CN1970544A - 苯并咪唑类杂环化合物及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并咪唑衍生物及其中间体的合成方法。该方法是一种芳基卤化物和伯胺进行分子间的芳基化反应方法，主要使用L－脯氨酸作为添加剂，碘化亚铜作为催化剂，由芳基碘化物或芳基溴化物和伯胺进行分子间的芳基化偶联反应。该方法以碘代苯胺类化合物和溴代苯胺类化合物为起始原料经过几步转换，方便地合成了苯并咪唑类杂环化合物。本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜、易得，反应条件温和，可以在室温下进行，有很好的应用前景，为合成苯并咪唑类杂环化合物提供了一条新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑类杂环化合物及其中间体、以及它们的合成方法。
背景技术
苯并咪唑和苯并咪唑酮类是一类重要的杂环化合物，在许多药物中可以发苯并咪唑和苯并咪唑酮结构单元。作为这类重要的有机杂环化合物，他们的合成与应用得到了广泛的研究。最主要的合成方法是由邻苯二胺，邻硝基苯胺，或邻二硝基苯与羰基化合物反应生成(Chemical Reviews，1974，74，279-314)，钯催化芳基胺化反应(McLaughlin，M.；Palucki，M.；Davies，I.W.Org.Lett.；2006；8(15)；3311-3314).这些方法都存在一些不足之处，比如原料昂贵，反应过程中存在区域选择性或者使用剧毒，昂贵的重金属试剂，不适合工业化生产，对环境污染严重的问题。最近铜催化的乌尔曼反应取得了迅速的发展，在此基础上，铜催化的芳基化反应也取得了一定的进展。如Buchwald报道利用乙二醇为添加剂在80℃碘苯类化合物和脂肪胺方便地发生偶联反应(Fuk Yee Kwong，Artis Klapars，and Stephen L.Buchwald.Org.Lett.2002，4，581)，用1，3-二酮化合物为添加剂成功的实现了芳基碘化物于脂肪伯胺在室温下的偶联反应(Alexandr Shafir and Stephen L.Buchwald，J.AM.CHEM.SOC.2006，128，8742-8)；马大为等人报道了利用L-脯氨酸或N-甲基甘氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂的条件下40-70℃，卤代苯类化合物和伯胺方便地发生偶联反应(Dawei Ma，Qian Cai，and HuiZhang Org.Lett.2003，14，2453)。在此基础上，该实验室发现当卤代苯上卤素的邻位带有酰胺官能团时，该类偶联反应具有显著的邻基促进作用。与传统构筑苯并咪唑和苯并咪唑酮的方法不一样，本发明人这里报道一条温和地利用铜催化的芳基化反应来制备这类杂环化合物。
发明内容
本发明的要解决的问题是提供一种苯并咪唑，苯并咪唑酮类杂环化合物及其中间体、以及它们的合成方法。
本发明中所述的苯并咪唑类杂环化合物具有如下的结构式：
其中，X1或X2是氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基(推荐甲氧基)、卤素、C1-4的酯基或C1-4的烷酰基(推荐乙酰基)；R1为C1-6的烃基、环己基、脂肪醇，氨基酸C1-8的酯基(例如α-氨基酸甲酯、α-氨基酸丁酯，β-氨基酸叔丁酯等)、氮单C1-8的烷基取代氨基酸C1-8的酯基、苄基、
、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH2Ph)COOC2H5或C2H4COOC4H9，其中Boc代表叔丁氧羰基，Bn代表苄基。脂肪醇例如C1-4的醇等；
R2是三氟甲基、C1-6的烷基、苯基、C1-6的烷氧基、苄基或羰基；
R3是氢或者无键；
Z是碳或氮；
结构式中，如果C2，N3之间为双键，则C2和R2之间为单键，R3无键；如果C2，N3之间为单键，则R2为羰基，R3为氢。
当上述化合物加以限定条件以后是新的化合物：并且当X1或X2是氢、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基，R2为三氟甲基、C1-6的烷基、苯基或苄基的时候，R1不为C1-6的烃基、苄基或脂肪醇。当X1或X2是氢、甲基，R2为羰基的时候，则R1不为苄基、C1-6的烃基、
、或
本发明的上述杂环化合物可以进一步描述成为如下的结构式：
其中，X1、X2、R1、R2、Z如前所述，可以描述为苯并咪唑或苯并咪唑酮类杂环化合物。
本发明中所述的苯并咪唑类杂环化合物的中间体，其具有如下的结构式：
其中X1或X2是氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素、C1-4的酯基或C1-4的烷酰基；
R1为C1-6的烃基、环己基、脂肪醇，氨基酸C1-8的酯基(例如α-氨基酸甲酯、α-氨基酸丁酯，β-氨基酸叔丁酯等)、氮单C1-8的烷基取代氨基酸C1-8的酯基、苄基、
、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH2Ph)COOC2H5或C2H4COOC4H9；
R2是三氟甲基、C1-6的烷基、苯基、C1-6的烷氧基、苄基或羰基；
Z是碳或氮。
当上述中间体加以限定条件以后是新的中间体化合物：并且当X1或X2是氢或甲基，R2为C1-6的烷基的时候，则R1不为C1-6的烷基、苄基或丙炔基；当X1或X2是氢、氯或甲氧基，R2为乙氧基或叔丁氧基的时候，则R1不为乙基或苄基
本发明提供的合成方法是一种新的反应方法：使用氨基酸如脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂，碘苯类化合物或溴苯类化合物在内的芳基卤化物和伯胺化合物进行分子间的芳基化反应方法。
本发明中的方法可以采用以下的反应式来例举：
原料统一为取代类邻碘苯胺或邻溴苯胺类化合物，化合物1的合成参考文献：Cai，Q.；Zou，B.L.；Ma，D.W.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1276.。化合物2的合成参考文献：(a)J.Org.Chem.；2001；2175-2177..(b)J.Org.Chem.；2004；6772-6780。
本发明的合成咪唑类杂环化合物的方法，通过下述步骤(1)、(2)、(2)和(3)、或者(4)的四种方法获得：
(1)在有机极性溶剂中和室温～60℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和分子式为H2NR1的伯胺化合物进行分子间的芳基化反应3-24小时，然后加热到110℃下继续反应3-24小时，
获得结构式为
的苯并咪唑酮类杂环化合物；所述的芳基卤
化物的结构式为：
或
(2)在有机极性溶剂中和0～50℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和伯胺化合物H2NR1进行分子间芳基化反应2-24小时获得结构式为
的分子间的芳基化反应产物；
(3)上述(2)的产物在有机极性溶剂中和0～150℃下反应2-24小时、或者在乙酸中以及40～90℃下反应2～12小时，获得结构式为
苯并咪唑类杂环化合物；所述的芳基卤化物结构式为
或
(4)有机极性溶剂中和0～50℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和伯胺化合物H2NR1进行分子间芳基化反应2-30小时获得结构式为的苯并咪唑类杂环化合物；所述的芳基卤化物结构式为或
其中，X1或X2是氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素、C1-4的酯基或C1-4的烷酰基；
R1为C1-6的烃基、环己基、脂肪醇，氨基酸C1-8的酯基(例如α-氨基酸甲酯、α-氨基酸丁酯，β-氨基酸叔丁酯等)、氮单C1-8的烷基取代氨基酸C1-8的酯基、苄基、、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH2Ph)COOC2H5或C2H4COOC4H9；Boc代表叔丁氧羰基；
R2是三氟甲基、C1-6的烷基、苯基、C1-6的烷氧基、苄基或羰基；Z是碳或氮；Boc代表叔丁氧羰基；Z是碳或氮；
所述的催化剂CuI摩尔用量比推荐为芳基卤化物的5％～20％；配体氨基酸与CuI的摩尔比为4～1∶1；伯胺与芳基卤化物的摩尔比4～1∶1；所述的碱与芳基卤化物的摩尔比为2～1∶1；
本发明的方法中，所述的氨基酸可以是脯氨酸、羟基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸，推荐为L-脯氨酸(L-proline)。
所述的催化剂CuI用量摩尔比推荐为碘化物的10％。
所述的碱可以是有机碱或无机碱，无机碱可以是一价金属的碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物等，如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH等，所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑或具有C1-8烃基的伯胺、仲胺或叔胺等。优选的碱为K2CO3。
所使用的有机极性溶剂是二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等。优选DMSO。
苯环上的取代基X1和/或X2如前所述。苯环上所述取代基的位置是2，3，4，5位；优选4，5位。取代基类型优选推电子取代基，如甲基、甲氧基等，或者弱的拉电子基，如卤素等。
本发明的芳基化反应，使用的配体脯氨酸与CuI的摩尔比推荐为2∶1；所使用的伯胺与芳基碘化物的摩尔比推荐为1.5∶1。
本发明的反应中所使用的碱的物质的量与芳基卤化物的摩尔比优选2∶1。
本发明中使用氨基酸尤其是L-脯氨酸促进的CuI催化合成苯并咪唑，苯并咪唑酮类化合物，例如用L-脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂的条件下，碘苯类化合物或溴苯类化合物和伯胺进行分子间的芳基化反应方法。通过此方法实现了由碘代苯胺类化合物或溴代苯胺类化合物为起始原料经过一步或几步转换，方便地合成了合成苯并咪唑和苯并咪唑酮类杂环化合物。本发明所用的催化剂和配体价格便宜，易得，在空气中稳定，与其它芳基化反应相比反应条件非常温和，可以在室温下进行，有很好的应用前景。该方法为合成苯并咪唑类杂环化合物提供了一条捷径。
具体实施方式
通过下列实施例子将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
在一个圆底烧瓶内，加入2-碘-4-甲基苯胺2.33g(MW＝233.02，10mmol)，然后加入12mL干燥的二氯甲烷，冰浴下滴加三氟醋酐2.52 g(MW＝210.03，12mmol)，然后继续搅拌半小时，TLC检测。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液小心中和。分出有机相，水相每次用二氯甲烷10mL萃取，重复三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱分离得到产物，收率100％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)1HNMR(300Mz，CDCl3)：δ8.19(br，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 330(M+H)+，352(M+Na)+。
实施例2
在一个圆底烧瓶内，加入2一碘苯胺2.19g(MW＝219.02，10mmol)，然后加入1N氢氧化钠水溶液10mL，冰浴下滴加氯甲酸甲酯1.42g(MW＝94.5，15mmol)，然后继续搅拌半小时，TLC检测。反应完成后，加入20mL乙酸乙酯。分出有机相，水相每次用乙酸乙酯10mL萃取，重复三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱分离得到产物，收率99％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝6.9Hz，7.3Hz，1H)，9.67(br，1H)，6.78(t，J＝7.8Hz，7.3Hz，1H)，3.79(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.9，138.9，138.4，129.4，125.2，120.4，52.7；ESI-MS(m/z)278.1(M+H+)。
实施例3
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌24小时.加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率92％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.28(m，1H)，4.43(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，3.99(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ140.6，135.9，125.5，123.9，121.1，111.4，61.2，47.3；ESI-MS(m/z)231.0(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z230.0666。
施例4
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.0，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌24小时.加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.887-7.34(m，4H)，4.28(t，J＝7.8Hz，7.8Hz，2H)，1.88-1.31(m，8H)，0.89(t，J＝6.9 Hz，6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.9，136.1，125.9，124.2，123.5，112.2，45.9，31.9，30.6，27.2，23.2，14.6；ESI-MS(m/z)289.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z288.0717.
实施例5
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，丙烯胺43.0mg(MW＝57.09，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138 mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌10小时.加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率94％。
1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.89-7.35(m，，4H)；5.95(m，1H)；5.27(d，J＝10.1Hz，1H)；5.12(d，J＝16.9Hz，3H)；4.92(d，J＝5.0Hz，2H)；ESI-MS(m/z)227.1；ESI-HRMS(M)+m/z226.0718.
实施例6
在一个反应管内，加入2，4-二甲基邻碘三氟乙酰苯胺171.5mg(MW＝343.08，0.5mmol)，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下室温搅拌17小时.加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.92(S，1H)，4.37(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，3.07(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，3.07(br s，1H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ139.0，138.5，130.8，125.8，108.1，61.2，46.9，21.8，16.3；ESI-MS(m/z)259.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 258.0987.
实施例7
在一个反应管内，加入4-甲氧基-2-碘三氟乙酰苯胺172.5mg(MW＝345.06，0.5mmol)，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下室温搅拌17小时.加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得偶联产物，收率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.97(m，2H)，4.37(t，J＝5.0Hz，5.5Hz，2H)，3.99(t，J＝5.5Hz，5.0Hz，2H)，3.70(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.9，141.3，130.5，120.2，116.3，111.7，101.8，61.2，55.6，47.3；ESI-MS(m/z)261.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z260.0775.
实施例8
在一个反应管内，加入4-溴-2-碘三氟乙酰苯胺197mg(MW＝393.93，0.5mmol，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138 mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌12小时.加入5mL乙酸，在50摄氏度下反应2h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，5.0Hz，2H)，4.06(t，J＝5.5Hz，5.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ139.6，137.1，127.4，122.4，119.0，114.6，61.4，47.4；ESI-MS(m/z)309.0(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 307.9777.
实施例9
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，L-丙氨酸乙酯234mg(MW＝117.15，2.0mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌36小时.然后加入5mL乙酸，在50摄氏度下反应12h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.37(m，4H)，5.38(dd，J＝7.4Hz，6.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝6.8Hz，7.14Hz，2H)，1.87(d，J＝7.4Hz，3H)，1.14(t，J＝6.9Hz，7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，141.5，134.0，125.5，123.7，122.0，111.9，62.4，54.3，16.4，13.9；ESI-MS(m/z)287.1(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 286.0931.
实施例10
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，L-苯丙氨酸乙酯386mg(MW＝193.24，2.0mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌36小时.然后加入5mL乙酸，在70摄氏度下反应12h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-6。85(m，9H)，5.34(dd，J＝3.7Hz，6.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.53(m，1H)，1.13(t，J＝7.3Hz，6.9Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.8，141.3，135.4，128.6，127.4，123.8，122.1，119.8，112.6，62.5，60.8，36.2，13.8；ESI-MS(m/z)363.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 362.1232.
实施例11
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，β-丙氨酸乙酯290 mg(MW＝145.2，2.0mmol)，9.6 mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌36小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率69％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝4.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.3Hz，7.8Hz，1H)，4.62(t，J＝7.3Hz，7.8Hz，2H)，2.78(t，J＝7.8Hz，7.3Hz，2H)，1.42(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.3，141.1，135.1，125.4，123.7，121.6，110.6，40.5，35.7，27.8，；ESI-MS(m/z)315.1(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z314.1253.
实施例12
在一个反应管内，加入邻碘三氟乙酰苯胺158mg(MW＝315.03，0.5mmol)，环己胺74mg(MW＝99.17，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温下搅拌24小时.然后加入5mL乙酸，在50摄氏度下反应5h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6 7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34(m，2H)，4.45(m，1H)，2.28-1.26(m，10H)，；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.9，134.1，142.0，124.5，123.1，121.9，113.4，57.7，31.3，31.2，25.8，25.1；ESI-MS(m/z)269.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 268.1187.
实施例13
在一个反应管内，加入邻碘乙酰苯胺130.5mg(MW＝261.06，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.08，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度搅拌6小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应4h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.20(m，4H)，4.02(t，J＝7.3Hz，7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.73(m，2H)，1.28(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ151.2，142.4，134.9，121.7，121.5，118.7，109.0，43.7，31.2，29.5，26.4，22.3，13.7；ESI-MS(m/z)217.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 216.1624.
实施例14
在一个反应管内，加入邻碘乙酰苯胺130.5mg(MW＝261.06，0.5mmol)，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度搅拌2小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应4h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率75％。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.22-6.98(m，4H)，4.13(t，J＝5.0Hz，5.0Hz，2H)，3.98(t，J＝5.0Hz，5.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ152.2，141.6，134.5，121.9，118.2，109.1，60.2，46.5，13.6；ESI-MS(m/z)177.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z176.0954.
实施例15
在一个反应管内，加入邻碘苯甲酰苯胺161.5mg(MW＝323.13，0.5mmol))，正己胺76mg(MW＝101.08，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应6h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.29(m，9H)，4.22(t，J＝7.8Hz，7.8Hz，2H)，1.82-1.22(m，8H)，0.82(t，J＝5.9Hz，6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.5，143.0，135.5，130.6，129.5，129.1，128.5，122.4，122.1，119.8，109.9，119.8，109.9，44.5，30.9，29.5，26.1，22.2，13.6；ESI-MS(m/z)279.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 278.1784.
实施例16
在一个反应管内，加入邻碘苯甲酰苯胺161.5mg(MW＝323.0，0.5mmol)，丙烯胺43mg(MW＝57.09，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4小时.，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-6.80(m，9H)，5.95(m，1H)，5.31(d，J＝17.4Hz，1H)，5.17(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06(br，1H)，3.78(d，J＝5.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)253.1(M+H)+。
实施例17
在一个反应管内，加入N-(2-溴代吡啶)-3-苯甲酰胺138.5mg(MW＝277.1，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.1，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌2小时.，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-6.62(m，8H)，4.60(br，1H)，3.40(t，J＝7.3Hz，7.4Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.30(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，6.9Hz，3H)；ESI-MS(m/z)298.1(M+H)+。
实施例18
在一个反应管内，加入N-(2-溴代吡啶)-3-苯甲酰胺147.5mg(MW＝295.1，0.5mmol)，苄胺80mg(MW＝107.1，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌10小时.，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，5H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，2H)，5.21(br，1H)，4.56(s，2H)，2.05(s，3H)；ESI-MS(m/z)304.1(M+H)+，326.1(M+Na)。
实施例19
在一个反应管内，加入邻溴苯甲酰苯胺138.0mg(MW＝276.13，0.5mmol)，丙烯胺43mg(MW＝57.09，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1 DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应6h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝，1H)，7.74(m，2H)，7.47(m，3H)，7.29(m，3H)，6.03(m，1H)，5.28(d，J＝10.5Hz，1H)，5.05(d，J＝17.4Hz，1H)，4.78(d，J＝4.1Hz).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ47.1，110.4，117.4，119.9，122.5，122.9，128.7，129.2，129.8，132.4，135.9，143.1，153.8；ESI-MS(m/z)235.2(M+)；ESI-HRMS(M)+m/z 234.1157.
实施例20
在一个反应管内，加入邻碘苯乙酰苯胺168.5mg(MW＝337.16，0.5mmol)，丙烯胺43mg(MW＝57.09，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138 mg K2CO3(MW＝138.0，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4.5小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应8h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率82％。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.05～3.20(m，2H)，3.74(s，3H)，4.60(m，1H)，5.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.86(d，J＝7.76Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.3，154.5，142.0，141.1，139.7，132.7，129.8，128.8，127.3，127.1，79.7，53.6，52.0，37.8，27.7；ESI-MS(m/z)249.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 248.1314.
实施例21
在一个反应管内，加入邻碘苯乙酰苯胺168.5mg(MW＝337.16，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.08，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138.0，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌6小时.然后加入5mL乙酸，在40摄氏度下反应10h，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率97％。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.05～3.20(m，2H)，3.74(s，3H)，4.60(m，1H)，5.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.86(d，J＝7.76 Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ171.3，154.5，142.0，141.1，139.7，132.7，129.8，128.8，127.3，127.1，79.7，53.6，52.0，37.8，27.7；ESI-MS(m/z)293.1(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 292.1939.
实施例22
在一个反应管内，加入4-乙酰-2-溴三氟乙酰苯胺155mg(MW＝310.07，0.5mmol)，乙醇胺46mg(MW＝61.08，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下室温搅拌24小时.加入5mL乙酸，50摄氏度下反应1小时，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz 1H)，37.84(d，J＝8.7Hz，1H)，4.56(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.0，136.2，134.2，123.9，121.2，112.4，61.4，47.5，26.8；ESI-MS(m/z)273.0(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 272.0778.
实施例23
在一个反应管内，加入邻溴三氟乙酰苯胺134mg(MW＝268.03，0.5mmol)正己胺76mg(MW＝101.0，0.75mmol)，9.6mg CuI(MW＝190.45，0.05mmol)，11.5mg脯氨酸(MW＝115.13，0.10mmol)，138mg K2CO3(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下室温搅拌24小时.加入5mL乙酸，50摄氏度下反应1小时，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，4.43(t，J＝5.5Hz，5.5Hz，2H)，7.28(s，3H)，7.37(m，1H)，5.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.86(d，J＝7.76Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.3，154.5，142.0，141.1，139.7，132.7，129.8，128.8，127.3，127.1，79.7，53.6，52.0，37.8，27.7；ESI-MS(m/z)271.2(M+H+)；ESI-HRMS(M)+m/z 270.1342.
实施例24
在一个反应管内，加入N-(2-溴代吡啶)-3-三氟乙酰胺134.5mg(MW＝269.02，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.0，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌5小时.加入5mL乙酸，50摄氏度下反应2小时，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率88％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.50(d，J＝4.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.6Hz，8.2Hz，1H)，4.40(t，J＝7.8Hz，7.8Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.29(m，6H)，0.83(t，J＝6.8Hz，6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，26.3，29.9，31.2，44.2，117.9，119.6，120.0，129.4，133.2，146.7，147.6；ESI-MS(m/z)271.1(M+)；ESI-HRMS(M)+m/z271.1297.
实施例25
在一个反应管内，加入N-(2-溴代吡啶)-3-三氟乙酰胺134.5mg(MW＝269.02，0.5mmol)，丙烯胺43mg(MW＝57.09，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌6小时.加入5mL乙酸，50摄氏度下反应7小时，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率84％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝4.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.6Hz，8.3Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.26(d，J＝10.1Hz，1H)，5.19(d，J＝10.1 Hz 1H)，5.10(d，J＝5.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ147.4，147.1，133.2，131.2，129.6，119.9，118.6，45.8；ESI-MS(m/z)228.2(M+)；ESI-HRMS(M)+m/z 228.0743.
实施例26
在一个反应管内，加入N-(2，6-二溴代吡啶)-3-三氟乙酰胺174mg(MW＝347.91，0.5mmol)，苄胺80mg(MW＝107.07，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌7小时.加入5mL乙酸，90摄氏度下反应5小时，减压旋掉乙酸，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率78％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(m，5H)，5.63(s，2H)；ESI-MS m/z 355.1(M)+。
实施例27
在一个反应管内，加入N-(2-溴吡啶)-3-乙酰胺107.5mg(MW＝215.05，0.5mmol)，苄胺80mg(MW＝107.07，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌7小时.然后加热到150摄氏度下反应5小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率79％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.16(m，1H)，5.47(s，2H)，2.56(s，3H)；ESI-MS m/z 224.1.1(M+H)+。
实施例28
在一个反应管内，加入N-(2-溴吡啶)-3-乙酰胺107.5mg(MW＝215.05，0.5mmol)，正己胺76mg(MW＝101.19，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌4小时，150摄氏度下反应12小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率98％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(m，1H)，4.22(t，J＝7.3Hz，7.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.82(m，2H)，1.29(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，6.9Hz，3H)；ESI-MS m/z 218.1(M+H)+。
实施例29
在一个反应管内，加入N-(2-溴吡啶)-3-乙酰胺114.5mg(MW＝229.07，0.5mmol)，苄胺80mg(MW＝107.07，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌7小时，150摄氏度下反应12小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率78％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ 8.33(d，J＝4.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(m，5H)，7.14(m，1H)，5.48(s，2H)，2.79(dd，J＝7.3Hz，7.8Hz，2H)，1.37(t，J＝7.3Hz，7.8 Hz，3H)；ESI-MS m/z 238.1(M+H)+。
实施例30
在一个反应管内，加入N-(2-溴吡啶)-3-乙酰胺114.5mg(MW＝229.07，0.5mmol)，胺142.5mg(MW＝190.28，0.75mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌6小时，1500摄氏度下反应15小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率76％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ8.29(d，J＝4.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.18(m，1H)，4.38(m，1H)，3.61(s，2H)，3.12(m，2H)，2.96(m，4H)，2.18(m，2H)，1.81(m，2H)，1.46(t，J＝7.3Hz，7.8Hz，3H)；ESI-MS m/z 321.1(M+H)+。
实施例31
在一个反应管内，加入N-(2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯174mg(MW＝347.91，0.5mmol)，正己胺61mg(MW＝101.19，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌3小时，然后升温到110摄氏度下反应3小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率75％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.0(s，1H)，7.06(m，4H)，3.89(t，J＝7.3Hz，7.3Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.31(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，7.3Hz，3H)；ESI-MS m/z 219.2(M+H)+，241.2(M+Na)+。
实施例32
在一个反应管内，加入N-(2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯138.5mg(MW＝277.05，0.5mmol)，苄胺64mg(MW＝107.15，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4小时，然后升温到110摄氏度下反应6小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率81％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.45(s，1H)，7.32(m，5H)，7.10-6.88(m，4H)，5.09(s，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：155.8，139.2，136.2，130.2，128.8，127.8，128.1，127.5，127.4，121.8，121.4，109.8，108.6，44.5；ESI-MS m/z 225.2(M+H)+，247.2(M+Na)+。
实施例33
在一个反应管内，加入N-(2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯138.5mg(MW＝277.05，0.5mmol)，对甲氧基苄胺82mg(MW＝137.18，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌5小时，然后升温到110摄氏度下反应4小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率84％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.14(brs，1H)，7.29-6.81(m，8H)，5.03(s，2H)，3.76(s，3H)；ESI-MS m/z 255.1(M+H)+
。实施例33
在一个反应管内，加入N-(2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯138.5mg(MW＝277.05，0.5mmol)，胺105mg(MW＝175.27，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下50摄氏度下搅拌20小时，然后升温到110摄氏度下反应16小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.28(brs，1H)，7.48-6.69(m，9H)，4.51(m，1H)，3.19(m，1H)，2.48-1.72(m，8H)；ESI-MS m/z 293.1(M+H)+。
实施例34
在一个反应管内，加入N-(2-碘-4-甲基苯基)-氨基甲酸甲酯145.5mg(MW＝291.09，0.5mmol)，环己胺59mg(MW＝99.1，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌3小时，然后升温到110摄氏度下反应12小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率72％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.4(s，1H)7.02-6.83(m，3H)，4.29(m，1H)，2.04(s，3H)，2.17-1.28(m，10H)；ESI-MS m/z 231.1(M+H)+，253.1(M+Na)+。
实施例35
在一个反应管内，加入N-(2-碘-4-甲氧基苯基)-氨基甲酸甲酯153.5mg(MW＝307.09，0.5mmol)，苄胺64mg(MW＝107.15，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌7小时，然后升温到110摄氏度下反应3小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率80％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.71(s，1H)，7.31(m，5H)，6.76-6.55(m，3H)，5.08(s，2H)，3.75(s，3H)；ESI-MS m/z 255.2(M+H)+，277.1(M+Na)+。
实施例36
在一个反应管内，加入N-(4-乙酰基-2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯156mg(MW＝319.1，0.5mmol)，苄胺64mg(MW＝107.15，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌8小时，然后升温到110摄氏度下反应8小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率80％。methyl 2-bromophenylcarbamate
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.5(s，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(m，5H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.56(s，3H)；ESI-MS m/z 267.2(M+H)+，289.2(M+Na)+。
实施例37
在一个反应管内，加入N-(2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯138.5mg(MW＝277.05，0.5mmol)，胺120mg(MW＝200，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下40摄氏度下搅拌4小时，然后升温到110摄氏度下反应6小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率76％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.3(s，1H)，7.18-7.06(m，4H)，4.51(m，1H)，4.32(m，2H)，2.88(m，2H)，2.36(m，2H)，1.82(m，2H)，1.49(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：155.4，154.8，128.9，128.3，121.4，121.1，110.1，109.4，80.5，50.8，29.2，28.5；ESI-MS m/z 318.2(M+H)+，340.2(M+Na)+。
实施例38
在一个反应管内，加入N-(4，6-二甲基-2-碘苯基)-氨基甲酸甲酯152.5mg(MW＝305.110.5mmol)，胺114mg(MW＝190，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下50摄氏度下搅拌16小时，然后升温到110摄氏度下反应12和小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率76％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.38(brs，1H)，7.34(m，5H)，6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，4.33(m，1H)，3.59(s，2H)，3.05(m，2H)，2.48(m，2)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.77(m，2H)；ESI-MS m/z 336.2(M+H)+。
实施例39
在一个反应管内，加入N-(-2-溴苯基)-氨基甲酸甲酯115.0mg(MW＝230.0 0.5mmol)，胺95mg(MW＝190，0.5mmol)，CuI 19mg(MW＝190.45，0.1mmol)，脯氨酸23mg(MW＝115.13，0.20mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下60摄氏度下搅拌16小时，然后升温到110摄氏度下反应12和小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率64％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ10.00(brs，1H)，7.36-7.04(m，9H)，4.39(m，1H)，3.58(s，2H)，3.03-1.79(m，8H)；ESI-MS m/z 308.1(M+H)+。
实施例40
在一个反应管内，加入N-(2-溴苯基)-氨基甲酸甲酯115mg(MW＝230.06，0.5mmol)，苄胺80mg(MW＝107.15，0.75mmol)，CuI 19mg(MW＝190.45，0.1mmol)，脯氨酸23mg(MW＝115.13，0.20mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mL DMSO中，在氮气保护下50摄氏度下搅拌12小时，然后升温到110摄氏度下反应12小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率58％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.45(s，1H)，7.32(m，5H)，7.10-6.88(m，4H)，5.09(s，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：155.8，139.2，136.2，130.2，128.8，127.8，128.1，127.5，127.4，121.8，121.4，109.8，108.6，44.5；ESI-MS m/z 225.2(M+H)+，247.2(M+Na)+。
实施例41
在一个反应管内，加入N-(2-溴苯基)-氨基甲酸甲酯115.5mg(MW＝231.06，0.5mmol)，对甲氧基苄胺82mg(MW＝137.18，0.6mmol)，CuI 19mg(MW＝190.45，0.10mmol)，脯氨酸23mg(MW＝115.13，0.20mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下60摄氏度下搅拌20小时，然后升温到110摄氏度下反应12小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率66％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.14(brs，1H)，7.29-6.81(m，8H)，5.03(s，2H)，3.76(s，3H)；ESI-MS m/z 255.1(M+H)+
实施例42
在一个反应管内，加入N-(2，6-二溴吡啶)-3-氨基甲酸甲酯155mg(MW＝309.94，0.5mmol)，苄胺64mg(MW＝107.15，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下45摄氏度下搅拌10小时，然后升温到110摄氏度下反应3小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率62％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.18(s，1H)，7.17(m，2H)，3.96(t，J＝7.3Hz，7.3Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.29(m，6H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ155.4，131.9，121.5，120.5，118.1，40.2，31.4，29.9，28.4，26.4，22.6，14.1；ESI-MS m/z289.2(M+H)+。
实施例43
在一个反应管内，加入N-(2，6-二溴吡啶)-3-氨基甲酸甲酯115mg(MW＝230.06，0.5mmol)，丙烯胺34mg(MW＝57.09，0.6mmol)，CuI 9.6mg(MW＝190.45，0.05mmol)，脯氨酸11.5mg(MW＝115.13，0.10mmol)，K2CO3 138mg(MW＝138，1mmol)，溶于1mLDMSO中，在氮气保护下60摄氏度下搅拌10小时，然后升温到110摄氏度下反应3小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液，每次用乙酸乙酯10mL萃取三次.有机层用饱和食盐水洗后，加入无水硫酸镁干燥.硅胶柱分离得产物，收率67％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.59(s，1H)，7.19(m，2H)，5.98(m，1H)，5.22(m，2H)，4.60(d，J＝5.0Hz，2H)；ESI-MS m/z 256.0(M+H)+。
Claims (5)
1.一种苯并咪唑类杂环化合物合成方法，其特征是通过下述步骤(1)、(2)、(2)和(3)、或者(4)的四种方法获得：
1.在有机极性溶剂中和室温～60℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和分子式为H2NR1的伯胺化合物进行分子间的芳基化反应3-24小时，然后加热到110℃下继续反应3-24小时，
获得结构式为
的苯并咪唑类杂环化合物；所述的芳基卤化
物的结构式为：
或
(2)在有机极性溶剂中和0～50℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和伯胺化合物H2NR1进行分子间芳基化反应2-24小时获得结构式为
的分子间的芳基化反应产物；
(3)上述(2)的产物在有机极性溶剂中和0～150℃下反应2-24小时、或者在乙酸中以及40～90℃下反应2～12小时，获得结构式为
苯并咪唑类杂环化合物；所述的芳基卤化物结构式为
或
(4)有机极性溶剂中和0～50℃下，用氨基酸和碱为添加剂，CuI作为催化剂，芳基卤化物和伯胺化合物H2NR1进行分子间芳基化反应2-30小时获得结构式为
的苯并咪唑类杂环化合物；所述的芳基卤化物结构式为
其中，X1或X2是氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素、C1-4的酯基或C1-4的烷酰基；
R1为C1-6的烃基、环己基、脂肪醇，氨基酸C1-8的酯基(例如α-氨基酸甲酯、α-氨基酸丁酯，β-氨基酸叔丁酯等)、氮单C1-8的烷基取代氨基酸C1-8的酯基、苄基、
CH(CH3)COOC2H5、CH(CH2Ph)COOC2H5或C2H4COOC4H9；Boc代表叔丁氧羰基，Bn代表苄基；
R2是三氟甲基、C1-6的烷基、苯基、C1-6的烷氧基、苄基或羰基；Z是碳或氮；Boc代表叔丁氧羰基；Z是碳或氮；
所述的催化剂CuI的用量摩尔比为芳基卤化物的5％～20％；配体氨基酸与CuI的摩尔比为4～1∶1；伯胺与芳基卤化物的摩尔比4～1∶1；所述的碱与芳基卤化物的摩尔比为2～1∶1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的氨基酸是脯氨酸、羟基脯氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸或N，N’-二甲基甘氨酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的催化剂CuI用量摩尔比为芳基卤化物的10％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的碱是一价金属的碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物或有机碱；所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯、咪唑、N-甲基咪唑或具有C1-8烃基的伯胺、仲胺或叔胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的极性溶剂是二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lianhe Chemical Technology Co., Ltd. Assignor: Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences Contract record no.: 2011330000641 Denomination of invention: Benzimidazole-like heterocyclic compound and its intermediate synthesis method Granted publication date: 20091216 License type: Exclusive License Open date: 20070530 Record date: 20110530 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091216 Termination date: 20151208 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |