WO2014187274A1 - 普拉曲沙及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Definitions
- the invention belongs to the technical field of organic synthesis route design and preparation technology of raw materials and intermediates, and particularly relates to a preparation method of prazepam and its intermediates.
- Pra atrexate is a drug developed by Astros; los Therapeutics foe for the treatment of recurrent and refractory peripheral T-cell lymphoma.
- the prasalazine injection was approved by the US FDA on September 24, 2009 and is marketed in the United States under the trade name Folotvi prasatide (the chemical name of ⁇ is N-[4-(l-(2,4-diamino 6) -pteridine)methyl-3-butynyl)benzoyl]-L-glutamic acid.
- Methyl carbonyl phenylacetate (a) is a raw material, which is first substituted with 3-bromopropyne to form 4-(1-carboxylic acid methyl ester-3 acetylene) benzoic acid ⁇ ester (b), and 6-bromomethyl-
- the nucleophilic substitution reaction of 2.4-diaminopropanidine (c) produces 4-[1-(2,4-diamino-6-pteromethyl-methylcarboxylate- 3-butyl:) 5: formic acid ⁇ Ester (d), intermediate (d) is formed by alkaline hydrolysis and heating decarboxylation
- One of the objects of the present invention is to provide a new pharmaceutical intermediate ⁇ -[4-(-(2-propynyl)-3, as shown by the formula ( ⁇ ) according to the atomic economic synthesis concept of green chemistry. 4-dioxo-n-butyl)benzoyl]-L-glutamic acid
- the present invention provides the following main technical solutions: a chemical substance characterized by [4-(1-(2-propynyl 3,4-dioxo-n-butyl); benzoyl] - L-glutamic acid diester (I), chemical not:
- the present invention also includes the following subsidiary technical solutions:
- R in the formula ® is an aliphatic hydrocarbon group of 1 - 0 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group, preferably a group or an ethyl group.
- the method comprises the condensation of 4-(1-hydroxy-3-butyne)benzoic acid (hydrazine) with L-glutamic acid diester ( ⁇ ) to form ⁇ -[4-(1-light-yl-3-butyne)benzene Acyl]-L-glutamic acid diester (IV); intermediate (IV) is coupled with enolized pyruvic dimethyl acetal to form the target compound N-[4- 0(2-propynyl) 3,4-dioxo-n-butyl; benzoyl]-L-glutamic acid diester (1).
- the alkyl group R in the starting material L-glutamic acid diester (oxime) is an aliphatic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group and a substituted phenyl group, preferably a methyl group or an ethyl group.
- the condensation agent for the condensation reaction is dimethoxy s-triazine, benzothiazepine, phthalate, 1-hydroxybenzotriazole or benzoxazole, preferably dimethoxy Homoazine.
- the drying alcoholization reagent of the coupling reaction is ⁇ : methyl fluorosilicone, trimethyl chlorosilane, trimethyl bromosilane, trimethyl iodine silane, trimethyl cyano silicon hydride, trimethyl hydride Nitrosilane or trimethylsilyl triflate, preferably trimethylsilyl triflate.
- the reaction temperature of the coupling reaction is -25 to -90 (::, preferably -55 to - 65 °C).
- the second objective is to provide a new preparation method of pralatrexate (v), which is prepared by using the compound (I) as a raw material, which has the advantages of easy raw materials, simple process, low cost and high quality. The characteristics of control, etc., are conducive to the industrial production of the drug substance.
- the preparation method comprises the following steps: N-[4-(1-(2-propynyl 3,4-dioxo-n-butyl)benzoyl]-L-glutamic acid diester ( I) carrying out a hydrolysis reaction to form N-[4-(l-(2-propynyl)-3,4-dioxo-n-butyl)benzoylglutamic acid (VI),
- the N- [4-(1-(2-propynyl)-3,4-dioxo-n-butyl)benzoic acid]-L-glutamic acid is formed under conditions of bismuth and 2, 4, 5 , 6-tetraaminopyrimidine (VII) is subjected to a cyclization reaction to obtain pralatrexate (V).
- the hydrolysis reaction of the N-[4-(1-propiodinyl 3,4-dioxo-n-butyl)benzoyl]glutamic acid diester® is alkaline hydrolysis, and the alkali is an alkali metal. Or an alkali earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogencarbonate or an alkali metal alkoxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
- the oximation agent for the cyclization reaction is hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, ⁇ oxyamine hydrochloride, cyclohexanone oxime or acetone oxime, preferably methoxyamine hydrochloride or acetone oxime.
- the pH of the cyclization reaction is controlled to be between 0 and 6, preferably ⁇ ⁇ .
- the third aspect of the present invention is to provide a method for preparing another novel pralata C., which is also prepared from the above compound (1:), and has the same raw material availability and process.
- the simplicity, low cost and controllable quality are beneficial to the industrial production of the drug substance.
- the cyclization reaction produces ⁇ -[4-[1-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-3-butynyl]benzoyl]-L-glutamic acid diester (Vffl),
- the N-[4-[1-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-3-butynyl]benzoyl]-L-glutamic acid diester (Vin) is hydrolyzed Producing the prasal
- the preparation method comprises the steps of ⁇ : [4 i 2- Alkynyl 3,4-
- the oximation agent for the cyclization reaction is hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, methoxyamine hydrochloride, cyclohexanide or acetone oxime, preferably methoxyamine hydrochloride or acetone oxime.
- the pH of the cyclization reaction is controlled to a pH between 0 and 6, preferably a p:H value of 2 to 3.
- the hydrolysis reaction of the N-[4-[1-(2,4 diamino-6-pteridinyl)methyl-3-butynyl]benzene L-glutamic acid diester (VIII) is alkaline hydrolysis
- the base is an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, a base metal carbonate, an alkali metal hydrogencarbonate or an alkali metal alkoxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
- the novel compound N-[4-(1-(2-propynyl)-3,4-dioxo-n-butyl)benzoic acid® nL-glutamic acid provided by the present invention is compared with the prior art. Diester and preparation method thereof, and the compound is successfully applied in the preparation and synthesis of pralatrexate, so that the production of the drug substance has the characteristics of easy availability of raw materials, simple process, low cost and controllable quality, which is beneficial to The industrial production of the drug substance promotes the development of its economic technology.
- the technical solution of the present invention will be further described in detail below with reference to a few preferred embodiments.
- Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
- N-methylmorpholine 2.0 g, 20 nnmoi
- 4-chloro-2,6-dimethylazine 3.5 g, 20 mmol
- 4 hydroxy 3-butane 4 hydroxy 3-butane
- Alkyne benzoic acid (II) (i.9g, lOmmol) and hydrazine, hydrazine-dimethylformamide 50mL, stirred at room temperature, small ⁇ .
- Embodiment 2 N-Methylline (2.0g, 20mmol) and 4-chloro-2,6-dimethyltriazine (3,5g, 20mmo) and 4-(4-) were added to the three-necked flask under a dry and nitrogen atmosphere.
- 1-Hydroxy-3-butyne)benzoic acid (II) (1.9 g, 10 mmol) and N,N-dimethylformamide 50 mL were stirred at room temperature for 1 hour.
- Example 4 Under a nitrogen atmosphere, acetone aldehyde dimethyl acetal (4.72 g, 40 mmo!), triethylamine (5.5 g, 54 mmol) and tetrahydrofuran 50 mL were placed in a three-necked flask. The temperature was lowered to 0, and the mixture was added dropwise with stirring: ytterbium triflate: silyl sulfonate (10 mL, SO mmol), and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours, and the reaction was terminated by TLC. After adding n-hexane and stirring for 5 minutes, the solid was removed by filtration.
- reaction solution was poured into saturated brine, stirred for 15 minutes, and allowed to stand, and the organic phase was separated. The organic phase was washed with 5% sodium hydrogen sulfate, water and brine.
- a light yellow oil of N-[4-(]-(2-propynyl)-3,4-dioxo-n-butyl)benzoyl]-L-glutamic acid diethyl ester ip. Og, The yield was 62.5%.
- Example 5 N-[4-(1-(2-propynyl)-3,4-dioxo-n-butyl)benzoyl] glutamic acid dimethyl ester (I) was added to the reaction flask ( 4.01g, lOmmol). 30 mL of 1 M sodium hydroxide solution and 30 mL of distilled water were stirred at room temperature for 3 hours, decolorized by adding activated carbon for 30 minutes, and filtered. The filtrate] 3 ⁇ 4 2N hydrochloric acid was adjusted to pH 2-3, and the reaction was stirred for 2 hours.
Landscapes
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明揭示了一种普拉曲沙中间体N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二酯（I）及其制备方法，其制备包括如下步骤：以4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸（II）与L-谷氨酸二酯（III）缩合生成N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二酯（IV）；中间体（IV）经过与烯醇化的丙酮醛二甲基缩醛发生偶联反应生成N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二酯（I）。另外，本发明还揭示了一种以中间体N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二酯（I）为原料制备普拉曲沙（Pralatrexate，V）的制备方法，其制备步骤包括水解反应和环合反应；该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
Description
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种普拉曲 沙及其中间体的制备方法。 普拉曲沙 (Pra atrexate)是由美国阿罗斯治; los Therapeutics foe)开发的用于治疗复 发性和顽固性外周 T细胞淋巴瘤的药物。 普拉曲沙注射剂于 2009 年 9 月 24 日经美国 FDA 批准在美国上市， 商品名为 Folotvi 普拉曲沙 (Λ 的化学名为 N-[4-(l- (2，4-二氨基 6-蝶啶）甲 基- 3-丁炔基)苯甲酰]- L-谷氨酸。
阿罗斯治疗公司原研的美国专利第 US6028071号、第 US2010248249号及第 US2(miil436 号以及世界专利第 WO201206 469号报道了普拉曲沙的制备方法和药物用途。该方法是以 4- 甲氧基羰基苯乙酸甲酯 (a)为原料， 首先与 3-溴丙炔取代生成 4- (1-羧酸甲酯- 3丁炔)苯甲酸 Φ 酯 (b), )与 6-溴甲基 -2.4-二氨基碟啶 (c)发生亲核取代反应生成 4- [1-(2，4-二氨基 - 6-蝶 甲基- 1-羧酸甲酯- 3-丁：) 5 ：甲酸 Φ酯 (d), 中间体 (d)通过碱性水解和加热脱羧反应生成
•(2,4-二氨基 -6-蝶啶)甲基 -3-丁炔基]苯甲酸 (普拉曲沙苯甲酸， e)， 普拉曲沙苯甲酸 (e)与 L 谷氨酸二乙酯缩合生成中间钵 (f), 该中间体 (f)再经水解脱酯生成普拉曲沙 (v)。
普 沙苯甲 i 普 »ϋ沙 v
上述方法虽能制得普拉曲沙 (V), 但由亍原料难得、 步骤较多、 分离困难且成本偏高， 阻 碍了该产品的工业化生产。 寻求更简洁和更经济的合成路径， 特别是通 ϋ新颖的工艺设计， 避免使 难得的中间体 6-溴甲基2.4-二氨基碟啶 (c), 对于普拉曲沙原料药的经济技术发展具 有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的之一在于按照绿色化学的原子经济性合成理念， 提供一种新的如式 (Γ)所示 的医药中间体 Ν- [4- ( -(2-丙炔基 )-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L-谷氨酸
其具有原料易得、 工艺简洁、 成本较低和质量可控。
为了实现上述目的， 本发明提供了如下主要技术方案: 物， 其特征在于其化学 名称为 [4- (1-(2-丙炔基 3，4-二氧代正丁基;苯甲酰] - L谷氨酸二酯 (I), 化学 不：
此外， 本发明还包括如下附属技术方案：
所述式 ®化学式中的 R为 1-] 0个碳原子的脂肪烃基、 苯基或者取代的苯基， 优选 基或 乙基。
所述式 (I)化合物 Ν- [4- ( -(2-丙炔基 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰] 谷氨酸
法包括以 4-(1-羟基- 3-丁炔)苯甲酸 (Π)与 L谷氨酸二酯 (ΠΙ)缩合生成 Ν-[4- (1-轻基- 3-丁炔)苯甲
酰 ]-L-谷氨酸二酯 (IV); 中间体 (IV)经过与烯醇化的丙酮醛二甲基缩醛发生偶联反应生成目标 化合物 N- [4- 0(2-丙炔基 3,4-二氧代正丁基；苯甲酰] - L-谷氨酸二酯 (1)。
所述原料 L-谷氨酸二酯 (ΙΠ)中的烷基 R为 1-10个碳原子的脂肪烃、苯基以及取代的苯基, 优选甲基或乙基。
所述缩合反应的缩合剂为二甲氧基均三嗪、 苯并噻¾硫醇、邻苯二甲銑胺、 1-羟基苯并三 氮唑或苯并≡氮唑， 优选二甲氧基均≡嗪。
所述缩合反应的缚酸剂为氢氧化钠、 甲醇钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 ¾啶、 N- 甲基吡嗒、 N-甲基哌 ©或^ -甲基吗琳， 优选 N-甲基吗琳。
所述偶联反应的燥醇化试剂为 Ξ:甲基氟硅垸、 三甲基氯硅垸、 三甲基溴硅垸、 三甲基碘 硅烷、 三甲基氰基硅垸、三甲基叠氮硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯， 优选三氟甲磺酸三甲硅酯。
所述偶联反应的反应温度为 -25至- 90°(::, 优选- 55至- 65 °C。
此外, 目的之二还在于提供一种新的普拉曲沙 (v)的制备方法， 该制备方法以 述化合物 (I)为原料， 其具有原料易得、 工艺简洁、 成本较低和质量可控等特点， 故而利于该 原料药的工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供的另一技术方案如下： 一种普拉曲沙 (V)的制备方法
其特 在于所述制备方法包括如下歩骤： N- [4- (1-(2-丙炔基 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L- 谷氨酸二酯 (I)进行水解反应生成 N-[4-(l-(2-丙炔基 )-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰 谷氨酸 (VI)，
所述 N—[4— (1— (2—丙炔基 )— 3,4-二氧代正丁基)苯甲酸 ]- L-谷氨酸 在成肟的条件下和 2，4，5,6-四 氨基嘧啶 (VII)进行环合反应制得普拉曲沙 (V)。
此外， 上述制备方法还包括如下 属技术方案
所述 N- [4-(1- (2-丙炔基 3，4-二氧代正丁基)苯甲酰] 谷氨酸二酯 ®的水解反应为碱性水 解， 其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、 碱金属的碳酸盐、 碱金属的碳酸氢盐或碱金属的 醇盐， 优选氢氧化纳或氢氧化钾。
所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、 硫酸羟胺、 盐酸 Φ氧胺、 环己酮肟或丙酮肟， 优选 盐酸甲氧胺或丙酮肟。
所述环合反应的酸碱度控制在 ρΗ值为 0至 6之间， 优选 ρΗ值为 2-3。
此夕卜， 本发明的 的之三还在于提供另一种新的普拉曲沙 C )的制备方法， 该制备方法同 样以上述化合物 (1:)为原料， 且同样具有原料易得、 工艺简洁、 成本较低和质量可控等特点， 故而利于该原料药的工业化生产。
为了实现上述发明目的之三本发明提供的又一技术方案如下： 一种普拉曲沙 (V)的制备 方法， 其特征在于所述制备方法包括如 Τ步骤： Ν- [4 i 2-丙炔基 3，4-二氧代正丁基)苯 Φ 酰]- L-谷氨酸二酯 (I)在成肟条件下和 2,4,5,6-四氨基嚓啶 (VII)发生环合反应生成 Ν- [4- [1- (2,4- 二氨基 -6-蝶啶)甲基- 3-丁炔基]苯甲酰]- L-谷氨酸二酯 (Vffl), 所述 N- [4- [1- (2,4-二氨基 -6-蝶啶） 甲基- 3-丁炔基]苯甲酰]- L-谷氨酸二酯 (Vin)经水解反应制得所述普拉曲沙（
此外， 上述制备方法还包括如下附属技术方案：
所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、 硫酸羟胺、 盐酸甲氧胺、 环己詷肟或丙酮肟， 优选 盐酸甲氧胺或丙酮肟。
所述环合反应的酸碱度控制在 pH值为 0至 6之间， 优选 p:H值为 2至 3。
所述 N- [4-[1-(2,4二氨基 -6-蝶啶）甲基 -3 -丁炔基]苯甲 L-谷氨酸二酯 (VIII)的水解反应为 碱性水解， 其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、 緘金属的碳酸盐、 碱金属的碳酸氢盐或碱 金属的醇盐， 优选氢氧化钠或氢氧化钾。
相比于现有技术， 本发明所提供的新的化合物 N- [4- (1-(2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基)苯甲 ®n-L-谷氨酸二酯及其制备方法，且将该化合物成功的应用在普拉曲沙的制备合成中，使得该 原料药的生产具有原料易得、 工艺简洁、 成本较低和质量可控等特点， 有利于该原料药的工 业化生产， 促进其经济技术的发展。 以下结合数个较佳实施俩对本发明技术方案作进一歩非限制性的详细说明。
实施例一：
在干燥和氮气氛下， 于：三口瓶中加入 N-甲基吗啉 (2.0g, 20nnmoi)和 4-氯- 2,6-二甲基 嗪 (3.5g, 20mmol)和 4 羟基 3-丁炔)苯甲酸 (II)(i.9g, lOmmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 50mL, 室 温搅拌〗小^。加入 L-谷氨酸二甲酯盐酸盐 (ffl)(2.75g， 13mmol)和 N-甲基吗啉 (1.5g, ISnnmol), 继续搅拌 3小时， TLC检测反应完成。 将反应液倾入水中， 加入二氯甲垸萃取。 有机相用水 洗涤， 无水硫酸纳干燥。 减压回收溶剂， 所得残留物用乙酸乙酯和正己垸 (1 : 1)重结晶得到类 白色固体 N- [4- (1-羟基- 3-丁炔)苯甲酰]- L-谷氨酸二甲酯 (IV)2.90g, 收率 83.6%。
实施例二：
在千燥和氮气氛下， 于三口瓶中加入 N-甲基吗琳 (2.0g， 20mmol)和 4-氯- 2,6-二甲基三嗪 (3,5g, 20mmo )和 4- (1-羟基- 3-丁炔)苯甲酸 (II)(1.9g, lOmmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 50mL, 室 温搅拌 1小时。加入 L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (ffl)(3.1 g， 13mmol)和 N-甲基吗琳 (1.5g， 15mmol), 继续搅拌 3小时， TLC检测反应完成。 将反应液倾入水中， 加入二氯甲垸萃取。 有机相用水 洗涤， 无水硫酸铀千燥。 减压回收溶剂， 所得残留物用乙酸乙酯和正己垸 (1 : 1)重结晶得到类 白色固体 N- [4- (1-羟基- 3-丁炔)苯甲酰]- L-谷氨酸二乙酯 (i:V)3,】5g, 收率 84.0%。
实施例三；
氮气保护下， 于三□瓶中加入丙酮醛二甲基缩醛 (4.72g， 4()nimol)、 ：三乙胺 (5.5g, 54mnnoi) 和四氢呋嚙 50mL。 降温至 0°C， 搅拌下， 滴加三氟甲磺酸三甲硅烷酯 (lOmL, SOmmol), 滴 毕， 室温反应 4小时， TLC检测反应结束。 加入正己烷， 搅拌 15分钟后， 过滤除去固体。 母 液依次用水、 水和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏回收溶剂。 得到的淡黄色的油状 物用 OOmL二氯甲垸溶解后置于干燥的三口瓶中， 加入 N- [4- 羟基- 3-丁炔)苯甲酰] 谷氨 酸二甲酯 (i:V)(3.47g, l Oramo o 降温至 - 60°C, 氮气保护下， 滴加】 M四氯化锡的二氯甲垸溶 液 7mL, 滴毕， 保持该温度反应 15分钟。 将反应液倾入饱和食盐水， 搅拌 i5分钟， 静置， 分出有机相。 有机相 ]¾ 5%碳酸氢钠、 水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠千燥， 减压浓缩。 得浅黄 色油状物 [4- (1-(2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基；苯甲》 L-谷氨酸二甲酯 (I)2.6g， 收率为 64.8%。
实施例四- 氮气保护下， 于三口瓶中加入丙酮醛二甲基缩醛 (4.72g， 40mmo!)、三乙胺 (5.5g， 54mmol) 和四氢呋喃 50mL。 降温至 O , 搅拌下， 滴加:三氟甲磺酸 Ξ:甲硅垸酯 (lOmL, SOmmol), 滴 毕， 室温反应 4小时， TLC检测反应结束。 加入正己烷， 搅拌 5分钟后， 过滤除去固体。 母
液依次用水、 水和食盐水洗涤， 无水硫酸镁千燥， 减压蒸馏回收溶剂。 得到的淡黄色的油状 物用 lOOmL二氯甲垸溶解后置于干燥的三 Π瓶中， 加入 N- [4- (1-轻基- 3-丁炔)苯甲酰]- L-谷氨 酸二乙酯 (IV)(3.75g， 10mmol)o 降温至 60°C， 氮气保护下， 滴加 1M:四氯化锡的二氯甲垸溶 液 7mL, 滴毕， 保持该温度反应 15分钟。 将反应液倾入饱和食盐水， 搅拌 15分钟， 静置， 分出有机相。 有机相用 5%碳酸氢钠、 水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠千燥， 减压浓缩。 得浅黄 色油状物 N- [4- (】-(2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L-谷氨酸二乙酯 (ip.Og, 收率为 62.5%。
实施例五- 于反应瓶中加入 N- [4- (1- (2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰] 谷氨酸二甲酯 (I)(4.01g, lOmmol). 1M氢氧化钠溶液 30mL和蒸馏水 30mL， 室温搅拌 3小时， 加入活性炭脱色 30分 钟， 过滤。 滤液] ¾ 2N的盐酸调节反应体系的 pH值为 2-3 , 搅拌反应 2小时。 用二氯甲垸萃 取，萃取液千燥并蒸千后，得到淡黄色油状物 N- [4- ( (2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L- 谷氨酸 (VI)3.3g, 收率为 88.5%。
实施^六：
于反应瓶中加入 N- [4- (】 -(2-丙炔基)—3,4-二氧代正丁基）苯甲酷]- L-谷氨酸 (VI)(2.24g , όηιηιοΐ), 丙酮肟 (5.01g, 7mmol)和蒸馏水 50mL， 滴加 iN的稀盐酸， 调节反应体系的 pH值 为 2- 3。 升温至 50- 60 °C, 搅拌反应 2小时。 降至室温， 加入 2,4,5,6-四氨基 ϋ密啶 (VII)(0.70g, 5mmol), 先室温反应 4小时， 再^温至回流反应 6小时， 有沉淀出现。 冷却析晶， 过滤， 得 到类白色固体普拉曲沙 (V)1.92g, 牧率为 80.5%。
实施例七：
于三口反应瓶中加入 N- [4- (1 2-丙炔基 )- 3,4二氧代正丁基）苯甲酰] -L-谷氨酸二乙酯
(I)(5.15g, 12mmol)、 丙酮肟 (1.02g， 14mmol)和蒸馏水 lOOmL, 滴加： IN的稀盐酸， 调节反应 体系的 pH值为 2-3。 升温至 50- 60 °C, 搅拌反应 2小时。 降至室温， 加入 2，4，5，6-四氨基嘧啶
(VII) (1.40g, lOmmoi), 先室温反应 4小 ， 再升温至回流反应 6小时， 有浅黄色絮状沉淀出 现。 用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH至中性， 冷却析晶， 过滤， 得到类白色固体 N- [4- ( -(2,4-二 氨基- 6-蝶啶)甲基 3 -丁块基)苯 Φ酰] L-谷氨酸二乙酯 (VIII) 4.68g, 收率为 87.8%。
实施例八：
于反应瓶中加入 N- [4- (1- (2,4-二氨基 -6蝶啶）甲基- 3-丁炔基；苯 Φ酰]- L-谷氨酸二乙酯
(VIII) (2.67g， 5rmmol)、 1M氢氧化铀溶液】 5mL和蒸馏水】 5mL， 室温搅拌 3小时， 加入活性 炭脱色 30分钟， 过滤。 滤液用 2N的盐酸调节反应体系的 pH值为 2-3 , 搅拌反应 2小时。 过 滤， 得到类白色固体普拉曲沙 (V)2.0g， 收率为 83.9%。
需要指出的是， 上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉 此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡 根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims
1. 一种化合物， 其特征在于其化学名称为 N-[4 1- (2-丙炔基 )-3,4-二氧代正丁基)苯甲 酰]- L-谷氨酸二酯， 化学式如 ®式所示：
2. 如权利要求 1所述化合物， 其特征在于； 所述式 (I)化学式中的 R为 1-10个碳原子的脂 肪烃基、 苯基或者取代的苯基。
3. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于其包括如下歩骤： 以 4 ¾基 -3 丁块)苯甲酸 (Π)与 L谷氨酸二 gi(m)发生缩合反应生成中间体 N- [4- (1- 基- 3-丁炔)苯甲酰]- L 谷氨酸二酯 (IV) ; 所述中间体 (IV)经过与烯醇化的丙酮醛二 Φ基缩醛发生偶联反应生成 Ν— [4— (1— (2丙炔基 )-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L-谷氨酸二酯 (1)。
4. 如权利要求 3所述化合物的制备方法，其特征在于：所述 L-谷氨酸二酯 (ΊΉ)中的烷基 R 为 1-10个碳原子的脂肪烃基、 苯基或者取代的苯基。
5. 如权利要求 3所述化合物的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的缩合剂为二甲氧 基均三嗪、 苯并噻唑硫醇、 邻苯二 Φ酰胺、 1-羟基苯并三氮唑或苯并三氮唑。
6. 如权利要求 3所述化合物的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的缚酸剂为氢氧化 钠 甲醇钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、三乙胺、 比啶、 Ν- 基吡嗒、 Ν-甲基哌 ©或 -甲基吗啉。
7. 如权利要求 3所述化合物的制备方法， 其特征在于： 所述偶联反应的烯醇化试剂为三 甲基氟硅垸、 三.甲基氯珪垸、 三.甲基溴硅垸、 三 Φ基碘硅垸、 三 Φ基氰基珪垸、 三.甲基叠氮 硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯。
8. 如权利要求 3所述化合物的制备方法，其特征在亍:所述偶联反应的温度为 -25至- 90°C
9. 根据权利要求 1至 8任一项所述化合物来制备普拉曲沙 的方法，
谷氨酸二面旨
(I)进行水解反应生成 N- [4- (1- (2-丙炔基 )- 3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]- L-谷氨酸 (VI) , 所述 N— [4-(1-(2丙炔基 ) 3,4-二氧代正丁基)苯甲》]- L-谷氨酸 (VI)在成肟的条件下和 2,4,5，6-四氨基 嚓啶 (VII)进行 制得普拉 ί
10. 如权利要求 9所述普拉曲; j备方法， 其特征在亍： 所述水解反应为碱性水解, 其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或减金属的醇盐。
11. 如权利要求 9所述普拉曲沙 (V)的制备方法， 其特征在于： 所述环合反应的肟化剂为 盐酸羟胺、 硫酸羟胺、 盐酸甲氧胺、 环己酮肟或丙酮肟。
要求 9所述普拉曲沙 (V)的制备方法， 其特征在于： 所述环合反应的酸碱度控 制在 pH值为 0至 6之间。
13 , 根据权利要求 1至 8任一项所述化合物来制备普拉 ί )的方法,
普據沙《V》
其特征在于其包括如下步骤： Ν~[4 1-(2-丙块基 3，4-二氧代正丁基)苯甲酰 L~谷氨酸二酯 (I)在成肟条件下和 2,4，5 四氨基嚷啶 (Vn)发生环合反应生成 Ν- [4 [ ( 4-二氨基 6蝶啶）甲 基- 3-丁炔基]苯甲酰] L-谷氨酸二酯 (VIII)， 所述 N- [4 [1-(2，4-二氨基 6-蝶啶)甲基- 3-丁炔基]苯 甲酰] -谷氨酸二酯 （Vffl)经水解反应制得所述普拉曲沙 (V)。
14. 如权利要求 3所述普拉曲沙 (V)的制备方法， 其特征在于： 所述环合反应的肟化剂为 盐酸羟胺、 硫酸羟胺、 盐酸甲氧胺、 环己酮肟或丙酮肟。
15. 如权利要求 13所述普拉曲沙 (V)的制备方法， 其特征在于： 所述环合反应的酸碱度控 制在 pH:值为 0至 6之间。
16. 如权利要求 13所述普拉曲沙 (V)的制备方法， 其特征在于； 所述 N-[441-(2,4-二氨基 -6-蝶啶)甲基- 3-丁炔基]苯甲 -L-谷氨酸二酯 (Viil)的水解反应为碱性水解， 其碱为碱金属或 碱土金属的氢氧化物、 碱金属的碳酸盐、 碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997021711A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten |
| US6028071A (en) * | 1996-07-17 | 2000-02-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Purified compositions of 10-propargyl-10-deazaaminopterin and methods of using same in the treatment of tumors |
| WO2012021392A1 (en) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Allos Therapeutics, Inc. | Methods for extending progression-free survival using 10-propargyl-10-deazaaminopterin |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021711A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten |
| US6028071A (en) * | 1996-07-17 | 2000-02-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Purified compositions of 10-propargyl-10-deazaaminopterin and methods of using same in the treatment of tumors |
| WO2012021392A1 (en) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Allos Therapeutics, Inc. | Methods for extending progression-free survival using 10-propargyl-10-deazaaminopterin |
| CN103274962A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-09-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-l-谷氨酸二烷酯及其制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIU, K.K. ET AL.: "Synthetic Approaches to the 2009 New Drugs", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 3, 24 December 2010 (2010-12-24), pages 1136 - 1154 * |
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