JP2000229907A - 光学活性プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性プロピオン酸誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬等の中間体として重要な光学活性プロピオ
ン酸誘導体、特に２−アシルチオメチル−３−アリール
プロピオン酸誘導体に誘導できる光学活性プロピオン酸
誘導体を高収率で高選択率（副生成物を抑える）に、か
つ優れた光学収率で製造する方法を開発する。 【解決手段】２−ヒドロキシメチル−３−アリールプロ
ペン酸を不斉還元工程に付すことにより目的とする光学
活性プロピオン酸誘導体を高収率、高選択率で、かつ優
れた光学収率で製造することができる。但し、水酸基
（ヒドロキシ基）は保護されていてもよく、またアリー
ル基は１又はそれぞれ独立した複数の置換基で置換され
ていてもよい。
ン酸誘導体、特に２−アシルチオメチル−３−アリール
プロピオン酸誘導体に誘導できる光学活性プロピオン酸
誘導体を高収率で高選択率（副生成物を抑える）に、か
つ優れた光学収率で製造する方法を開発する。 【解決手段】２−ヒドロキシメチル−３−アリールプロ
ペン酸を不斉還元工程に付すことにより目的とする光学
活性プロピオン酸誘導体を高収率、高選択率で、かつ優
れた光学収率で製造することができる。但し、水酸基
（ヒドロキシ基）は保護されていてもよく、またアリー
ル基は１又はそれぞれ独立した複数の置換基で置換され
ていてもよい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性プロピオン
酸誘導体、２−置換−３−置換プロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関し、この方法によれば光学活性２−アセ
チルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸等のエンケ
ファリナーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤等の活性作用を有し
鎮痛剤等医薬その他の分野で使用され得る重要な製造中
間体を工業的に高純度かつ簡便に製造することができ
る。
酸誘導体、２−置換−３−置換プロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関し、この方法によれば光学活性２−アセ
チルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸等のエンケ
ファリナーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤等の活性作用を有し
鎮痛剤等医薬その他の分野で使用され得る重要な製造中
間体を工業的に高純度かつ簡便に製造することができ
る。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−アシルチオメチル−３−ア
リールプロピオン酸誘導体は医薬、その他の重要な中間
体として知られている。
リールプロピオン酸誘導体は医薬、その他の重要な中間
体として知られている。
【０００３】例えば、エンケファリナーゼ阻害剤或いは
ＡＣＥ阻害剤等の活性を有し鎮痛剤等医薬の重要な中間
体となる光学活性２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸を入手するにはそのラセミ体を光学活性
エフェドリンやＮ−イソプロピルアラニノール等の光学
分割剤を使用して光学分割を行っている（特開平２−１
６１号公報参照。）。
ＡＣＥ阻害剤等の活性を有し鎮痛剤等医薬の重要な中間
体となる光学活性２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸を入手するにはそのラセミ体を光学活性
エフェドリンやＮ−イソプロピルアラニノール等の光学
分割剤を使用して光学分割を行っている（特開平２−１
６１号公報参照。）。
【０００４】また、（Ｒ）−２−ベンジル−３−クロロ
プロピオン酸及びそのメチルエステルの製造法が開示さ
れ（Chemische. Berichite, 123(1990), 635-638参
照。）これより誘導する方法も知られている。これらの
方法によれば高純度の目的化合物を得るのが困難で、高
純度にするために何度も繰り返し再結晶操作を必要とし
たり、或いは他段階の製造工程を要すること等の問題を
有している。その結果収率が極めて低く、その他使用す
る試薬が高価であること、また硫黄廃棄物が多量に排出
されるといった問題も含まれる。
プロピオン酸及びそのメチルエステルの製造法が開示さ
れ（Chemische. Berichite, 123(1990), 635-638参
照。）これより誘導する方法も知られている。これらの
方法によれば高純度の目的化合物を得るのが困難で、高
純度にするために何度も繰り返し再結晶操作を必要とし
たり、或いは他段階の製造工程を要すること等の問題を
有している。その結果収率が極めて低く、その他使用す
る試薬が高価であること、また硫黄廃棄物が多量に排出
されるといった問題も含まれる。
【０００５】以上の方法に対してより工業的に上記化合
物を製造するために、（Ｚ）−アラルキリデン−３−ク
ロロプロピオン酸を不斉還元（不斉水素化）することに
より（Ｓ）−２−アラルキル−３−クロロプロピオン酸
を製造する方法（特開平７−３１６０９４号公報参
照。）が提案されている。この方法においても副生成物
の生成のために純度の点で十分満足できない情況にあ
る。そこで、副生成物の生成をより抑えて目的物を選択
的に製造し、かつ光学収率についても満足し得る方法の
開発が期待されている。
物を製造するために、（Ｚ）−アラルキリデン−３−ク
ロロプロピオン酸を不斉還元（不斉水素化）することに
より（Ｓ）−２−アラルキル−３−クロロプロピオン酸
を製造する方法（特開平７−３１６０９４号公報参
照。）が提案されている。この方法においても副生成物
の生成のために純度の点で十分満足できない情況にあ
る。そこで、副生成物の生成をより抑えて目的物を選択
的に製造し、かつ光学収率についても満足し得る方法の
開発が期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】以上の従来技術に対し
て、エンケファリナーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤等の活性
作用を有し医薬品、その他の分野で重要な中間体或いは
中間体として期待される前記光学活性プロピオン酸誘導
体を工業的に高純度、特に高い選択率、高い光学収率で
製造する方法が求められている。
て、エンケファリナーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤等の活性
作用を有し医薬品、その他の分野で重要な中間体或いは
中間体として期待される前記光学活性プロピオン酸誘導
体を工業的に高純度、特に高い選択率、高い光学収率で
製造する方法が求められている。
【０００７】そこで、本発明の目的は、光学活性プロピ
オン酸誘導体を高純度にかつ簡便に製造して、好ましく
は光学活性２−アシルチオメチル−３−アリールプロピ
オン酸誘導体等に誘導して医薬品、その他各種用途に使
用できるようにすることにある。その際、純度や収率向
上の外に、硫黄等廃棄物の減少、コストの低下等を図る
ことも本発明の目的に含まれる。
オン酸誘導体を高純度にかつ簡便に製造して、好ましく
は光学活性２−アシルチオメチル−３−アリールプロピ
オン酸誘導体等に誘導して医薬品、その他各種用途に使
用できるようにすることにある。その際、純度や収率向
上の外に、硫黄等廃棄物の減少、コストの低下等を図る
ことも本発明の目的に含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記課題
を解決し、本発明の目的達成に向けて鋭意検討を行った
結果、２−置換−３−アリールプロペン酸誘導体におい
て、その２位にヒドロキシメチル基（水酸基は保護され
ていてもよい。）を有する誘導体を不斉還元（不斉水素
化）工程に付したところ、目的とする光学活性プロピオ
ン酸誘導体を高純度、高収率、即ち高選択率（副生成物
を抑えた目的物の製造。）かつ高不斉収率で製造するこ
とができることを見出した。
を解決し、本発明の目的達成に向けて鋭意検討を行った
結果、２−置換−３−アリールプロペン酸誘導体におい
て、その２位にヒドロキシメチル基（水酸基は保護され
ていてもよい。）を有する誘導体を不斉還元（不斉水素
化）工程に付したところ、目的とする光学活性プロピオ
ン酸誘導体を高純度、高収率、即ち高選択率（副生成物
を抑えた目的物の製造。）かつ高不斉収率で製造するこ
とができることを見出した。
【０００９】例えば、不斉還元触媒ＢＩＮＡＰ-金属錯
体である（R,R）-ＢＩＮＡＰ-ルテニウム-ダイアセテー
ト錯体を用い、２−アセトキシメチル−３−フェニルプ
ロペン酸の不斉還元（不斉水素化）を行ったところ、７
８．７％ｅｅの不斉収率で（Ｓ）−アセトキシメチル−
３−フェニルプロパン酸が収率８８％で得られた。
体である（R,R）-ＢＩＮＡＰ-ルテニウム-ダイアセテー
ト錯体を用い、２−アセトキシメチル−３−フェニルプ
ロペン酸の不斉還元（不斉水素化）を行ったところ、７
８．７％ｅｅの不斉収率で（Ｓ）−アセトキシメチル−
３−フェニルプロパン酸が収率８８％で得られた。
【００１０】これ等の知見に基づいて本発明が完成され
るに到った。即ち、本発明は２−ヒドロキシメチル−３
−アリールプロペン酸を不斉還元（不斉水素化）工程に
付することによる光学活性プロピオン酸誘導体の製造方
法にある。但し、水酸基（ヒドロキシ基）は保護されて
いてもよく、またアリール基は１又はそれぞれ独立した
複数の置換基を有していてもよく、例えばそのように置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素残基が好まし
い。
るに到った。即ち、本発明は２−ヒドロキシメチル−３
−アリールプロペン酸を不斉還元（不斉水素化）工程に
付することによる光学活性プロピオン酸誘導体の製造方
法にある。但し、水酸基（ヒドロキシ基）は保護されて
いてもよく、またアリール基は１又はそれぞれ独立した
複数の置換基を有していてもよく、例えばそのように置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素残基が好まし
い。
【００１１】ここで、水酸基（ヒドロキシ基）の保護基
としては、通常水酸基の保護基として使用される保護基
を採用することができる。その具体例としては、アセチ
ル、ベンゾイル等のアシル基、アルキル、アリル等のア
ルキル基、置換基を有していてもよいベンジル、置換基
を有していてもよいトリフェニルメチル（トリチル）等
のアラルキル基、トリメチルシリル等の有機シリル基等
を挙げることができる。
としては、通常水酸基の保護基として使用される保護基
を採用することができる。その具体例としては、アセチ
ル、ベンゾイル等のアシル基、アルキル、アリル等のア
ルキル基、置換基を有していてもよいベンジル、置換基
を有していてもよいトリフェニルメチル（トリチル）等
のアラルキル基、トリメチルシリル等の有機シリル基等
を挙げることができる。
【００１２】前記アリール基に含まれる芳香族炭化水素
残基としては、フェニル基を挙げることができ、置換基
を１個又は複数個有していてもよい。置換基としては、
複数個置換基を有する場合はそれぞれ独立していて、例
えば炭素数１−５の低級アルキル基や、水酸基、メルカ
プト基、アミノ基等のヘテロ置換基を挙げることができ
る。
残基としては、フェニル基を挙げることができ、置換基
を１個又は複数個有していてもよい。置換基としては、
複数個置換基を有する場合はそれぞれ独立していて、例
えば炭素数１−５の低級アルキル基や、水酸基、メルカ
プト基、アミノ基等のヘテロ置換基を挙げることができ
る。
【００１３】これらの置換基は更にそれとは別種の置換
基、例えば水酸基に対して低級アルキル基（メトキシ
等。）、低級アルキル基に対して水酸基（ヒドロキシエ
チル等。）、低級アルキル基に対してメルカプト基（メ
ルカプトプロピル等。）、メルカプト基に対して低級ア
ルキル基（エチルチオ等。）、アミノ基に対して低級ア
ルキル基（ｎ−プロピルアミノ等。）で、ここに例示す
るような、相互に別種の置換基を有することができる。
基、例えば水酸基に対して低級アルキル基（メトキシ
等。）、低級アルキル基に対して水酸基（ヒドロキシエ
チル等。）、低級アルキル基に対してメルカプト基（メ
ルカプトプロピル等。）、メルカプト基に対して低級ア
ルキル基（エチルチオ等。）、アミノ基に対して低級ア
ルキル基（ｎ−プロピルアミノ等。）で、ここに例示す
るような、相互に別種の置換基を有することができる。
【００１４】本発明で得られる光学活性プロピオン酸誘
導体は、好ましくは下記一般式（１）又は（２）で示さ
れる化合物である。
導体は、好ましくは下記一般式（１）又は（２）で示さ
れる化合物である。
【００１５】本発明の出発物質には、好ましくは下記一
般式（５）で示される水酸基が保護されていてもよい２
−ヒドロキシメチル−３−アリールプロペン酸を使用す
ることができる。
般式（５）で示される水酸基が保護されていてもよい２
−ヒドロキシメチル−３−アリールプロペン酸を使用す
ることができる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
【００１８】
【化８】
【００１９】上記式中、Ｒ1は炭素数１−５の低級アル
キル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基等のヘテロ置
換基を表す。これらの置換基は前記アリール基に含まれ
る芳香族炭化水素残基の置換基について説明したものと
同様であり、更にそこに説明されているような別種の置
換基を有することができる。
キル基、水酸基、メルカプト基、アミノ基等のヘテロ置
換基を表す。これらの置換基は前記アリール基に含まれ
る芳香族炭化水素残基の置換基について説明したものと
同様であり、更にそこに説明されているような別種の置
換基を有することができる。
【００２０】水酸基は保護されていてもよく、その場合
に使用される保護基としては前記水酸基の保護基につい
て説明した通りである。カルボキシル基については、エ
ステル（炭素数１−５の低級アルキル、ベンジル等によ
る）、塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アンモニウム等による）、アミド（ベンジルア
ミン等第一級アミン類、グリシン、アラニン等アミノ酸
類等による）の形態でもよい。
に使用される保護基としては前記水酸基の保護基につい
て説明した通りである。カルボキシル基については、エ
ステル（炭素数１−５の低級アルキル、ベンジル等によ
る）、塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アンモニウム等による）、アミド（ベンジルア
ミン等第一級アミン類、グリシン、アラニン等アミノ酸
類等による）の形態でもよい。
【００２１】不斉還元工程に際しては、不斉還元（不斉
水素化）触媒を使用するのが目的物質の選択率や、光学
収率の上から好ましく、不斉還元触媒として知られてい
る触媒、ＢＩＮＡＰ−金属錯体、好ましくは二座ホスフ
ィンとルテニウム、ロジウム、イリジウム等遷移金属錯
体による触媒（例えば、特開平７−３１６０９４号公報
参照。）、より好ましくは、下記一般式（６）及び
（７）で示される構造を有する触媒を使用するとよい。
この触媒はトリエチルアミン等の第三級アミンの存在下
に使用するのが好ましい。
水素化）触媒を使用するのが目的物質の選択率や、光学
収率の上から好ましく、不斉還元触媒として知られてい
る触媒、ＢＩＮＡＰ−金属錯体、好ましくは二座ホスフ
ィンとルテニウム、ロジウム、イリジウム等遷移金属錯
体による触媒（例えば、特開平７−３１６０９４号公報
参照。）、より好ましくは、下記一般式（６）及び
（７）で示される構造を有する触媒を使用するとよい。
この触媒はトリエチルアミン等の第三級アミンの存在下
に使用するのが好ましい。
【００２２】
【化９】
【００２３】
【化１０】
【００２４】一般式中、複数存在するＲ6はそれぞれ全
て独立していて、アリール基（好ましくは、フェニル、
トリル基）、脂環式基（好ましくは、シクロヘキシル
基）を表すことができる。Ｍは遷移金属原子を表わし、
好ましくはルテニウム、ロジウム及びイリジウムであ
る。
て独立していて、アリール基（好ましくは、フェニル、
トリル基）、脂環式基（好ましくは、シクロヘキシル
基）を表すことができる。Ｍは遷移金属原子を表わし、
好ましくはルテニウム、ロジウム及びイリジウムであ
る。
【００２５】このようなＢＩＮＡＰ-金属錯体を不斉還
元触媒に使用する場合、使用する光学異性体の旋光度
（＋）か（−）により、製造される異性体、（−）−体
又は（＋）−体を選択することができる。即ち、触媒に
（Ｒ）−体を使用すると（Ｓ）−プロピオン酸誘導体を
製造することができる。
元触媒に使用する場合、使用する光学異性体の旋光度
（＋）か（−）により、製造される異性体、（−）−体
又は（＋）−体を選択することができる。即ち、触媒に
（Ｒ）−体を使用すると（Ｓ）−プロピオン酸誘導体を
製造することができる。
【００２６】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態につ
いて説明する。前記の通り不斉還元触媒を使用して還元
工程を行うのが好ましく、その場合の反応方法について
はこのようなプロペン酸誘導体について不斉還元（水素
化）する方法として知られている方法（例えば、前記特
開平７−３１６０９４号公報等参照することができ、特
に前記特開平７−３１６０９４号公報の内容については
使用する触媒を含めて全面的に利用することができ
る。）を採用して行うことができるが、若干説明する。
いて説明する。前記の通り不斉還元触媒を使用して還元
工程を行うのが好ましく、その場合の反応方法について
はこのようなプロペン酸誘導体について不斉還元（水素
化）する方法として知られている方法（例えば、前記特
開平７−３１６０９４号公報等参照することができ、特
に前記特開平７−３１６０９４号公報の内容については
使用する触媒を含めて全面的に利用することができ
る。）を採用して行うことができるが、若干説明する。
【００２７】本発明における不斉還元において、反応溶
媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール等のアルコール類、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等の
エーテル類を使用することができ、また単独溶媒又はこ
れ等複数の混合溶媒の形態で使用することができる。
媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール等のアルコール類、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等の
エーテル類を使用することができ、また単独溶媒又はこ
れ等複数の混合溶媒の形態で使用することができる。
【００２８】触媒を使用する場合の触媒に対して使用す
る基質の量や、その他の反応条件については、公知方法
を利用して適宜選択できるが、不斉還元触媒に対する基
質量としては１０〜１０、０００倍モル程度使用し、水
素圧として１〜１００気圧程度、好ましくは１〜４気圧
程度、反応温度としては１５〜１００℃程度、好ましく
は２０〜５０℃程度で、３〜１６８時間程度、オートク
レーブ中で反応を行うとよい。
る基質の量や、その他の反応条件については、公知方法
を利用して適宜選択できるが、不斉還元触媒に対する基
質量としては１０〜１０、０００倍モル程度使用し、水
素圧として１〜１００気圧程度、好ましくは１〜４気圧
程度、反応温度としては１５〜１００℃程度、好ましく
は２０〜５０℃程度で、３〜１６８時間程度、オートク
レーブ中で反応を行うとよい。
【００２９】反応終了後目的物質を分離するには、常法
により容易に行うことができる。例えば、目的物を含む
溶液について、必要により濃縮して、結晶化、再結晶
化、沈殿化、クロマトグラフィー、その他それ自体公知
の各種分離精製手段を組み合わせて実施し、目的物質を
分離することができる。
により容易に行うことができる。例えば、目的物を含む
溶液について、必要により濃縮して、結晶化、再結晶
化、沈殿化、クロマトグラフィー、その他それ自体公知
の各種分離精製手段を組み合わせて実施し、目的物質を
分離することができる。
【００３０】本発明で得られる光学活性２−ヒドロキシ
メチル−３−アリールプロピオン酸誘導体（水酸基（ヒ
ドロキシ基）は前述の如く保護されていてもよい。）か
ら、例えばエンケファリナーゼ阻害剤やＡＣＥ阻害剤の
重要な中間体である光学活性２−アシルチオメチル−３
−アリールプロピオン酸誘導体を製造するには特に困難
は無く、公知の方法や先行技術（本件出願人による発明
についての特願平１０−３２７９１号に関する公報参
照。）を利用して行うことができる。例えば、エステル
の形態でチオ酢酸アルカリ塩を作用させるとよい。
メチル−３−アリールプロピオン酸誘導体（水酸基（ヒ
ドロキシ基）は前述の如く保護されていてもよい。）か
ら、例えばエンケファリナーゼ阻害剤やＡＣＥ阻害剤の
重要な中間体である光学活性２−アシルチオメチル−３
−アリールプロピオン酸誘導体を製造するには特に困難
は無く、公知の方法や先行技術（本件出願人による発明
についての特願平１０−３２７９１号に関する公報参
照。）を利用して行うことができる。例えば、エステル
の形態でチオ酢酸アルカリ塩を作用させるとよい。
【００３１】このようにして得られるエンケファリナー
ゼ阻害剤或はＡＣＥ阻害剤に誘導し得る化合物として好
ましくは、下記一般式（３）又は（４）で示される光学
活性２−アシルチオメチル−３−アリールプロピオン酸
を挙げることができる。
ゼ阻害剤或はＡＣＥ阻害剤に誘導し得る化合物として好
ましくは、下記一般式（３）又は（４）で示される光学
活性２−アシルチオメチル−３−アリールプロピオン酸
を挙げることができる。
【００３２】
【化１１】
【００３３】
【化１２】
【００３４】上記式中、Ｒ1は前記一般式（１）、
（２）或いは（５）の化合物における置換基Ｒ1につい
ての説明の通りであり、水素原子、並びにそれぞれ置換
基を有していてもよい低級アルキル基及びヘテロ置換基
の何れかを前記に説明したと同様に表し、Ｒ4はアセチ
ル、ベンゾイル等のアシル基を、Ｒ5は水酸基、並びに
アミノ酸及びアミノ酸誘導体の残基でそのアミノ基を介
してアミド結合で結合するグリシン、アラニン等アミノ
酸及びアミノ酸誘導体の残基を、それぞれ表す。
（２）或いは（５）の化合物における置換基Ｒ1につい
ての説明の通りであり、水素原子、並びにそれぞれ置換
基を有していてもよい低級アルキル基及びヘテロ置換基
の何れかを前記に説明したと同様に表し、Ｒ4はアセチ
ル、ベンゾイル等のアシル基を、Ｒ5は水酸基、並びに
アミノ酸及びアミノ酸誘導体の残基でそのアミノ基を介
してアミド結合で結合するグリシン、アラニン等アミノ
酸及びアミノ酸誘導体の残基を、それぞれ表す。
【００３５】アミノ酸誘導体としては、各種アミノ酸の
エステル、例えば炭素数１−５の低級アルキルや、ベン
ジル等のアリールアルキルのエステル（グリシンベンジ
ルエステル等。）を挙げることができる。Ｒ5は、水酸
基或いは、このようなアミノ酸、或いはアミノ酸誘導体
においてそのアミノ基から水素原子を除いた残基という
ことができる。
エステル、例えば炭素数１−５の低級アルキルや、ベン
ジル等のアリールアルキルのエステル（グリシンベンジ
ルエステル等。）を挙げることができる。Ｒ5は、水酸
基或いは、このようなアミノ酸、或いはアミノ酸誘導体
においてそのアミノ基から水素原子を除いた残基という
ことができる。
【００３６】ここまでの合成ルートの代表的な一例を以
上の一般式を使用して示すと、下記の通りである。ここ
で、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は前記説明の通りであり、水
酸基は前記説明の通り保護されていてもよく、カルボキ
シル基については前記説明と同様であり、エステル（炭
素数１−５の低級アルキル、ベンジル等による）、塩
（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等
による）、アミド（アミン、アミノ酸等による）の形態
でもよい。触媒としては、前記一般式（６）或いは
（７）で示される触媒を使用（Ｍとしてはルテニウム、
Ｒ6としては全てフェニル基を表すのが好ましい。）す
るとよい。
上の一般式を使用して示すと、下記の通りである。ここ
で、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は前記説明の通りであり、水
酸基は前記説明の通り保護されていてもよく、カルボキ
シル基については前記説明と同様であり、エステル（炭
素数１−５の低級アルキル、ベンジル等による）、塩
（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等
による）、アミド（アミン、アミノ酸等による）の形態
でもよい。触媒としては、前記一般式（６）或いは
（７）で示される触媒を使用（Ｍとしてはルテニウム、
Ｒ6としては全てフェニル基を表すのが好ましい。）す
るとよい。
【００３７】（合成ルート） 化合物（５） → 化合物（１） → 化合物（３）
；或いは 化合物（５） → 化合物（２） → 化合物（４）
；或いは 化合物（５） → 化合物（２） → 化合物（４）
【００３８】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれ等によって限定されるもので
はない。尚、ここでは不斉還元触媒のＢＩＮＡＰ-金属
錯体として(R,R)-ＢＩＮＡＰによる還元体の合成法を示
すが、(S,S)-ＢＩＮＡＰによる不斉還元体もこの(R,R)-
体に準じて同様に合成することができる。
説明するが、本発明はこれ等によって限定されるもので
はない。尚、ここでは不斉還元触媒のＢＩＮＡＰ-金属
錯体として(R,R)-ＢＩＮＡＰによる還元体の合成法を示
すが、(S,S)-ＢＩＮＡＰによる不斉還元体もこの(R,R)-
体に準じて同様に合成することができる。
【００３９】（実施例１−５）２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロペン酸の不斉還元 オートクレーブ用５０ｍｌガラス内筒に２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロペン酸（３５．６ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）と１５ｍｍ回転子を入れて、19/22-セプタ
ムラバー（ALDRICH製）で栓をし、真空ポンプでアルゴ
ン置換した後、シリンジにてメタノール２．５ｍｌを加
え、減圧下にアルゴン置換-脱気を２０回繰り返した。1
9/22-セプタムラバーを開け、[(Ｒ)-２，２-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)１，１’-ビナフチル]ルテニウムダ
イアセテート（前記化合物（６）においてＲ6が全てフ
ェニル基を、Ｍがルテニウムを、それぞれ表す化合物；
１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、このガラ
ス内筒をオートクレーブ内部にセットし、密閉した後、
１０気圧で５回水素置換し、３気圧の水素圧（ゲージ圧
＝２気圧）をかけ、５０℃で撹拌した。
３−フェニルプロペン酸の不斉還元 オートクレーブ用５０ｍｌガラス内筒に２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロペン酸（３５．６ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）と１５ｍｍ回転子を入れて、19/22-セプタ
ムラバー（ALDRICH製）で栓をし、真空ポンプでアルゴ
ン置換した後、シリンジにてメタノール２．５ｍｌを加
え、減圧下にアルゴン置換-脱気を２０回繰り返した。1
9/22-セプタムラバーを開け、[(Ｒ)-２，２-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)１，１’-ビナフチル]ルテニウムダ
イアセテート（前記化合物（６）においてＲ6が全てフ
ェニル基を、Ｍがルテニウムを、それぞれ表す化合物；
１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、このガラ
ス内筒をオートクレーブ内部にセットし、密閉した後、
１０気圧で５回水素置換し、３気圧の水素圧（ゲージ圧
＝２気圧）をかけ、５０℃で撹拌した。
【００４０】４８時間後、オートクレーブを開け、中か
らガラス内筒を取り出し、メタノール１ｍｌで洗浄し、
溶液をエバポレーターで濃縮、ショートシリカゲルクロ
マトグラフィーにより処理し、真空乾燥して茶色の固体
３５．８ｍｇ（収率１００％）を得た。ＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）よりｅｅ（光学収率）は６
１．６％（Ｓ体）であった。
らガラス内筒を取り出し、メタノール１ｍｌで洗浄し、
溶液をエバポレーターで濃縮、ショートシリカゲルクロ
マトグラフィーにより処理し、真空乾燥して茶色の固体
３５．８ｍｇ（収率１００％）を得た。ＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）よりｅｅ（光学収率）は６
１．６％（Ｓ体）であった。
【００４１】上記方法は実施例３について説明したもの
であるが、他の実施例についてもこの方法に準じて、下
記表１に示すように種々条件を変えて実施した。
であるが、他の実施例についてもこの方法に準じて、下
記表１に示すように種々条件を変えて実施した。
【００４２】
【化１３】
【００４３】尚、上記反応式において、それぞれＲ2は
水素原子又はアセチル等の水酸基用保護基、Ｐｈはフェ
ニル基、Ａｃはアセチル基である。結果を表１に示す。
水素原子又はアセチル等の水酸基用保護基、Ｐｈはフェ
ニル基、Ａｃはアセチル基である。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】上記表１の結果から明らかなように、本発
明による不斉還元によれば、副生成物を殆ど与えること
なく目的とする光学活性体を選択的に製造し、また光学
収率（ｅｅ）についても十分満足できる結果であること
が分かる。
明による不斉還元によれば、副生成物を殆ど与えること
なく目的とする光学活性体を選択的に製造し、また光学
収率（ｅｅ）についても十分満足できる結果であること
が分かる。
【００４６】尚、上記の実施例において、触媒として
(R,R)-体に代えて、(S,S)-体を使用して同じ反応を行う
と、同様に高収率かつ高純度の不斉還元体：（Ｒ）−誘
導体が得られた。
(R,R)-体に代えて、(S,S)-体を使用して同じ反応を行う
と、同様に高収率かつ高純度の不斉還元体：（Ｒ）−誘
導体が得られた。
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、以上の説明から明らか
なように、３−アリールプロぺン酸誘導体の２位にヒド
ロキシメチル基を導入した誘導体（水酸基は保護されて
いてもよい。）を不斉還元工程に付することにより、高
収率かつ高純度、特に高い光学選択率、即ち副生成物を
抑えて目的化合物を光学選択性で合成することができる
ので、工業的に極めて有利である。前記のような廃棄物
の問題も発生せず、コスト的にも優れている。従って、
これよりエンケファリナーゼやＡＣＥ阻害剤として重要
な前記中間体に工業的に有利かつ簡便に導くことができ
る。
なように、３−アリールプロぺン酸誘導体の２位にヒド
ロキシメチル基を導入した誘導体（水酸基は保護されて
いてもよい。）を不斉還元工程に付することにより、高
収率かつ高純度、特に高い光学選択率、即ち副生成物を
抑えて目的化合物を光学選択性で合成することができる
ので、工業的に極めて有利である。前記のような廃棄物
の問題も発生せず、コスト的にも優れている。従って、
これよりエンケファリナーゼやＡＣＥ阻害剤として重要
な前記中間体に工業的に有利かつ簡便に導くことができ
る。
Claims (5)
- 【請求項１】２−ヒドロキシメチル−３−アリールプロ
ぺン酸を不斉還元工程に付することを特徴とする光学活
性プロピオン酸誘導体の製造方法。但し、水酸基は保護
されていてもよく、またアリール基は１又はそれぞれ独
立した複数の置換基を有していてもよい。 - 【請求項２】光学活性プロピオン酸誘導体が、下記一般
式（１）又は（２）で示される化合物である請求項１記
載の製造方法。 【化１】 【化２】 但し、上記式中、カルボキシル基は塩、アミド及びエス
テルの何れかの形態で存在していてもよく、また水酸基
は保護されていてもよい。Ｒ1は、水素原子、並びにそ
れぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基及びヘ
テロ置換基の何れかを表す。 - 【請求項３】不斉還元工程が不斉還元触媒の存在下に行
われ、当該触媒が光学活性ＢＩＮＡＰ-金属錯体である
請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】出発物質が、下記一般式（５）で示される
化合物である請求項１記載の製造方法。 【化３】 上記式中、Ｒ1は水素原子、並びにそれぞれ置換基を有
していてもよい低級アルキル基及びヘテロ置換基の何れ
かを、Ｒ2は水素原子又は水酸基用保護基を、それぞれ
表し、カルボキシル基は塩、アミド及びエステルの何れ
かの形態で存在していてもよい。 - 【請求項５】請求項１記載の製造方法を使用して製造し
たことを特徴とする下記一般式（３）又は（４）で示さ
れる光学活性２−アシルチオメチル−３−アリールプロ
ピオン酸誘導体並びにエンケファリナーゼ阻害剤又はＡ
ＣＥ阻害剤。 【化４】 【化５】 上記式中、Ｒ1は水素原子、並びにそれぞれ置換基を有
していてもよい低級アルキル基及びヘテロ置換基の何れ
かを、Ｒ4はアシル基を、Ｒ5は水酸基、並びにアミノ酸
及びアミノ酸誘導体の残基でそのアミノ基を介してアミ
ド結合するアミノ酸及びアミノ酸誘導体の残基の何れか
を、それぞれ表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11028953A JP2000229907A (ja) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | 光学活性プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11028953A JP2000229907A (ja) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | 光学活性プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000229907A true JP2000229907A (ja) | 2000-08-22 |
Family
ID=12262792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11028953A Withdrawn JP2000229907A (ja) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | 光学活性プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000229907A (ja) |
-
1999
- 1999-02-05 JP JP11028953A patent/JP2000229907A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060509 |