CN109721604A - 培美曲塞酸的制备方法 - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及培美曲塞酸的制备方法，其特征在于利用对甲酰基苯甲酸甲酯和丙二酸为起始物料合成目标产物。与以往文献报道合成该化合物的方法相比，利用本法制备其优点是原料易得，价格低廉，不产生污染，可以大大降低生产成本，适合大规模工业化生产。这是制备该化合物的一条全新的合成路线。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及合成培美曲塞二钠过程中一个关键中间体-培美曲塞酸的制备方法。
技术背景
培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)其化学名为N-[4-[2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲酸-L-谷氨酸二钠，是美国Eli Lilly公司研发的多靶向叶酸拮抗剂。该药现被用于治疗间皮瘤、非小细胞肺癌等多种癌症。鉴于其专利已过期，国内现有多家制药公司在生产、销售该品种。
4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(以下简称：培美曲塞酸)是合成培美曲塞二钠过程中最为关键的一个中间体，其结构式为：
根据已有文献报道，该培美曲塞中间体大致有如下合成路线：
线路一：Taylar等发表的专利US 6066732报道了以4-碘苯甲酸乙酯和丙烯醇为起始原料，通过Heck偶联反应，Henry反应，消去反应，加成反应以及Nef反应关环和水解，得到培美曲塞酸，总收率为32.9％。该路线使用危险品丙烯醇，对操作人员具有一定的安全风险，并且对环境污染较大。
线路二：美国礼来公司报道了培美曲塞酸的合成(US 6013828)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁烯醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，得到的醛经与NaHSO4成盐，结晶后过滤，再用Me3SiCl水解，溴代，成环，再水解，得到目标物，总收率为27％。该路线对醛的纯化需要先成盐后，再进行一系列反应。运用这一路线不仅操作繁琐，而且用Me3SiCl水解，易污染环境。
线路三：巴列特报道了合成培美曲塞酸的方法(Organic Process Research&Development 1999，3(3),184-188)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁炔醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，再经还原、TEMPO氧化、溴代、环合，水解得到最终产物。该路线前两步都用到钯催化剂，价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。
路线四：巴列特报道了另一例培美曲塞酸的合成(EP 0589720)，以4-(4-甲酯基苯基)丁醛为原料，与六甲基硅氮烷及三甲基碘硅烷反应，再经溴代，环合，水解得到羧酸。该法原料不易得，反应用到的试剂六甲基硅氮烷和三甲基碘硅烷较昂贵，溴代所用到的溶剂CCl4对环境不友好，不适合工业化生产。
线路五：郭志雄等在《有机化学》(2006，26(4)：546-550)报道了以苯和丁二酸酐为起始原料，经F-C酰基化反应、Wolff-Kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、KBH4的选择性还原得到醇，后经氧化、溴代、环合、水解得到最终产物。虽然原料廉价易得，但是合成步骤较多，草酰氯酰化需要无水无氧，反应难以控制，且大部分反应的后处理需经柱层析纯化，这也不适合工业化生产。
路线六：Miwa等在《有机化学杂志》(The Journal of Organic Chemistry.1993，58(7),1696-1701)报道了以对苯甲酰基苯甲酸叔丁酯为起始原料，先后经Witting反应、还原、swern氧化以及环合等六步反应制得培美曲塞酸。此法合成步骤冗长，操作繁琐，很难用于工业化生产。
路线七：吴洪流发表的专利CN 101085775报道了以对甲基苯甲酸和3-氯丙醛缩乙二醇为原料，先后经亲核取代、选择性水解、溴代、环合等反应制得该目标化合物，该法虽然原料易得，且反应步骤较短，但第一步亲核取代反应产率太低，致使后续反应步骤很难开展。
综上所述，目前关于制备培美曲塞羧酸的工艺路线具有多方面的不足之处，因此，需要研究一种既可以降低生产成本，能提高产品收率和纯度，又对环境友好的合成路线，以解决适合培美曲塞酸的工业化生产问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞中间体—培美曲塞酸合成的新方法。
本发明还要提供一种培美曲塞酸的制备方法，该方法路线设计合理，收率高，成本低。
本发明采取的技术方案是：一种培美曲塞酸的制备方法，其合成工艺如下：
上述反应式中，CDI为N,N＇-羰基二咪唑,PCC为氯铬酸吡啶嗡盐，TFAA为三氟乙酸酐。
作为上述合成工艺的进一步实施方案：
步骤(1)操作过程：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸加入单颈瓶中，然后加入吡啶和催化剂哌啶，使反应液加热回流反应12h。反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰-水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节最终冰水溶液PH至酸性。析出大量白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物1；对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸的投料摩尔比为1:1.2；
步骤(2)操作过程：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，于40℃加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；所述的化合物1与Raney催化剂的投料质量比为1:0.3～1:0.5；
步骤(3)操作过程：将化合物2、CDI与溶剂THF加入到反应瓶中,于室温下搅拌1h后，冰浴下缓慢分批次加入硼氢化钠，缓慢滴加水(最初加水一定要缓慢)，反应搅拌3-5h。反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用EA(乙酸乙酯)萃取三次，无水Na2SO4干燥，经柱层析(PE：EA＝2:1)，分离纯化得到化合物3；
步骤(4)操作过程：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应2h；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；所述的化合物3与PCC氧化剂的投料摩尔比为1:3，PCC与硅藻土的投料质量比为1:1；
步骤(5)操作过程：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.4)，薄层板上只有一个点。加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；所述化合物4与三乙胺的投料摩尔比为1:0.2；
步骤(6)操作过程：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应5h。结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)，只有一个点。经柱层析纯化(PE＝10：1)得到白色固体化合物6；所述化合物4、三氟乙酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1:1.1:2。
步骤(7)操作过程：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中(乙酸乙酯与水的体积比为1:1)与50℃反应24h；反应毕，用TLC法检测(乙酸乙酯：甲醇＝20:1，Rf＝0.4)，只有一个点。反应结束后，加水稀释，先用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤(8)操作过程：将化合物7加入10N的NaOH水溶液中，室温下搅拌2h进行水解，待固体全部溶解后，滤去不溶物。在冰浴下，将该水解物缓慢加入到4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，让其自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；加毕，搅拌1h后进行过滤。将滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即得淡红色固体化合物式I。
有益效果
本发明是全新的合成路线，本方法具有易于操作，生产成本较低，不污染环境的，得率高等优点。
附图说明
图1为化合物2的氢谱；
图2为化合物4的氢谱；
图3为化合物6的氢谱；
图4为化合物I的氢谱；
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步清晰的描述本发明的优点和特点。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
以下实施例中的EA为乙酸乙酯；PE为石油醚；Raney为雷尼镍；CDI为N,N＇-羰基二咪唑；PCC为氯铬酸吡啶嗡盐；THF为四氢呋喃；TFAA为三氟乙酸酐。
实施例1：化合物1的制备方法，其过程如下：
将38.1g对甲酰基苯甲酸甲酯和31.2g丙二酸加入反应器中,再加入吡啶200mL，哌啶11.6mL，将反应混合物加热至120℃，回流12h；反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节至最终冰水溶液呈至酸性。此时，析出大量白色固体，经抽滤后，将固体物水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物147.8g，收率100％；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.7)，GF254荧光下显示仅有一个点，获得化合物1。
实施例2：化合物2的制备方法，其过程如下：
将20g由实施例1制备所得的化合物1、6.0g Raney催化剂、甲醇500mL，加入反应瓶中，选用1000mL的三颈瓶，通氢气，于40℃加热反应5h，过滤除去Raney催化剂，蒸干溶剂，得到白色固体化合物218.0g，收率90％；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.7)，GF254荧光下显示仅有一个点，获得化合物2；化合物2的氢谱数据见图1。
实施例3：化合物3的制备方法，其过程如下：
分别将10.0g由实施例2制备的化合物2、8.5g CDI，100mL THF加入250ml反应瓶中，于室温下搅拌1h，将反应瓶置于冰浴中，再缓慢加入3.8gNaBH4，缓慢滴加20mL的水(刚加水一定要缓慢)，反应3-5h；反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用EA萃取三次，无水Na2SO4干燥，经柱层析纯化(PE：EA＝2:1)得到7.4g无色油状液体，此为化合物3，收率79％。
实施例4：化合物4的制备方法，其过程如下：
分别加入4.85g由实施例3制备的化合物3、16.2gPCC、16.2g硅藻土及200mL二氯甲烷于500mL反应瓶中，室温反应2h后经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)，只有一个主产物点；反应结束后，用短硅胶柱抽滤，减压蒸馏得到2.88g无色油状体化合物4，收率60％；化合物4的氢谱数据见图2。
实施例5：化合物5的制备方法，其过程如下：
向100mL的反应瓶加入6.1g由实施例4制备的化合物4，20mLCH3NO2和4.4mL三乙胺，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.4)，只有一个点。加稀盐酸搅拌后析出大量固体，过滤烘干得到黄色固体6.3g，此为化合物5，收率78％。
实施例6：化合物6的制备方法，其过程如下：
在氩气保护下，将实施例5得到的化合物57.44g溶于CH2Cl2，冰浴下缓慢加入4.6mL三氟乙酸酐(TFAA)，再缓慢加入8.2mLEt3N，反应液反应5h。结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)，只有一个点。柱层析纯化(PE：EA＝10：1),得到白色固体5.6g即为化合物6，收率86％；化合物6的氢谱数据见图3。
实施7：化合物7的制备方法，其过程如下：
将2.33g实施例6制备的化合物6与1.25g的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶加入反应瓶中，加溶剂20mL乙酸乙酯和20mL水,50℃反应24h，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝20:1，Rf＝0.4)，只有一个点；反应结束后，加H2O稀释，用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层旋干溶剂，干燥后即可以得到3.2g白色固体，即为化合物7，收率90％。
实施8：一种培美曲塞酸的制备方法，其过程如下：
取1.0g实施例7制备的化合物7，加入10mL的10N的NaOH水溶液于反应瓶中水解，室温下搅拌2h，该固体物全部溶解后，滤去不溶物，冰浴下，缓慢加入到50mL的4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液中和，搅拌1h，过滤后所得滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即可得到515mg淡红色固体化合物I(培美曲塞酸)，收率60％；培美曲塞酸I的氢谱数据见图4；
Claims (2)
1.一种培美曲塞酸的制备方法，其特征在于：
步骤（1）：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸混合，然后加入吡啶和催化剂哌啶进行反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，同时用酸性冰-水溶液，边加边搅拌，调节冰水溶液至酸性；析出白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到固体化合物1；
步骤（2）：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；
步骤（3）：将化合物CDI与THF混合，室温下搅拌1h后，冰浴下加入硼氢化钠，缓慢滴加水，反应搅拌3-5h；反应完成后，加入酸淬灭，倾倒出上清液，再用乙酸乙酯EA萃取，干燥，经柱层析，洗脱剂为PE：EA=2:1，分离纯化得到化合物3；
步骤（4）：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应；TLC检测，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；
步骤（5）：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应，TLC检测，薄层板上只有一个主产物点；加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；
步骤（6）：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应；结束后用酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥；TLC检测，只有一个主产物点；纯化得到白色固体化合物6；
步骤（7）：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中反应；反应结束后，加水稀释，先用EA萃取，再用饱和氯化钠水溶液，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤（8）：将化合物7加入NaOH水溶液中，进行水解，；在冰浴下，将该水解物缓慢加入到硫酸（H2SO4）水溶液中；溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；搅拌后进行过滤，获得培美曲塞酸I。
2.根据权利要求1所述的一种培美曲塞酸的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸混合，然后加入吡啶和催化剂哌啶，使反应液加热回流反应12h；反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰-水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节最终冰水溶液PH至酸性；析出大量白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物1；对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸的投料摩尔比为1:1.2；
步骤（2）：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，于 40℃加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；所述的化合物1与Raney催化剂的投料质量比为1:0.3～1:0.5；
步骤（3）：将化合物2、 CDI与溶剂 THF加入到反应瓶中,于室温下搅拌1h后，冰浴下缓慢分批次加入硼氢化钠，缓慢滴加水，反应搅拌3-5h；反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析，洗脱剂为PE：EA=2:1，分离纯化得到化合物3；
步骤（4）：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应2h；TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，Rf=0.3，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；所述的化合物3与PCC氧化剂的投料摩尔比为1:3，PCC与硅藻土的投料质量比为1:1；
步骤（5）：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf=0.4，薄层板上只有一个点；加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；所述化合物4与三乙胺的投料摩尔比为1:0.2；
步骤（6）：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应5h；结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥；TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，Rf=0.4，只有一个产物斑点；经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为PE=10：1，得到白色固体化合物6；所述化合物4、三氟乙酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1:1.1:2；
步骤（7）：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中，所述的乙酸乙酯与水的体积比为1:1，与50℃反应24h；反应毕，用TLC法检测，展开剂为乙酸乙酯：甲醇=20:1，Rf=0.4，只有一个点；反应结束后，加水稀释，先用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤（8）：将化合物7加入10N的NaOH水溶液中，室温下搅拌2h进行水解，待固体全部溶解后，滤去不溶物；在冰浴下，将该水解物缓慢加入到4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，让其自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；加毕，搅拌1h后进行过滤；将滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即得淡红色固体化合物式I，即培美曲塞酸I。
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| US6066732A (en) * | 1998-08-21 | 2000-05-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Denomination of invention: Preparation method of pemetrexed acid Granted publication date: 20210323 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013799 |
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