PT1868980E

PT1868980E - Novo método de preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftóico

Info

Publication number: PT1868980E
Application number: PT06742674T
Authority: PT
Inventors: Eric Terranova; Jean-Claude Pascal
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2010-09-14
Also published as: ZA200709224B; DK1868980T3; SI1868980T1; CN101193848A; BRPI0612364B8; US20080091045A1; ES2347467T3; BRPI0612364B1; FR2884248A1; CN101193848B; AR056962A1; BRPI0612364A2; FR2884248B1; US7498461B2

Description

DESCRIÇÃO

NOVO MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 6—[3—(1—ADAMANTIL)—4— METOXIFENIL]-2-NAFTÓICO A presente invenção refere-se a um novo método de fabrico do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I):

um agente retinóico local anti-acne usado em composições farmacêuticas, em particular para o tratamento de certos de tipos de acne. 0 composto de fórmula (I) é, em particular, descrito na patente EP 0 199 636. A patente EP 0 199 636 descreve a preparação deste composto de acordo com o Esquema 1 seguinte: 1

Esquema 1

(a)

1)Mg/TMF 1| 2ncn jinic^on·* jCJCr1-'

Neste método, o 2-(1-adamantil)-4-bromoanisolo é convertido, numa primeira etapa (a), no correspondente composto orgânico de magnésio e depois no correspondente composto orgânico de zinco pela acção do cloreto de zinco (ZnCl2), em seguida é acoplado ao 6-bromonaftoato de metilo. Esta reacção é catalisada por um metal de transição (paládio ou níquel) ou um dos seus complexos com diversas fosfinas. A síntese do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I), tal como descrita na patente EP 0 199 636 (Esquema 1) realiza-se, portanto, em três etapas, com um rendimento de 63%, a partir do 2-adamantil-4-bromoanisolo.

Uma das desvantagens desta reacção é a formação de impurezas. Uma destas impurezas resulta da reacção do composto orgânico de zinco gerado "in situ" com o 2-adamantil-4-bromoanisolo para dar 3,3'- 2 di-(l-adamantil)-4,4'-dimetoxi-1,1'-bifenilo que tem a seguinte estrutura:

Forma-se também uma outra impureza através da transferência do composto de zinco de 2-(l-adamantil)-4-bromoanisolo para 6-bromonaftoato de metilo e da reacção deste novo composto de zinco com o 6-bromonaftoato de metilo, para dar o produto de dimerização que tem a seguinte estrutura:

Este produto conduz, após saponificação (etapa (b) ) e acidificação (etapa (c)), à seguinte impureza:

Forma-se uma terceira impureza durante a hidrólise do meio reaccional. De facto, durante esta hidrólise, o composto orgânico 3 de zinco de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisolo que não reagiu gera a impureza que tem a seguinte estrutura:

A nível industrial, estas impurezas são difíceis de remover do produto acabado e muito frequentemente requerem reprocessamento por cristalização.

Além disso, alguns catalisadores como o cloreto de [1,2— bis(difenilfosfino)etano]níquel (NiCl2 (dppe)) têm de ser preparados separadamente, acrescentado uma etapa a este método.

Durante a reacção de acoplamento na etapa (a) , o grupo funcional ácido está protegido na forma de éster de metilo. Este grupo funcional ácido tem de ser regenerado. Portanto, numa segunda etapa (b) , o 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoato de metilo é saponificado por tratamento com uma base tal como hidróxido de sódio (NaOH) ou hidróxido de potássio (KOH), sob refluxo, num álcool tal como o metanol.

Acidificando o meio reaccional com ácido clorídrico, obtém-se o ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico numa terceira etapa (c). Deve igualmente referir-se que neste método o éster de metilo do ácido 6-bromonaftóico deve ser preparado numa etapa a partir do ácido correspondente. Pode verificar-se portanto que o método da técnica anterior é complexo e não é totalmente satisfatório.

Neste contexto, um dos objectivos da presente invenção é proporcionar um método para preparar o ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- 4 metoxifenil]-2-naftóico que seja bastante mais simples e mais económico. 0 método de acordo com a invenção deve ser mais adequado a uma produção industrial, mais particularmente em termos de custo e de conformidade com Boas Práticas de Fabrico. Um dos objectivos da presente invenção é proporcionar um novo método para preparar o composto (I) que não requeira, na etapa final, a desprotecção do grupo funcional ácido, evitando a formação das impurezas referidas acima e tornando possível reduzir o número de etapas de síntese.

Neste contexto, o objecto da presente invenção é proporcionar um método para preparar o ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I): h3co

COOH (I) através da reacção de Suzuki de uma única etapa entre o ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):

OH

I h3cc

ΌΗ (II) e o ácido 6-bromo-naftóico de fórmula (III) :

COOH (IH) 5 0 objecto da invenção é também a utilização do composto (II), por um lado, e a utilização do composto (III), por outro lado, para a preparação do composto de fórmula (I).

De acordo com o método da invenção, é portanto possível acoplar numa única etapa a parte (1-adamantil)fenil e a parte naftil do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico. A preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico, de acordo com o método da invenção, é ilustrada no Esquema 2 abaixo:

Esquema 2

OH i

TVtP nBuLI B{OIPt)3

OH

B (IV) CU)

OH

THF-H.0 2) HCI 1) Base catalisador

COOH (Π) (ΠΙ) 6 (I)

Realiza-se a preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftóico (I) através da reacção de Suzuki entre o ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II) (preparado em particular de acordo com um método semelhante ao descrito nos pedidos de patente WO 02/072009 A2 e WO 03/011808 AI) e o ácido 6-bromo-2-naftóico (III) disponível comercialmente. A preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I), como descrita pelo novo método de acordo com o Esquema 2, realiza-se em duas etapas a partir do 2-(1-adamantil)-4-bromoanisolo (IV) (preparado por exemplo de acordo com a EP 0 199 636), com um rendimento muito superior ao que se obtém no método da técnica anterior. Como se mostra nos exemplos que se seguem, o rendimento do método de acordo com a invenção pode ser da ordem dos 95% ou superior.

No contexto da invenção, realiza-se a reacção de Suzuki por acoplamento entre os compostos (II) e (III) na presença de um catalisador de paládio e de uma base, num solvente polar, seguido de um tratamento com ácido.

Tipicamente a reacção de Suzuki pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0), paládio sobre carvão activado ou dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II), num solvente polar aprótico (por exemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano ou tetra-hidrofurano) ou num solvente polar prótico (por exemplo, n-propanol, isopropanol) ou numa mistura destes solventes com água. 0 volume do solvente usado será entre 7 a 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) usado e o volume de água usado será entre 7 a 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) usado.

Com vantagem, o catalisador de paládio pode conter um ligando escolhido entre: uma trifenilfosfina, uma tri-o-tolilfosfina, uma tri-m-tolilfosfina ou uma tri-p-tolilfosfina. Os catalisadores particularmente preferidos são acetato de paládio(II) e paládio 7 sobre carvão que possibilitam a obtenção de cinéticas de reacção particularmente elevadas. 0 acetato de paládio(II) pode ser, com vantagem, usado com um ligando de tipo 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo (J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561).

Estes catalisadores podem também ser encapsulados, como por exemplo os catalisadores de tipo Pd EnCat”. A reacção é geralmente realizada na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina. As bases particularmente preferidas são carbonato de potássio, hidróxido de potássio e di-isopropiletilamina. A reacção de Suzuki realiza-se de preferência numa atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de árgon ou azoto. A mistura reaccional é com vantagem aquecida a uma temperatura na gama de 60 a 110°C, durante 30 minutos a 24 horas. Realiza-se um tratamento num meio acídico, por exemplo, na presença de HC1. Refira-se que, de acordo com as condições utilizadas nos Exemplos 1 e 2, as cinéticas da reacção são muito elevadas e a reacção completa-se em duas horas. Os peritos poderão alterar estas condições, em particular aplicando variantes da reacção de Suzuki descritas na literatura (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168). O método de acordo com a invenção é portanto simples e económico e torna possível obter directamente o composto (I) com um rendimento elevado, perto do quantitativo.

Este novo método torna também possível obter o ácido 6—[3—(1— adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico com um elevado grau de pureza, em que as impurezas obtidas pela técnica anterior estão totalmente ausentes. As seguintes preparações ilustram o método da invenção.

Exemplo 1: a) - Preparação do ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II):

Introduzem-se, num reactor de 2 L de três tubuladuras, 100 g (0,311 mol) de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisolo (IV) e 500 ml de THF, sob azoto. Arrefece-se o meio reaccional para -75°C. Adicionam-se 137 ml (0,342 mol) de solução de nBuLi 2,5 M. Após 1 h de agitação a -70°C, adicionam-se 80 ml (0,342 mol) de borato de tri-isopropilo. Depois de voltar à temperatura ambiente, hidrolisa-se a mistura reaccional com 1 litro de HC1 1,2 N. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavam-se as fases orgânicas combinadas com 1 litro de NaCl saturado e depois com 1 litro de água. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporam-se os solventes. Obtém-se 88,37 g de um sólido branco que é embebido de novo em 440 ml de heptano. Após filtração, enxagua-se o precipitado obtido com heptano e depois seca-se sob pressão reduzida a 35°C até se obter uma massa constante de 84,4 g de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico na forma de um sólido branco - (rendimento = 94,8%; p.f. = 263°C) . 1 H RMN (CDC13) : 5:1,77 (s; 6H); 2,10 (m; 3H); 2,20 (s; 6H); 3,91 (s; 3H); 7,00 (d; 1H; Ji = 8,0 Hz); 8,05 (dxd; 1H; J2= 1,5 Hz e Ji = 8,0 Hz); 8,15 (d; 1H, J2= 1,5 Hz) b) - Preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2- naftóico (I)

Introduzem-se num balão de fundo redondo, equipado com agitação e sob corrente de azoto, 20 ml de tetra-hidrofurano (12 vol), 2 g (7 mmol) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II), 1,65 g (6,6 mmol) de ácido 6-bromo-2-naf tóico (III) e 20 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2 M. Introduzem-se então 15 mg (1%) de acetato de paládio e 46 mg (2%) de 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo. Aquece-se o meio sob refluxo durante 2 horas. A monitorização cinética por HPLC indica que a % de ácido 6— [3—(1 — adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico formada é de 94% passada 1 9 hora e de 98% passadas 2 horas. Depois de voltar à temperatura ambiente, filtra-se o catalisador por cartucho e, em seguida, verte-se lentamente sobre 30 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N.

Mantém-se a agitação do meio durante 1 hora. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e depois seca-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 2,68 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico na forma de um sólido branco cuja pureza, determinada por HPLC, é de 99,9% (rendimento = 94,8%; p.f. = 321°C).

Os pontos de fusão (p.f.) seguintes existem na literatura: p.f. = 319-322°C (B. Charpentier et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4993- 5006) e p.f. = 325°-327° C. (EP 0 199 636).

Exemplo 2:

Preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (I) :

Introduzem-se num reactor de 4 litros, 80 g (0,319 mol) de ácido 6-bromo-2-naftóico, 95,7 g (0,355 mol, 1,05 eq. ) de ácido 3- adamantil-4-metoxifenilborónico, 0,8 g de paládio sobre carvão a 5% (50% de humidade, tipo Degussa E105CA/W) e 800 ml de tetra- hidrofurano (10 vol). Aquece-se o meio para 55°C. Dissolvem-se 85 g (1,05 mol, 3,3 eq. ) de hidróxido de potássio em 240 ml de água (3 vol).

Verte-se a solução obtida sobre o meio reaccional. A adição é exotérmica. 0 meio reaccional alcança a temperatura de refluxo. Mantém-se o refluxo durante cerca de 2 horas.

Filtra-se o meio reaccional a cerca de 35-40°C por cartucho e enxagua-se com 400 ml de uma mistura THF/água (1/1) . 10

Arrefece-se o meio para 20°C e adicionam-se 100 ml de HC1 a 35% em 600 ml de água. O ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico precipita. Filtra-se e lava-se com 4 litros de água. O pH das águas de lavagem é de cerca de 6-7. Seca-se o produto sob vácuo a 100°C durante 24 horas.

Obtêm-se 131 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (rendimento bruto = 99%).

Dissolve-se o material em bruto em 15 a 22 volumes de THF, sob refluxo. Após filtração a quente, adicionam-se 15 a 22 volumes de heptano e arrefece-se o meio para cerca de 5°C durante 1 a 2 horas

Filtra-se o ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico sobre vidro sinterizado e enxagua-se com 1 a 2 volumes de heptano.

Obtêm-se 108 g de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico na forma de um sólido branco cuja pureza, determinada por HPLC, é de 99,9% (rendimento = 82%; p.f. = 320-322°C).

Exemplo 3:

Preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (I) :

Introduzem-se num balão de fundo redondo, equipado com agitação e sob corrente de azoto, 20 ml (12 vol) de tetra-hidrofurano, 2 g (7 mmol) de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II), 1,65 g (6,6 mmol) de ácido 6-bromo-2-naf tóico (III) e 20 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2 M. Introduzem-se então 0,7 g (5%) de paládio sobre carvão a 10% (50% de humidade; tipo Hearaeus K- 0218) .

Aquece-se o meio sob refluxo durante 8 horas. Filtra-se o catalisador por cartucho e, em seguida, verte-se lentamente sobre 30 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. 11

Mantém-se a agitação do meio durante uma hora. Filtra-se o água e depois seca-se g de ácido 6—[3—(1- forma de um sólido branco 99, 9% (rendimento = 79%; p. sob pressão adamantil)-4-cuja pureza, f. = 321° C) . precipitado, lava-se com reduzida. Obtêm-se 2,06 metoxifenil]-2-naftóico na determinada por HPLC, é de 07-09-2010 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparaçao do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I):

COOH (I) através de uma reacção de Suzuki entre o ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):

e o ácido 6-bromo-naftóico de fórmula (III): Br

COOH (Π1)
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de Suzuki ser realizada por acoplamento entre compostos (II) e (III), na presença de um catalisador de paládio e de uma base, num solvente polar, seguido de um tratamento com ácido. 1
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o catalisador ser escolhido entre acetato de paládio(II), paládio sobre carvão activado, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II) e os complexos de paládio contendo um ligando fosfina, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paládio.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o ligando fosfina ser escolhido entre 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina ou tri-p-tolilfosfina.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador ser acetato de paládio(II) ou paládio sobre carvão activado.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o catalisador ser acetato de paládio(II), na presença do ligando 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo.
7. Método, de acordo com uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado por a base ser uma base inorgânica escolhida entre carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou uma amina terciária escolhida entre trietilamina ou di-isopropiletilamina.
8. Método, de acordo com uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado por o solvente polar ser escolhido entre acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, n-propanol, isopropanol ou uma mistura destes solventes com água. 2
9. Método, de acordo com uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado por o acoplamento ser realizado a uma temperatura na gama de 60 a 110°C, durante 30 minutos a 24 horas, sob uma atmosfera inerte de árgon ou azoto.
10. Método, de acordo com uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado por o tratamento ácido ser realizado com ácido clorídrico.
11. Utilização do ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):

para a preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]- 2-naftóico de fórmula (I):
12. Utilização do ácido 6-bromo-2-naftóico de fórmula (III):

COOH 3 (III) para a preparação do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico de fórmula (I): H3CO

COOH (1) por uma reacçao de acoplamento de Suzuki.
13. Método, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o volume do solvente usado ser entre 7 a 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) usado e o volume de água usado ser entre 7 a 13 vezes a quantidade de ácido 6-bromo-2-naftóico (III) usado. 07-09-2010 4