vodik, C1-8alkil, C1-8perfluoroalkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, R58 je vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, i R59 je skupina formule -NR55R56, -OR56, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHSO2benzil ili -NHSO2fenil, pri čemu su R55 i R56 kao što je definirano gore.
4. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je B50 odabrano među skupinama označenim od (xv) do (xxii), pri čemu Z51 uvijek predstavlja kemijsku vezu ka X50, a druga slobodna valencija je vezana za skupinu -(CH2)r-Het:
[image]
gdje je R180 vodik, halogen (poželjno bromo), fluoro, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6fluoroalkil, C1-6alkoksi, formil, karboksi ili skupina formule -COR183 [gdje R183 predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupinu formule -NR184R185 (gdje su R184 i R185 neovisno vodik ili C1-4alkil, ili zajedno grade zasićeni heterociklički prsten sa 5 ili 6 članova koji po potrebi sadrži atom kisika)]; R181 i R182 su svaki neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR191 (gdje je R191 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); i A120 je kisik, sumpor ili skupina formule –NR186- {gdje R186 predstavlja vodik ili skupinu odabranu od C1-6alkil, C3-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupina formule -COR187 ili -SO2R188 [gdje su R187 i R188 C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6alkoksi ili skupina formule -NR189R190 (gdje R189 i R190, koji mogu biti isti ili različiti, neovisno predstavljaju atom vodika ili C1-4alkil skupinu, ili zajedno kompletiraju zasićeni heterociklički prsten sa 5 ili 6 članova koji po potrebi sadrži i atom kisika)]}, dok je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaju prstena;
[image]
gdje su R200 i R201 neovisno odabrani među značenjima datim gore za R180, a R202 i R203 su neovisno odabrani među značenjima datim gore za R181, i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaju prstena;
[image]
gdje su R210, R211 i R212 neovisno vodik, halogen, fluoro, nitro, C1-6alkil, C1-6aciloksi, C3-6cikloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-4alkil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, trifluorometil, aril, furil ili skupina formule -NHSO2R213, - SO2NHR213 ili -NR213R214, gdje su R213 i R214 neovisno vodik, C1-6alkil, benzil ili fenil, ili R210 i R211, kad su vezani za susjedne ugljikove atome, mogu zajedno kompletirati kondenzirani aromatični prsten; i A130 je karbonil, metilen ili skupina formule –CH(CO2C1-4alkil)-, -CH(CO2H)-, -CH(CN)-, -CH(tetrazolil)- ili -CH(CONHSO2R215)-, gdje je R215 aril, heteroaril, C3-7cikloalkil ili C1-4alkil {po potrebi supstituiran sa aril, heteroaril, hidroksi, sulfhidril, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, metil, halogenom, fluoro, nitro, karboksi, karboksi(C1-4alkil), amino, di(C1-4alkil)amino, ili skupinom formule -PO3H ili -PO(OH)[O-(C1-4alkil)]} i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno smještena u 5-položaju prstena;
[image]
gdje su R220 i R221 oba vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupina formule -SO2NHR228 (gdje je R228 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); i -A140-A141-predstavlja skupinu formule -N=CR222-, -CR222=CR223- ili -CHR222-CHR223-, gdje su R222 i R223 neovisno vodik, halogen, fluoro, alkil, haloalkil, C3-7cikloalkil ili arilalkil (gdje aril predstavlja fenil koji je po potrebi supstituiran sa halogenom, fluoro, alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, alkanoil, nitro, amino, trifluorometil, alkilamino ili dialkilamino), ili skupine formule -COR224 (gdje je R224 vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili skupina formule -OR225 ili - NR226R227, gdje je R225 vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, aril, aralkil ili karbociklični prsten sa 5 do 7 članova koji uz sebe može imati kondenziran drugi prsten sa 5 do 7 članova, dok su R226 i R227 neovisno vodik, C1-4alkil, fenil, benzil, α-metilbenzil, ili zajedno grade cikličku skupinu sa 3 do 4 ugljikova atoma koja po potrebi sadrži dušik i/ili kisik) i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno u 5-položaju prstena;
[image]
gdje R230 i R231 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, trifluorometil, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili skupinu formule -SO2NHR234 (gdje R234 predstavlja vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil); A150 i A151 su neovisno kisik, sumpor ili skupina formule -NR232- ili -CR232R233-, gdje R232 i R233 neovisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, i gdje je gore navedena slobodna valencija poželjno u 5-položaju prstena;
[image]
gdje je -A160-A161- skupina formule =C(R232)-N= ili =N-C(R232) = i gdje R230, R231 i R232 neovisno predstavljaju vodik, halogen, fluoro, nitro, amino, C1-4alkil, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)aminoC1-4alkoksi, trifluorometil ili skupinu formule -SO2NHR233 (gdje je R233 vodik, C1-5alkil, aril ili arilmetil);
[image]
gdje su R240 do R243 neovisno vodik, halogen, fluoro, C1-6alkil, C1-6perfluoroalkil, C1-6alkoksi ili C1-6alkoksialkil; ili
[image]
gdje –A170=A171- predstavlja skupinu formule -C(R250)=N- ili -C(R251)=C(R252)-, gdje je R250 vodik ili C1-7alkil, dok svaki od R251 i R252 predstavlja vodik, halogen, fluoro, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C2-7alkeniloksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil ili skupinu formule -S(O)f-R253, gdje je f 0 ili cijeli broj od 1 do 2, a R253 je vodik ili C1-7alkil.
5. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je r 1.
6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što Het predstavlja heterocikličku skupinu, tj. skupinu koja se sastoji od zatvorenog organskog sustava prstenova, pri čemu ovaj sustav prstenova sadrži jedan ili više atoma kisika, dušika ili sumpora.
7. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je Het, bez ograničenja, odabrano među skupinama tienil, furil, piranil, kromenil, ksantenil, pirolil, 2H-pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, kinolizinil, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, izotiazolil, izoksazolil, furazinil, piperazinil, pirolidinil, oksazolil, triazolil i tetrazolil, među njihovim izomerima i, kada kontekst to dopušta, njihovim dihidro, tetrahidro, mono-onskim, di-onskim i tri-onskim derivatima, ili kondenziranim prstenovima na bazi bilo koje kombinacije od najviše tri navedena prstena i/ili benzolom ili naftalinom.
8. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je Het odabrano među slijedećim skupinama:
[image]
gdje je R260 vodik ili C1-4alkil, a R261, R262, R263su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule -SOnR264, - SO2NR265R266 ili -COR267, pri čemu su R264, R265 i R266 neovisno vodik ili C1-4alkil, n ima vrijednost 1 ili 2 i R267 je C1-4alkil ili skupina formule -OR268 ili -NR269R270 gdje su R268, R269 i R270 neovisno vodik ili C1-8alkil;
[image]
gdje je R280 vodik ili C1-6alkil; R28l je vodik, kloro, fluorirani (poželjno perfluorirani) C1-2alkil (poželjno trifluorometil ili pentafluoroetil), aril-C1-4alkil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, arilmetilsulfinil, arilmetilsulfonil ili arilmetiltio (gdje "aril" označava fenil ili 1- ili 2 -naftil, od kojih svaki može biti supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi ili sa fluoro, kloro ili bromo); i R282 je hidroksimetil, formil, karboksi, C2-4alkoksimetil, C2-4alkoksikarbonil ili karboksi metil;
[image]
gdje je R290 vodik ili C1-6alkil, a R291 i R292 su ili neovisno vodik, C1-4alkil ili fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), ili zajedno sa ugljikovim atomom za koji su vezani grade C3-6spirocikloalkil prsten; ili
[image]
gdje je A180 kisik, sumpor ili skupina formule -NR302 -, gdje R302 predstavlja C1-6alkil, A181 je dušik ili metin, R300 je vodik, C1-4alkil, C1-4alkiltio ili aril-C1-4alkil, pri čemu je "aril" fenil po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo; a R301 je vodik, karboksi, karbamoil ili skupina formule -C(O)NR303R304, gdje su R303 i R304 neovisno C1-4alkil ili hidroksi-supstituirani C1-4alkil ili C1-4alkil.
9. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je Het skupina formule (xxv) u kojoj je R260 etil, R262 je vodik, a R261 i R263 su oba metil skupine.
10. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je Het skupina formule (xxvi) u kojoj je R280 butil a R281 je kloro.
11. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je Het skupina formule (xxvii) gdje je R290 butil, a R291 i R292 zajedno sa ugljikovim atomom za koji su vezani grade spirociklopentanski prsten.
12. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeno time, što je Het skupina formule (xxviii) gdje je A180 skupina formule -NBu-, R300 je vodik a R301 je karboksi.
13. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što A50 predstavlja skupinu formule (iii) iz zahtjeva 2, X50 je kemijska veza, a B50 je skupina formule (xxi) iz zahtjeva 4.
14. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što ima strukturu formule (II):
[image]
gdje je R310 vodik ili C1-4alkil; A190 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR319 -, gdje je R319 vodik ili C1-4alkil; R311, R312, R313 i R314 su neovisno vodik, fluoro, kloro, bromo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, cijano, karboksi, C2-4alkoksikarbonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), C1-4alkilsulfonilamino ili C1-6alkilaminosulfonil; R315 je vodik ili C1-4alkil; i R316, R317 i R318 su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule – SO2R320, -SO2NR321R322 ili -COR323 (gdje su R320, R321 i R322 neovisno vodik ili C1-4alkil, g ima vrijednost 1 ili 2 i R323 je C1-4alkil ili skupina formule -OR324 ili -NR325R326, gdje su R324, R325 i R326 neovisno vodik ili C1-4alkil); i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, što ima strukturu formule (III):
[image]
gdje su A190, R310, R315, R316, R317 i R318 kao što je definirano gore; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, što ima strukturu formule (IV):
[image]
u kojoj su A190 i R310 kao što je definirano gore; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 14 do 16, naznačen time, što A190 predstavlja kisik i R310 je vodik.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što ima strukturu formule (V):
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje je R330 C2-10alkil, C3-10alkenil ili skupina formule - (CH2)hC3-6cikloalkil ili -(CH2)hfenil, gdje je h 0 ili cijeli broj sa vrijednostima od 1 do 8 (po potrebi supstituirana sa jednom do tri C1-6alkil, nitro, cijano, halogene, fluoro, C1-3perfluoroalkil, C1-3perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, hidroksi, C1-6alkoksi, ili skupine formule -NR334R335, -CO2R334, -CONR334R335, -PO(OR334)2, -NR334CHO, -NR334O(C1-6alkil), -SO2R336 ili -NR334COR335R336 (gdje su R334 i R335 neovisno vodik ili C1-4alkil, a R336 je C1-3perfluoroalkil);
A200 je kemijska veza, sumpor ili kisik;
R331 je vodik, halogen, fluoro, formil, nitro, C1-3perfluoroalkil, cijano, C1-6alkil, fenil, hidroksimetil, ili skupina formule -CO2R338, -CONR338R339 ili -NR338R339(gdje su R338 i R339 neovisno vodik ili C1-4alkil);
m je 0 ili ima vrijednost od 1 do 4;
B60 je 1,4-fenilen, 1,4-naftilen ili 2,5-piridilen, po potrebi supstituiran sa jednim ili više halogena, fluoro, C1-4alkil, nitro, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilsulfonil, C1-3perfluoroalkil, nitrila, ili skupina formule -SO2NHR338, -NHSO2R338 ili -CONR338R339 (gdje su R338 i R339 kao što je definirano gore);
A201 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR337- (gdje je R337 vodik ili C1-4alkil);
R333 je vodik ili C1-4alkil;
i R332 je skupina odabrana među skupinama označenim sa (xxx) do (xxxiii):
[image]
gdje su R340 i R341 neovisno vodik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili skupina formule fenil -Y70-, bifenil-Y70-, naftil -Y70-, tienil-Y70-, furil-Y70-, piridil-Y70-, pirazolil-Y70-, imidazolil-Y70-, pirolil-Y70-, triazolil-Y70-, oksazolil-Y70-, izoksazolil-Y70-, tiazolil-Y70- ili tetrazolil-Y70-, pri čemu je svaka od aril ili heteroaril skupina po potrebi supstituirana sa hidroksi, nitro, C1-3perfluoroalkil, C1-3perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom, fluoro, ili skupinom formule -NR343R344, -CO2R343, -SO2NHR343, -SO3H, -CONR343R344, -NR343COH, -NR343CO(C1-3perfluoroalkil) ili -NR343CO(C1-6alkil), gdje su R343 i R344 neovisno vodik ili C1-6alkil; Y70 je kemijska veza, kisik, sumpor ili C1-6alkilen koji je po potrebi supstituiran fenil ili benzil skupinom (pri čemu je svaka fenil ili benzil skupina po potrebi supstituirana halogenom, nitro, trifluorometil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, cijano skupinom ili skupinom formule -CO2R345 gdje je R345 vodik ili C1-4alkil); R342 je -Y71-COOR346 (gdje je R346 vodik, C1-6alkil ili 2-di(C1-6alkil)amino-2-oksoetil), -Y71-CONR347R348 (gdje su R347 i R348 neovisno vodik ili C1-6alkil), ili -Y71-tetrazol-5-il [gdje je Y71 kemijska veza, vinilen, metilenoksimetilen, metilen (od kojih je svaki po potrebi supstituiran sa C1-6alkil, jednom ili dvije benzil skupine, tienilmetil ili furilmetil), ili skupina formule -C(O)NHCHR349- (gdje je R349 vodik, C1-6alkil, fenil, benzil, tienilmetil ili furilmetil)];
[image]
gdje su R350 i R351 neovisno vodik ili C1-6alkil; R352 je vodik, C1-8alkil ili skupina formule tienil-Y80-, furil-Y80-, pirazolil-Y80-, imidazolil-Y80-, tiazolil-Y80-, piridil-Y80-, tetrazolil-Y80-, pirolil-Y80-, triazolil-Y80-, oksazolil-Y80- ili fenil-Y80- (gdje je Y80 kemijska veza ili C1-6alkilen), pri čemu je svaka aril ili heteroaril skupina po potrebi supstituirana sa C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-4perfluoroalkil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, C1-4perfluoroalkilsulfonil, halogenom, hidroksi, nitro ili skupinom formule -NR354R355, -CO2R354, -SO2NHR354, -SO3H, -CONR354R355, -NR354CHO, -NR354COR356 ili -NR354CO(C1-6alkil) (gdje su R354 i R355 neovisno vodik ili C1-4alkil, a R356 je C1-4perfluoroalkil); R353je skupina formule -CO2R358, -CONR358R357 ili tetrazol-5-il (gdje su R357 i R358 obje vodik ili C1-6alkil); i n je 0 ili cijeli broj sa vrijednostima od 1 do 5;
[image]
gdje je R360 vodik, C1-6alkil, C3-6alkenil, C1-5alkilkarbonil ili skupina formule -(CH2)0-3fenil; R361 je vodik, C1-6alkil, C3-6alkenil ili -(CH2)0-3fenil; R362 je skupina formule -CO2R364, -CONR364R365 (gdje su R364 i R365 neovisno vodik ili C1-6alkil) ili tetrazol-5-il; n i p su neovisno 0 ili cijeli brojevi sa vrijednostima od 1 do 4; i R363 je fenil, naftil, tienil, furil ili piridil, pirimidil, imidazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, oksazolil ili izoksazolil, pri čemu svaka aril ili heteroaril skupina može po potrebi biti supstituirana sa C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom, fluoro, hidroksi, nitro, C1-4perfluoroalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-4perfluoroalkilsulfonil, C1-6alkiltio ili skupinom formule -NR366R367, -CO2R366, -CONR366R367, -SO3H, -SO2NHR366, -NR366COH, -NR366CO(C1-4perfluoroalkil) ili -NRCO(C1-6alkil) (gdje su R366 i R367 neovisno vodik ili C1-6alkil); ili
[image]
gdje je R370 skupina formule -CO2R373, -CONR373R374 ili tetrazol-5-il; A210 je kemijska veza ili karbonima skupina; R371 je vodik, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, fenil, C1-4alkilfenil ili bifenil ili C1-3alkilbifenil, pri čemu svaka fenil skupina može po potrebi biti supstituirana sa najviše tri supstituenta odabrana od C1-6alkil, nitro, halogena, fluoro, hidroksi, C1-6alkil ili skupina formule -NR375R376, -CO2R376 ili -CONR375R376 (gdje su R375 i R376 neovisno vodik ili C1-4alkil); R372 je vodik ili C1-4alkil; R373 i R374 su neovisno vodik, C1-4alkil ili skupina formule - (CH2)0-4fenil; i n je 0 ili broj sa vrijednostima od 1 do 4.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, što je B601,4-fenilen, po potrebi supstituiran kao što je definirano u zahtjevu 18.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, što ima strukturu formule (VI):
[image]
gdje su R330, A200, R331, R332, A201 i R333 kao što je definirano gore, a R400 i R401 su neovisno vodik, halogen, fluoro, C1-4alkil, nitro, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkilsulfonil, C1-3perfluoroalkil, nitrilo ili skupina formule -SO2NHR402, -NHSO2R402ili -CONR402R403, pri čemu su R402 i R403 oba vodik ili C1-4alkil; dok su drugi supstituenti kao što je definirano u zahtjevu 19.
21. Spoj odabran među slijedećim spojevima:
3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-i1]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-amino-4-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-ciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-etil-3-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid;
2-etil-3-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid;
3-[4'-(6-kloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3-imidazo[4,5-b]pirid-341metil)bifenil-2-il]-3,4-diioksociklobut-1-en-1-il-oksimetil pivalat;
4-etil-1-[2'-(3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
4-etil-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
3-dimetilamino-4-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]ciklobut-3-en-1,2-dion;
1-{2-[4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il-oksi}etil pivalat;
etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karboksilat;
etil 4-{N-butil-N-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karboksilat;
4-{N-butil-N-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]amino}pirimidin-5-karbonska kiselina;
3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
3-[4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dion;
2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksaldehid;
3-[4'-(2-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1H-imidazol-1-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dion;
metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat;
metil 2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karboksilat;
2-butil-4-kloro-1-[2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)bifenil-4-ilmetil]-1H-imidazol-5-karbonska kiselina; i
(E)-2-benzil-3-{2-butil-4-kloro-1-[4-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-1-il)benzil]-1H-imidazol-5-il}propenova kiselina;
i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
22. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži spoj formule (I), (II), (III), (IV), (V) ili (VI) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
23. Postupak za tretiranje hipertenzije, naznačen time, što se čovjeku kome je takvo tretiranje potrebno, daje efikasna količina spoja formule (I), (II), (III), (IV), (V) ili (VI) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.
24. Korištenje spoja formule (I), (II), (III), (IV), (V) ili (VI) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21 u tretiranju hipertenzije.
25. Korištenje spoja formule (I), (II), (III), (IV), (V) ili (VI) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21 u proizvodnji lijekova za tretiranje hipertenzije.
26. Postupak za dobivanje spoja formule (II):
[image]
gdje je R310 vodik ili C1-4alkil; A190 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR319-, gdje je R319 vodik ili C1-4alkil; R311, R312, R313 i R314 su neovisno vodik, fluoro, kloro, bromo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, cijano, karboksi, C2-4alkoksikarbonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilaminosulfonil; R315 je vodik ili C1-4alkil; i R316, R317 i R318 su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule -SOgR320, -SO2NR321R322 ili -COR323 (gdje su R320, R321 i R322 neovisno vodik ili C1-4alkil, g ima vrijednost 1 ili 2 i R323 je C1-4alkil ili skupina formule -OR324 ili -NR325R326, gdje su R324, R325 i R326 neovisno vodik ili C1-4alkil); ili njegovih farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što spoj formule (VII):
[image]
gdje je L odlazeća skupina, reagira sa spojem formule (VIII):
[image]
u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
27. Postupak prema zahtjevu 26, naznačen time, što se spoj formule (VII) dobiva reakcijom spoja formule (IX):
[image]
u kojoj Met predstavlja litij ili skupinu formule MgX (gdje je X kloro, bromo ili jodo) i L je odlazeća skupina, sa spojem formule (X):
[image]
gdje su Alk i R310 oba C1-4alkil, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije.
28. Postupak za dobivanje spoja formule (II):
[image]
gdje je R310 vodik ili C1-4alkil; A190 je kisik, sumpor ili skupina formule -NR319-, gdje je R319 vodik ili C1-4alkil; R311, R312, R313 i R314 su neovisno vodik, fluoro, kloro, bromo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, nitro, cijano, karboksi, C2-4alkoksikarbonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, fenil (po potrebi supstituiran sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, fluoro, kloro ili bromo), C1-4alkilsulfonilamino ili C1-4alkilaminosulfonil; R315 je vodik ili C1-4alkil; i R316, R317 i R318 su neovisno vodik, C1-4alkil, nitro, fluoro, kloro, bromo, cijano, formil ili skupina formule -SOgR320, -SO2NR321R322 ili -COR323 (gdje su R320, R321 i R322 neovisno vodik ili C1-4alkil, g ima vrijednost 1 ili 2 i R323 je C1-4alkil ili skupina formule -OR324 ili - NR325R326, gdje su R324, R325 i R326 neovisno vodik ili C1-4alkil); ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što spoj formule (XI):
[image]
reagira sa spojem formule (XII):
[image]
u kojoj je T trialkilstanil skupina i R310 je C1-4alkil, u otapalu koje je inertno pod uvjetima reakcije, u prisustvu kovinskog katalizatora.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929214690A GB9214690D0 (en) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Therapeutic agents |
| GB929218449A GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-08-29 | Therapeutic agents |
| GB929218848A GB9218848D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-09-05 | Therapeutic agents |
| GB929218849A GB9218849D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-09-05 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP931044A2 true HRP931044A2 (en) | 1996-12-31 |
Family
ID=27450901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRGB9218849.9A HRP931044A2 (en) | 1992-07-10 | 1993-07-09 | Substituted cyclobut-3-en-1,2-dione |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627191A (hr) |
| EP (1) | EP0649424B1 (hr) |
| JP (1) | JPH07508740A (hr) |
| KR (1) | KR0137885B1 (hr) |
| AT (1) | ATE171946T1 (hr) |
| AU (1) | AU673183B2 (hr) |
| BG (1) | BG99337A (hr) |
| CA (1) | CA2139930A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ4795A3 (hr) |
| DE (1) | DE69321471T2 (hr) |
| FI (1) | FI950089A (hr) |
| HR (1) | HRP931044A2 (hr) |
| HU (1) | HUT72086A (hr) |
| IL (1) | IL106283A0 (hr) |
| MX (1) | MX9304151A (hr) |
| MY (1) | MY131465A (hr) |
| NO (1) | NO950082L (hr) |
| NZ (1) | NZ254112A (hr) |
| PL (1) | PL307127A1 (hr) |
| SK (1) | SK2895A3 (hr) |
| WO (1) | WO1994001436A1 (hr) |
| YU (1) | YU48193A (hr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| CA2130078A1 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-17 | Jonas A. Gylys | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| US5521188A (en) * | 1993-09-16 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| US6187790B1 (en) | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
| US6638937B2 (en) * | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
| CA2383974A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| AU780261B2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-03-10 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| CA2421885A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US6458804B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| AU2005274763A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods related to heart failure |
| WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US20090306081A1 (en) * | 2006-05-16 | 2009-12-10 | Letts L Gordon | Solid Dosage Formulations of Hydralazine Compounds and Nitric Oxide Donor Compounds |
| KR100769298B1 (ko) * | 2006-12-15 | 2007-10-24 | 간사이 페인트 가부시키가이샤 | 교반장치, 교반장치에 부착되는 순환세정장치 및순환세정장치를 구비하는 순환라인시스템 |
| EP2279185B1 (en) * | 2008-03-20 | 2014-01-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists |
| CN101318934B (zh) * | 2008-07-15 | 2010-09-08 | 东华大学 | 2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用 |
| AU2017289974B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl heterocycles |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI832520L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
| US5102880A (en) * | 1989-05-30 | 1992-04-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| US5157026A (en) * | 1989-05-30 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Oxo-purines as angiotensin II antagonists |
| EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
| EP0517812A4 (en) * | 1990-02-13 | 1995-10-18 | Merck & Co Inc | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| EP0461040A1 (fr) * | 1990-06-08 | 1991-12-11 | Roussel Uclaf | Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2673943B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5057522A (en) * | 1990-07-19 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypersensitive N2-tetrazole-β-glucuronide analog |
| CA2047029A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-01-20 | Shieh-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| DE4031601A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-04-23 | Thomae Gmbh Dr K | Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| US5066586A (en) * | 1990-08-20 | 1991-11-19 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of novel angiotensin II antagonists |
| SE466952B (sv) * | 1990-09-13 | 1992-05-04 | Tetra Pak Holdings Sa | Anordning foer applicering av en materialremsa paa en foerpackningsmaterialbana |
| US5049565A (en) * | 1990-12-07 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for preparing anti-hypertensive products |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
| EP0503838A3 (en) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| TW300219B (hr) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| US5330989A (en) * | 1991-10-24 | 1994-07-19 | American Home Products Corporation | Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives |
-
1993
- 1993-07-03 CZ CZ9547A patent/CZ4795A3/cs unknown
- 1993-07-03 WO PCT/EP1993/001774 patent/WO1994001436A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-03 JP JP6502961A patent/JPH07508740A/ja active Pending
- 1993-07-03 AT AT93915838T patent/ATE171946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-03 HU HU9500043A patent/HUT72086A/hu unknown
- 1993-07-03 CA CA002139930A patent/CA2139930A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-03 SK SK28-95A patent/SK2895A3/sk unknown
- 1993-07-03 PL PL93307127A patent/PL307127A1/xx unknown
- 1993-07-03 AU AU45658/93A patent/AU673183B2/en not_active Ceased
- 1993-07-03 NZ NZ254112A patent/NZ254112A/en unknown
- 1993-07-03 DE DE69321471T patent/DE69321471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-03 US US08/362,492 patent/US5627191A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-03 EP EP93915838A patent/EP0649424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 MY MYPI93001337A patent/MY131465A/en unknown
- 1993-07-08 IL IL106283A patent/IL106283A0/xx unknown
- 1993-07-09 HR HRGB9218849.9A patent/HRP931044A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 YU YU48193A patent/YU48193A/sh unknown
- 1993-07-09 MX MX9304151A patent/MX9304151A/es unknown
-
1995
- 1995-01-09 FI FI950089A patent/FI950089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-09 BG BG99337A patent/BG99337A/xx unknown
- 1995-01-09 NO NO950082A patent/NO950082L/no unknown
- 1995-01-10 KR KR96700091A patent/KR0137885B1/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK2895A3 (en) | 1995-07-11 |
| AU4565893A (en) | 1994-01-31 |
| EP0649424A1 (en) | 1995-04-26 |
| DE69321471T2 (de) | 1999-03-04 |
| EP0649424B1 (en) | 1998-10-07 |
| KR0137885B1 (en) | 1998-04-27 |
| BG99337A (en) | 1995-09-29 |
| YU48193A (sh) | 1997-01-08 |
| PL307127A1 (en) | 1995-05-02 |
| FI950089A0 (fi) | 1995-01-09 |
| NO950082L (no) | 1995-03-09 |
| ATE171946T1 (de) | 1998-10-15 |
| CZ4795A3 (en) | 1995-07-12 |
| MY131465A (en) | 2007-08-30 |
| NO950082D0 (no) | 1995-01-09 |
| DE69321471D1 (de) | 1998-11-12 |
| JPH07508740A (ja) | 1995-09-28 |
| AU673183B2 (en) | 1996-10-31 |
| US5627191A (en) | 1997-05-06 |
| IL106283A0 (en) | 1993-11-15 |
| NZ254112A (en) | 1997-06-24 |
| FI950089A (fi) | 1995-03-07 |
| CA2139930A1 (en) | 1994-01-20 |
| HU9500043D0 (en) | 1995-03-28 |
| KR950702560A (ko) | 1995-07-29 |
| MX9304151A (es) | 1994-02-28 |
| WO1994001436A1 (en) | 1994-01-20 |
| HUT72086A (en) | 1996-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP931044A2 (en) | Substituted cyclobut-3-en-1,2-dione | |
| DE69233113T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| RU2060255C1 (ru) | Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей | |
| US5650414A (en) | Method of inhibiting angiotensin effects | |
| LV12047B (en) | CONDENSED PIRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE OF ANGIOTENZINE II ANTAGONISTS | |
| US5519138A (en) | Phenylalkyl derivatives, with pharmaceutical activity | |
| US5236937A (en) | Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists | |
| US5387592A (en) | Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists | |
| IE64514B1 (en) | Azaindenes | |
| HU221010B1 (hu) | Imidazo-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| JP2014513078A (ja) | パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物 | |
| US5250554A (en) | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors | |
| DE4142366A1 (de) | Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| SK297692A3 (en) | Imidazolylpropene acid substituted derivatives | |
| RU2126401C1 (ru) | Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием | |
| AU2010211753B2 (en) | Phenylimidazole compounds | |
| Bilokin et al. | A novel and expedient approach to new heterocycles containing benzothiophene, benzothieno [2, 3-d] pyrimidine and coumarin moieties | |
| EP2250152A1 (en) | Quinolines as inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase | |
| JPH05186462A (ja) | 複素環式化合物、その製造方法および該化合物を含有する高血圧症およびうつ血性心麻痺用の医薬調剤 | |
| US5459147A (en) | Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5521177A (en) | Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| SI9300373A (sl) | Substituirani ciklobut-3-en-1.2-dioni | |
| LT3612B (en) | Therapeutic agents | |
| IE922288A1 (en) | Phenylalkyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |