CN101193848B - 制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法 - Google Patents
制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
Description
本发明涉及制备一种在尤其用于治疗某些类型痤疮的药物组合物中使用的类视色素局部抗痤疮剂的式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
专利EP 0 199 636专门记载了式(I)的化合物。专利EP 0 199 636中记载了根据下列路线1制备该化合物：
路线1
在该方法中，第一步(a)中，将2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚转化成其有机镁化合物，之后通过氯化锌(ZnCl2)作用转化为其有机锌化合物，然后与6-溴萘甲酸甲酯进行偶合。该反应由过渡金属(钯或镍)或其与多种膦的络合物之一催化。因此，如专利EP 0 199 636(路线1)中所述，式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸是自2-金刚烷基-4-溴苯甲醚经过三步反应以63％的收率合成。
该反应的缺点之一为产生杂质。杂质之一是由“原位”产生的有机锌化合物与2-金刚烷基-4-溴苯甲醚反应生成的具有下列结构的3，3′-二(1-金刚烷基)-4，4′-二甲氧基-1，1′-联苯：
另一杂质还通过2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的锌化合物转移到6-溴萘甲酸甲酯以及这种新锌化合物与6-溴萘甲酸甲酯反应得到具有下列结构的二聚体产物所产生：
该产物在皂化(步骤(b))以及酸化(步骤(c))后产生了下列杂质：
第三种杂质在反应介质的水解过程中生成。实际上，在该水解过程中，未反应的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的有机锌化合物产生具有下列结构的杂质：
在工业阶段中，这些杂质难以从终产物中除去而经常需要通过重结晶来进行后处理。
此外，一些催化剂如氯化[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]合镍(NiCl2(dppe))必须单独制备，增加了该方法的步骤。
在步骤(a)的偶合反应中，酸官能团以甲酯的形式进行保护。该酸官能团应重新生成。因此，在第二步(b)中，将6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯在醇如甲醇中在回流状态下用碱如氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)处理进行皂化。
在第三步(c)中，用盐酸酸化反应介质得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。应注意在该方法中，6-溴萘甲酸的甲酯应该由相应的酸一步制备而成。因此，可以发现现有技术方法复杂而不能完全令人满意。
在上下文中，本发明的目的之一是提供一种更简便、更经济的制备6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的方法。本发明的方法更适于工业生产，尤其是就成本而言，并且符合良好生产规范(GoodManufacturing Practices)。本发明的目的之一为提供制备化合物(I)的新方法，所述方法不需要酸官能团的最后阶段脱保护、避免产生上述杂质并且可减少合成步骤数目。
在上下文中，本发明的主题为制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的方法：
该方法由式(II)的3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸与式(III)的6-溴-2-萘甲酸进行一步Suzuki反应来进行：
本发明的主题一方面还是使用化合物(II)，而另一方面是使用化合物(III)来制备式(I)的化合物的用途。
因此，根据本发明的方法，可一步将6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的(1-金刚烷基)苯基部分和萘基部分进行偶合。
根据本发明的方法，6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的制备在下列路线2中描述：
路线2
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(I)是由3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)(具体按照与专利申请WO 02/072009 A2和WO03/011808 A1中记载的类似方法进行制备)和市售的6-溴-2-萘甲酸(III)进行Suzuki反应来制备。路线2的新方法所述的式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的制备是由2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(IV)(如按照EP 0 199 636制备)经两步反应进行，其收率大大高于现有技术方法得到的收率。如下述实例所示，本发明方法的收率可为大约95％或更高。
在本发明的上下文中，Suzuki反应是通过在极性溶剂中，钯催化剂和碱存在下，使化合物(II)和化合物(III)发生偶合，接着用酸处理来进行。
通常，Suzuki反应可以在钯催化剂如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、钯/活性炭或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)的存在下，在非质子极性溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或四氢呋喃)或质子极性溶剂(如正丙醇、异丙醇)或这些溶剂与水的混合物中进行。所用溶剂的体积为6-溴-2-萘甲酸(III)使用量的7-13倍，所用水的体积为6-溴-2-萘甲酸(III)使用量的7-13倍。
钯催化剂可以有利地含有选自以下的配体：三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦或三对甲苯基膦。特别优选的催化剂为醋酸钯(II)和钯碳，其可得到特别快的反应动力学。醋酸钯(II)可以有利地与2-(二环己基膦基)联苯型配体联合使用(J.P.Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，9550-9561)。
这些催化剂也可被包囊，例如Pd EnCatTM型催化剂。该反应通常是在无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾存在下或在叔胺如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。特别优选的碱为碳酸钾、氢氧化钾以及二异丙基乙基胺。
Suzuki反应优选在惰性气氛，如氩气或氮气气氛下进行。反应混合物有利地在60至110℃温度加热30分钟至24小时。在酸性介质如HCl存在下进行处理。应注意，根据在实施例1和2中使用的条件，该反应动力学很快并在两小时内完成。本领域的技术人员将可以改变这些条件，特别是通过应用在文献(N.Miyaura&A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.，1999，576，147-168)中记载的Suzuki反应变量来改变。因此，本发明的方法简便、经济并且可以高收率、几乎定量地直接得到化合物(I)。
该新方法还可得到高纯度的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，其中完全不存在现有技术方法中出现的杂质。下列制备方法阐述了本发明的方法。
实施例1：
a)3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)的制备
在氮气下，将100g(0.311mol)2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(IV)和500ml THF加入2L的三颈反应器中。将反应介质冷却至-75℃。加入137ml(0.342mol)的2.5M nBuLi溶液。于-70℃搅拌1h后，加入80ml(0.342mol)硼酸三异丙酯。恢复至室温后，反应混合物用1升1.2N HCl进行水解。用乙酸乙酯提取水相并将合并的有机相用1升饱和NaCl、然后用1升水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到88.37g白色固体，将该固体在440mL庚烷中重新成糊状。过滤后，将得到的沉淀用庚烷冲洗，然后在减压下于35℃干燥至恒重。得到84.4g白色固体状的3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(收率＝94.8％；m.p.＝263℃)。
1H NMR(CDCl3)：δ：1.77(s ；6H)；2.10(m；3H)；2.20(s；6H)；3.91(s；3H)；7.00(d；1H；J1＝8.0Hz)；8.05(dxd；1H；J2＝1.5Hz and J1＝8.0Hz)；8.15(d；1H，J2＝1.5Hz)
b)6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-苯基]-2-萘甲酸(I)的制备
将20mL四氢呋喃(12vol)、2g(7mmol)3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)、1.65g(6.6mmol)6-溴-2-萘甲酸(III)以及20mL 2M的碳酸钾水溶液加入配有搅拌和氮气流的圆底烧瓶中。然后加入15mg(1％)醋酸钯和46mg(2％)2-(二环己基膦基)联苯。将介质加热回流2小时。通过HPLC监测动力学显示1小时后所生成的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的百分比为94％，2小时后为98％。
恢复至室温后，用滤器过滤催化剂，然后缓慢倒入30ml的1N盐酸水溶液。
将介质维持搅拌1小时。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压干燥。得到2.68g白色固体状的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，其纯度经HPLC测定为99.9％(收率＝94.8％；m.p.＝321℃)。
文献中出现了下列熔点(m.p.)：m.p.＝319°-322℃(B.Charpentier等，J.Med.Chem.，1995，38，4993-5006)和m.p.＝325°-327℃(EP 0 199636)。
实施例2：
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(I)的制备
将80g(0.319mol)6-溴-2-萘甲酸、95.7g(0.335mol，1.05eq)3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸、0.8g的5％钯碳(50％wet，Degussa typeE105CA/W)以及800mL四氢呋喃(10vol)加入4升的反应器中。将介质加热至55℃。将85g(1.05mol，3.3eq)的85％氢氧化钾溶于240ml水(3vol)中。
将所得的溶液倒入反应介质中。该加入引起放热。反应介质达到回流温度。保持回流约2小时。
将反应介质于约35-40℃用滤器过滤并用400ml的THF/水混合物(1/1)冲洗。
将介质冷却至20℃并加入100ml 35％HCl溶于600ml水的溶液。6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸沉淀。经过滤并用4升水洗涤。洗涤液的pH为约6-7。产物于100℃真空干燥24小时。
得到131g 6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(粗收率＝99％)。
将粗品溶于15至22倍体积的THF中回流。热过滤后，加入15至22倍体积的庚烷并将介质冷却至约5℃放置1至2小时。
将6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸经烧结玻璃过滤并用1至2倍体积庚烷冲洗。
得到108g白色固体状的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，其纯度经HPLC测定为99.9％(收率＝82％；m.p.＝320-322℃)。
实施例3：
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(I)的制备
将20mL(12vol)四氢呋喃、2g(7mmol)3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)、1.65g(6.6mmol)6-溴-2-萘甲酸(III)以及20mL的2M碳酸钾水溶液加入配有搅拌和氮气流的圆底烧瓶中。然后加入0.7g(5％)的10％钯碳(50％wet；Heraeus type K-0218)。
将介质加热回流8小时。用滤器过滤催化剂，然后缓慢倒入30ml的1N盐酸水溶液。
将介质维持搅拌1小时。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压干燥。得到2.06g白色固体状的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，其纯度经HPLC测定为99.9％(收率＝79％；m.p.＝321℃)。
Claims (7)
1.一种制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的方法，
所述方法通过式(II)的3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸与式(III)的6-溴-2-萘甲酸进行Suzuki反应进行
其中所述Suzuki反应是通过在极性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(II)和化合物(III)发生偶合，接着用酸处理来进行，
所述钯催化剂选自醋酸钯(II)、钯/活性炭、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)以及含有膦配体的钯络合物，
所述膦配体选自2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦或三对甲苯基膦，
所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱，或选自三乙胺和二异丙基乙基胺的叔胺，
所述极性溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或这些溶剂与水的混合物，
所述酸处理采用盐酸进行。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述含有膦配体的钯络合物为四(三苯基膦)合钯。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述钯催化剂为醋酸钯(II)或钯/活性炭。
4.权利要求3的方法，其特征在于所述钯催化剂为存在配体2-(二环己基膦基)联苯的醋酸钯(II)。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于所述偶合在惰性氩气或氮气气氛中，在60至110℃温度进行30分钟至24小时。
6.式(II)的3-金刚烷基-4-甲氧基苯基硼酸通过进行一步Suzuki反应用于制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的用途
所述Suzuki反应是通过在极性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(II)和化合物(III)发生偶合，接着用酸处理来进行，
所述钯催化剂选自醋酸钯(II)、钯/活性炭、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)以及含有膦配体的钯络合物，
所述膦配体选自2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦或三对甲苯基膦，
所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱，或选自三乙胺和二异丙基乙基胺的叔胺，
所述酸处理采用盐酸进行，
所述极性溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或这些溶剂与水的混合物。
7.式(III)的6-溴-2-萘甲酸通过进行一步Suzuki反应用于制备式(I)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的用途
所述Suzuki反应是通过在极性溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(II)和化合物(III)发生偶合，接着用酸处理来进行，
所述钯催化剂选自醋酸钯(II)、钯/活性炭、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)以及含有膦配体的钯络合物，
所述膦配体选自2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦或三对甲苯基膦，
所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱，或选自三乙胺和二异丙基乙基胺的叔胺，
所述酸处理采用盐酸进行，
所述极性溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或这些溶剂与水的混合物。
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