MÉTODO PARA PREPARAR O ÁCIDO 6-[3-(1-ADAMANTIL)-4-METOXIFENILJ-2-NAFTÓICO E USOS DO ÁCIDO 3-ADAMANTIL-4-METOXIFENILBORÔNICO E DO ÁCIDO 6-BROMO-2-NAFTÓICO"
Campo da Invenção
A presente invenção trata de um método para fabricar o ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula ()
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um agente antiacne retinóide local, usado em composiçõesfarmacêuticas para o tratamento de certos tipos de acne.
Antecedentes da Invenção
O composto de fórmula (I) está descrito em particular na patenteEP O 199 636. A Patente EP O 199 636 descreve a preparação desse compostode acordo com o esquema 1 indicado a seguir:
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Esquema 1<formula>formula see original document page 3</formula>
Nesse método, o 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol é convertido, emuma primeira etapa (a), em seu composto organomagnésio, e depois em seucomposto organozinco pela ação do cloreto de zinco (ZnCb)1 e é acoplado aseguir com metil 6-bromonaftoato. Essa reação é catalisada por um metal detransição (paládio ou níquel) ou um de seus complexos com várias fosfinas. Asíntese do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I), talcomo descrita na patente EP 0 199 636 (Esquema 1), é, portanto realizada emtrês etapas com um rendimento de 63%, a partir de 2-adamantil-4-bromoanisol.
Uma das desvantagens dessa reação é a formação de impurezas.Uma dessas impurezas resulta da reação do composto organozinco gerado "insitu" com o 2-adamantil-4-bromoanisol para dar o 3,3'-di(1-adamantil)-4,4-dimetóxi-1,1 -bifenil com a seguinte estrutura:
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Outra impureza também se forma através da transferência docomposto de zinco do 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol para o metil 6-bromonaftoato ea reação desse novo composto de zinco com o metil-6-bromonaftoato para dar oproduto de dimerização que possui a seguinte estrutura:
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Esse produto leva, após saponificação (etapa (b)) e acidificação(etapa (c)), à seguinte impureza:
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Uma terceira impureza se forma durante a hidrólise do meio reacional.De fato, durante essa hidrólise, o composto de zinco não reagido do 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol gera a impureza que possui a seguinte estrutura:
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Em um estágio industrial, essas impurezas são difíceis deremover do produto acabado e muitas vezes exigem um processamento porrecristalização.
Além disso, alguns catalisadores tais como o cloreto [1,2-bis(difenilfosfino)etano]níquel (NiCI2 (dppe) precisa ser preparadoseparadamente, o que adiciona uma etapa a esse método.
Durante a etapa de acoplamento na etapa (a), o grupo funçãoácido está protegido na forma éster de metila. Esse grupo funcional ácidoprecisa ser regenerado. Assim, em uma segunda etapa (b), o metil 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoato é saponificado por tratamento com umabase tal como hidróxido de sódio (NaOH) ou hidróxido de potássio (KOH) sobrefluxo em um álcool tal como o metanol.
Por acidificação, o meio reacional com ácido clorídrico, o ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula é obtido em uma terceiraetapa (c). Deve-se também observar que nesse método, o éster de metila doácido 6-bromo-naftóico deve ser preparado em uma etapa a partir do ácidocorrespondente. Pode-se ver, portanto que o método da arte anterior écomplexo e não é inteiramente satisfatório.
Descrição da Invenção
Nesse contexto, um dos objetos da presente invenção é fornecerum método para preparar o ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico,que é muito mais simples e mais econômico. O método de acordo com apresente invenção deve ser mais apropriado para uma produção industrial,particularmente em termos de custo e de cumprimento das Boas Práticas deFabricação. Um dos objetivos da presente invenção é fornecer um novométodo para preparar o composto (I) que não exige na etapa final adesproteção do grupo funcional ácido, evitando a formação das impurezasmencionadas acima e permitindo a redução do número de etapas de síntese.
Nesse contexto, o objeto da presente invenção é um método parapreparar o ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I):
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por uma reação de Suzuki em uma só etapa entre o ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborônico de fórmula (II):
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e o ácido 6-bromo-2-naftóico de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 5</formula>A presente invenção tem também por objeto o uso do composto(II), de um lado, e o uso do composto (III), de outro lado, para a preparação docomposto de fórmula (I).
De acordo com o método da presente invenção, é, portanto,possível acoplar em uma única etapa a parte (1-adamantil-fenil) e a parte naftildo ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico.
A preparação do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico, de acordo com o método da presente invenção, é ilustrado peloEsquema 2 a seguir:
Esquema 2
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A preparação do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico(I) é realizada pela reação de Suzuki entre o ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborônico (II) preparado em particular de acordo com um métodosemelhante ao descrito nos pedidos de patente WO 02/072009 A2 e WO03/011808 A1 e o ácido 6-bromo-2-naftóico (III) comercialmente disponível. Apreparação do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico tal comodescrito por esse novo método de acordo com o Esquema 2 é realizada emduas etapas a partir de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol (IV) (preparado, porexemplo, de acordo com a EP 0 199 636), com um rendimento que é muitosuperior ao que é obtido com o método da arte anterior. Como mostra oexemplo a seguir, o rendimento do método de acordo com a presente invençãopode ser da ordem de 95% ou mais.
No contexto da presente invenção, a reação de Suzuki é realizadapor acoplamento entre os compostos (II) e (III) na presença de um catalisadorde paládio e uma base, em um solvente polar, seguido de um tratamento ácido.
Tipicamente, a reação de Suzuki pode ser realizada na presençade um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (II),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), paládio sobre carvão ativado ou dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II), em um solvente polar aprótico (porexemplo, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetoxietano ou tetraidrofurano)ou um solvente polar prótico (por exemplo, n-propanol, i-propanol) ou umamistura desses solventes com água. O volume do solvente usado será de entre7 e 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) usado e o volumede água usada ser entre 7 e 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) utilizado.
Vantajosamente, o catalisador de paládio pode conter um Iiganteescolhido entre: uma trifenilfosfina, uma tri-o-tolilfosfina, uma tri-m-tolilfosfina ouuma tri-p-tolilfosfina. Os catalisadores particularmente preferidos são o acetatode paládio (II) e o paládio sobre carbono que permitem obter uma cinética dereação particularmente rápida. O acetato de paládio (II) pode servantajosamente usado em combinação com um Iigante de tipo 2-(dicicloexil-fosfino)-bifenil (J.P. Wolfe et ai, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561).
Esses catalisadores podem também ser encapsulados, como porexemplo, os catalisadores de tipo Pd EnCat™. A reação é geralmente realizadana presente invenção de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio,carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidróxido depotássio ou na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina ou adiisopropiletilamina. As bases particularmente preferidas são o carbonato depotássio, o hidróxido de potássio e a diisopropiletilamina.
A reação de Suzuki é realizada de preferência sob uma atmosferainerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou de nitrogênio inertes. Amistura reacional é vantajosamente aquecida à temperatura ambiente na faixade 60° a 110°C, de 10 minutos a 24 horas. É realizado um tratamento é ummeio ácido, por exemplo, na presença de HCI. Deve-se observar que, deacordo com as condições usadas nos Exemplos 1 e 2, a cinética de reação émuito rápida e é realizada em duas horas. O técnico no assunto será capaz demodificar essas condições, em particular pela aplicação de variantes da reaçãode Suzuki que estão descritas na literatura (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem.Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168). O método de acordo com a presente invenção é, portanto simples eeconômico e permite obter diretamente a composição (I) com um rendimentoelevado, quase quantitativo.
Este método também permite obter o ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico com um grau elevado de pureza no qual as impurezasobtidas na arte anterior estão completamente ausentes. As preparaçõesapresentadas a seguir ilustram o método da presente invenção.
Exemplos
Exemplo 1
a) Preparação do Ácido 3-Adamantil-4-Metoxifenilborônico (II)
100 g (0,311 mol) de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol (IV) e 500 ml deTHF são introduzidos sob nitrogênio em um reator de três bocas de 2 L. O meioreacional é resfriado a -75°C. São adicionados 137 ml (0,342 mois) de umasolução de nBuLi (2,5 M). Após agitação durante 1 hora a -70°C, são adicionados80 ml (0,342 mol) de borato de triisopropila. Após volta à temperatura ambiente, amistura reacional é hidrolisada com 1 litro de HC11,2 Ν. A fase aquosa é extraídacom acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são lavadas com 1 litro deNaCI saturado, e depois com 1 litro de água. As fases orgânicas são secadassobre sulfato de sódio e os solventes são evaporados. São obtidos 88,37 g de umsólido branco, que é convertido na forma pastosa em 440 mL de heptano. Apósfiltração, o precipitado é enxaguado com heptano, e secado a seguir sob pressãoreduzida a 35°C até a obtenção de um peso constante. São obtidos 84,4 g deácido 3-adamantil-4-metoxiborônico na forma de um sólido branco - (rendimento =94,8%; p.f. = 263°C),
iN NMR (CDCI3): δ: 1,77 (s; 6H); 2,10 (m; 3H); 2,20 (s; 6H); 3,91(s; 3H); 7,00 (d; 1H; J1=S1O Hz); 8,05 (dxd; 1H); J2=1,5 Hz e J1 = 8,0 Hz); 8,15(d;1H,J2=1,5 Hz).
b) - Preparação do ácido 6-r3-(1-adamantil)-4-metqxifenill-2-NAFTóico (I)
20 mL de tetraidrofurano (12 vol), 2 g (7 mmol) de ácido 3-adamantiM-metoxifenil borônico (II), 1,65 g (6,6 mmol) de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) e 20 mLde uma solução de carbonato de potássio aquoso 2M são introduzidos em um frascode fundo redondo dotado de agitação e sob uma corrente de nitrogênio. Sãointroduzidos 15 mg (1%) de acetato de paládio e 46 mg (2%) de 2-(diciclo-hexil-fosfino)bifenil. O meio é aquecido sob refluxo durante 2 horas. O monitoramentocinético com HPLC indica que a % de ácido 6-[3-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóicoé de 94% depois de uma hora e de 98% depois de 2 horas.
Após retorno à temperatura ambiente, o catalisador é filtrado emcartucho, e vertido lentamente a seguir sobre 30 ml de uma solução aquosa deácido clorídrico 1 N.
O meio é mantido sob agitação durante uma hora. O precipitado éfiltrado, lavado com água e depois secado sob pressão reduzida. São obtidos 2,68 gde ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico na forma de um sólido brancocuja pureza, determinada por HPLC, é de 99,9% (rendimento = 94,8%; p.f. = 321 °C.Os pontos de fusão (p.f.) indicados a seguir existem na literatura:m.p. = 319° - 322°C (B. Charpentier et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006) e m,p. = 325° - 327°C (EP 0 199 636).
Exemplo 2
Preparação do Ácido 6-r3-(1-apamantil)-4-metqxifenill-2-NAFTóico (!)80 g (0,319 mol) de ácido 6-bromo-2-naftóico, 95,7 g (0,335 mol, 1,05eq) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenil-borônico, 0,8 g de paládio sobre carbono (50%úmido, Degussa, tipo E105CA/W) e 800 ml de tetraidrofurano (10 vol) sãointroduzidos em um reator de 4 litros. O meio é aquecido a 55°C. São dissolvidos 85 g(1,05 mol, 3,3 eq) de hidróxido de potássio a 85% em 240 ml de água.
A solução obtida é vertida no meio reacional. A adição éexotérmica. O meio reacional atinge a temperatura de refluxo. O refluxo émantido por cerca de 2 horas.
O meio reacional é filtrado a aproximadamente 35-40°C emcartucho e enxaguado com 400 ml de uma mistura de THF/água (1/1).
O meio é resfriado a 20°C e são adicionados 100 ml de HCI a35% em 600 ml de água. O ácido 6 - [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico precipita. Ele é filtrado e lavado com 4 litros de água. O pH dalavagem é aproximadamente 6-7. O produto é secado sob vácuo a 100°Cdurante 24 horas.
São obtidos 131 g de ácido 6 - [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (rendimento bruto = 99%).
A substância bruta é dissolvida em 15 a 22 volumes de THF sobrefluxo. Após filtração no estado quente, são adicionados 15 a 22 volumes deheptano e o meio é resfriado a aproximadamente 5°C por 1 a 2 horas.
O ácido 6 - [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico é filtradosobre vidro sinterizado e é enxaguado com 1 a 2 volumes de heptano.
São obtidos 108 g de ácido 6 - [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico na forma de um sólido branco cuja pureza, determinada por HPLC1 éde 99,9% (rendimento = 82%; p.f. = 320 - 322°C).
Exemplo 3
Preparação do Ácido 6-r3-M-ADAMANTiLM-METQxiFENiLl-2-NAFTÓico (I)
20 ml (12 vol) de tetraidrofurano, 2 g (7 mol) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborônico (II), 1,65 g de uma solução aquosa de carbonato depotássio 2 M é introduzido em um frasco de fundo redondo dotado de agitaçãoe sob uma corrente de nitrogênio. Obtém-se então 0,7 g (5%) de paládio sobrecarbono 10% (50% úmido; Heraeus tipo K-0218).
O meio é aquecido sob refluxo durante 8 horas. O catalisador éfiltrado em cartucho e vertido a seguir lentamente sobre 10 ml de uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico 1 N.
O meio é mantido sob agitação por uma hora. O precipitado éfiltrado, lavado com água e secado a seguir sob pressão reduzida. São obtidos2,06 de ácido 6 - [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico na forma de umsólido branco, cuja pureza, determinada por HPLC, é de 99,9% (rendimento =79%, p.f. = 3210C).