CN1780817A - 氨基环己基醚化合物和它们的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氨基环己基醚化合物。本发明的化合物可以引入组合物和药盒中。本发明还公开了化合物和组合物的用途，包括心律失常的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及氨基环己基醚化合物，药物组合物，和氨基环己基醚化合物的合成方法，和它们的治疗应用。
背景技术
离子通道是在恒温动物如哺乳动物的细胞中普遍存在的细胞膜蛋白质。它们的关键性生理作用包括控制跨膜电势，介导离子和液体平衡，促进神经肌肉和神经元的传递，快速的跨膜信号转导，以及调节分泌和收缩性。
例如，心脏离子通道是存在于细胞膜中并控制心脏组织的电活性的蛋白质。响应于外界刺激如在跨越该细胞膜的电势上的变化，这些离子通道能够形成穿过该细胞膜的孔，并允许特定的离子运动进入该细胞中或从细胞中运动出去。在单个细胞中数以千计的离子通道的总体行为会导致离子流(ionic current)，许多这些离子电流的总体行为构成了特征性的心脏动作电位。
心律失常是从心脏跳动的正常心律的偏离并一般是异常离子-通道结构、数目或功能的最终产物。房性心律失常和室性心律失常两者都是已知的。由于心脏心律失常引起的死亡的主要原因是称为心室纤颤(VF)的室性心律失常亚型。保守估计表明，仅仅在美国，每年一百万以上的美国人将新发或复发冠状动脉疾病(定义为心肌梗塞或致命的冠心病)。当中的约650,000人是首次心脏病发作而450,000人将是复发性的发作。经历这些疾病发作的人当中的大约三分之一将会死亡。一年至少250,000人在症状开始的1小时内在他们到达医院之前死于冠心病。这些是由通常因为心室纤颤导致的心搏停止所引起的突然死亡。
心房纤颤(AF)是在临床实践中见到的最常见的心律失常并且是在许多个体中引起发病的原因(Pritchett E.L.，N.Engl.J.Med.327(14)：1031 Oct.1，1992，discussion 1031-2；Kannel and Wolf，Am.Heart J.123(1)：264-7 Jan.1992)。其普遍性很可能随着人群年龄的增大而提高，并且根据估计年龄超过60岁的患者中的3-5％患有AF(Kannel W.B.，Abbot R.D.，Savage D.D.，McNamara P.M.，N.Engl.J.Med.306(17)：1018-22，1982；Wolf P.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.Stroke.22(8)：983-8，1991)。尽管AF是很少致命的，但是它能够损害心脏功能并且是中风的主要原因(Hinton R.C.，Kistler J.P.，Fallon J.T.，Friedlich A.L.，Fisher C.M.，American Journal of Cardiology 40(4)：509-13，1977；Wolf P.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.，Archives of Internal Medicine147(9)：1561-4，1987；Wolf P.A.，Abbot R.D.，Kannel W.B.Stroke.22(8)：983-8，1991；Cabin H.S.，Clubb K.S.，HallC.，PerlmutterR.A.，Feinstein A.R.，American Journal of Cardiology65(16)：1112-6，1990)。
WO95/08544公开了一类可用于治疗心律失常的氨基环己基酯化合物。
WO93/19056公开了一类可用于治疗心律失常和用于诱导局部麻醉的氨基环己基酰胺。
WO99/50225公开了一类可用于治疗心律失常的氨基环己基醚化合物。
抗心律失常剂已经被开发来预防或减轻心脏心律失常。例如，类型I抗心律失常化合物已经用于治疗室上性心律失常和室性心律失常。室性心律失常的治疗是非常重要的，因为此类心律失常可能是致命性的。严重的室性心律失常(室性心搏过速和心室纤颤)最常常在心肌缺血和/或梗死的情况下发生。心室纤颤常常在梗死完全地形成之前在急性的心肌缺血的环境(setting)中出现。现在，没有令人满意的在急性局部缺血期间治疗和/或预防心室纤颤的药物疗法。事实上，许多类型I抗心律失常化合物实际上可能提高已患有心肌梗塞的患者的死亡率。
类型Ia、Ic和III抗心律失常药已经用于将新近发作的AF转化成窦性心律和预防心律失常的复发(Fuch and Podrid，1992；Nattel S.，Hadjis T.，Talajic M.，Drugs 48(3)：345-71，1994)。然而，药物疗法常常受到副作用，包括增加死亡率的可能性和不足够的功效的限制(Feld G.K.，Circulation.83(6)：2248-50，1990；Coplen S.E.，Antman E.M.，Berlin J.A.，Hewitt P.，Chalmers T.C.，Circulation1991；83(2)：714和Circulation 82(4)：1106-16，1990；Flaker G.C.，Blackshear J.L.，McBride R.，Kronmal R.A.，Halperin J.L.，HartR.G.，Journal of the American College of Cardiology20(3)：527-32，1992；CAST，N.Engl.J.Med.321：406，1989；NattelS.，Cardiovascular Research.37(3)：567-77，1998).类型I抗心律失常药的转化率介于50-90％之间(Nattel S.，Hadjis T.，TalajicM.，Drugs 48(3)：345-71，1994；Steinbeck G.，Remp T.，HoffmannE.，Journal of Cardiovascular Electrophysiology.9(8Suppl)：S104-8，1998).与用于AF相比，类型III抗心律失常药似乎可以更有效性地用于终止心房扑动并且其一般被认为不如类型I药物那样有效地终止AF(Nattel S.，Hadjis T.，Talajic M.，Drugs.48(3)：345-71，1994；Capucci A.，Aschieri D.，Villani G.Q.，Drugs & Aging 13(1)：51-70，1998)。此类药物的实例包括ibutilide，dofetilide和sotalol。这些药物对于新近发作的AF的转化率是在30-50％之间(Capucci A.，Aschieri D.，Villani G.Q.，Drugs & Aging 13(1)：51-70，1998)，并且它们还与尖端扭转型室性心动过速室性快速心率失常(Torsades de Pointes ventriculartachyarrhythmias)的诱导风险有关。对于ibutilide，室性致心率失常的风险据估计为～4.4％，其中～1.7％的患者需要心脏复律用于难治的室性心律失常(Kowey P.R.，VanderLugt J.T.，Luderer J.R.，American Journal of Cardiology 78(8A)：46-52，1996)。对于AF的情况此类事件是特别地悲惨的，因为这一心律失常在其本身很少是致命的。
对于室性心律失常以及对于房性心律失常两者，本领域中仍然需要鉴定新的抗心律失常治疗法。本发明满足这一需要，并且进一步提供其它相关优点。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶型或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体和它们的混合物，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶型或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体和它们的混合物，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶型或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶型或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶型或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物，前提条件是R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或它的任何盐，或它的任何溶剂化物，或包含一种或多种所述化合物或它的任何盐或它的任何溶剂化物的混合物：
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含一种或多种在上表中列出的化合物，或包含一种或多种在上表中列出的化合物的溶剂化物或药物学上可接受的盐。组合物可以包括或不包括在本专利中其它地方详细描述的其它组分。
在一个实施方案中，本发明提供选自下列的化合物，或包括此化合物的混合物，或它的任何溶剂化物：
在另一个实施方案中，本发明提供包括一种或多种在上表中列出的化合物或包括一种或多种在上表中列出的化合物的溶剂化物的组合物。组合物可以包括或不包括在本专利中其它地方详细描述的其它组分。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或它的任何盐，或它的任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
本发明还提供在本专利中描述的全部化合物的质子化形式(protenated versions)。也就是说，对于在本专利中描述的各化合物，本发明还包括该化合物的质子化季铵形式(quaternary protenatedamine form)。化合物的这些质子化季铵形式可以以固相存在，例如以结晶型或无定形形式存在，并且可以存在于溶液中。化合物的质子化季铵形式可以与药物学上可接受的抗衡阴离子相结合，这包括但不限于在例如下列文献中描述的那些：“Handbook of PharmaceuticalSalts，Properties，Selection，and Use”，P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth(Eds.)，Published by VHCA(Switzerland)andWiley-VCH(FRG)，2002。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它包含与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种化合物(该化合物选自在本专利中描述的化合物)或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；本发明进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体，非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；本发明进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，包括其分离的对映异构体，非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；本发明进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的如下化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物；本发明进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供在用于在温血动物中调节离子通道活性或用于体外调节离子通道活性的方法中使用的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体，非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物或包含上述化合物的混合物的组合物或药物。在本实施方案的一个变型中，其中离子通道活性加以调节的温血动物是哺乳动物；在一种变型中，该温血动物是人；在一种变型中，该温血动物是家畜。
根据在本发明中的公开，各种心脏病理学症状可以利用本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体，非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物或包含上述化合物的混合物的组合物或药物，来治疗和/或预防。不希望受理论束缚，本发明人相信本发明的化合物是离子通道调节化合物，其单独地或与一种或多种其它化合物一起能够有选择地调节某些离子电流。离子电流在这里一般指心脏电流和更具体地说，是钠电流(sodiumcurrents)和早期复极化电流。
在整个专利中本发明人描述了各种方式，他们相信描述在本专利中的化合物通过这些方式可以起作用。这些描述不旨在限制而是表示本发明人认为的化合物可以起作用的方式。
可以利用本发明来治疗和/或预防的病理学症状可以包括，但不限于，各种的心血管疾病。
可以利用本发明来治疗和/或预防的心脏病理学症状可以包括，但不限于，心律失常如该各种类型的房性和室性心律失常，例如心房纤颤，心房扑动，心室纤颤，心室扑动。
在另一个实施方案中，本发明提供了离子通道调节化合物，它可用于在心脏中存在“致心律失常基础(arrhythmogenic substrate)”的条件下有选择地抑制心脏早期复极化电流(cardiac earlyrepolarising currents)和心脏钠电流(cardiac sodium currents)。“致心律失常基础”的特征在于心脏动作电位持续时间的减少和/或动作电位形态的变化、过早动作电位(premature action potentials)、高心跳速度并且还可以包括两个动作电位之间的时间的变化性增加和由于局部缺血或炎症所引起的心脏环境酸性的提高。诸如这些的变化可以在心肌局部缺血或炎症的症状期间和在心律失常发作之前的那些症状(如心房纤颤)期间观察到。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节离子通道活性的方法，包括对有此需要温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物或包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在体外环境中调节离子通道活性的方法，包括在体外施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内阻断/抑制离子通道的活性/传导的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节钾离子通道活性的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节心脏钠电流活性的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节心脏早期复极化电流和心脏钠电流离子通道活性的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括所述化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的一种或多种本发明的化合物，如选自下列的那些：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括所述化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它含有如上所述的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物-其含量将有效地治疗在患有或具有疾病或症状的温血动物体内的疾病或症状，和/或预防否则会发生疾病或病症的温血动物体内的疾病或症状-和进一步含有药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明此外提供治疗在患有或具有疾病或症状的温血动物体内的疾病或症状，和/或预防温血动物出现疾病或症状的方法，其中向有此需要的温血动物施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括如上所述化合物或包括包含该化合物的混合物的组合物或药物。为了举例说明目的但没有限制意义，本发明的化合物、组合物、药物和方法所适用的疾病、病症和症状中的一些例子是：心律失常，房性心律失常，室性心律失常，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，心室扑动，中枢神经系统的疾病，惊厥，癫痫性痉挛，抑郁症，焦虑，精神分裂症，帕金森氏疾病，呼吸障碍，囊性纤维化，哮喘，咳嗽，炎症，关节炎，变应性，胃肠机能紊乱，尿失禁，肠易激综合征，心血管疾病，脑或心肌缺血，高血压，长-QT综合征，中风，偏头痛，眼科疾病，糖尿病，肌病，Becker氏肌强直，重症肌无力，先天性肌强直病(paramyotonia congentia)，恶性高热症，周期性高血钾性麻痹，Thomsen氏肌强直，自身免疫病症，在器官移植或骨髓移植中的移植排斥，心力衰竭，血压过低，阿尔茨海默氏病或其它精神障碍，和脱发。
在一种变型中，本发明的化合物可用来治疗和/或预防心律失常，房性心律失常，室性心律失常，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，或心室扑动；在另一种变型中化合物可用来治疗心律失常，房性心律失常，室性心律失常，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，或心室扑动；在另一个变型中化合物可用来预防心律失常，房性心律失常，室性心律失常，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，或心室扑动。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它含有：一定含量的如上所述的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物(其中所述量可以有效地在有此需要的温血动物体内产生止痛或局部麻醉作用)，以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供在温血动物体内产生止痛或局部麻醉效果的方法，包括对需要该效果的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。这些组合物，药物和方法可用在温血动物体内来减轻或预防痛觉。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它含有：一定含量的如上所述的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物(其中所述含量可以有效地在需要此的温血动物体内增强性欲)，以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供在温血动物体内增强性欲的方法，包括对需要此的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括其分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。这些组合物和方法可以，例如，用于治疗性功能障碍，例如在雄性中治疗阳萎，和/或增强没有性功能障碍的患者的性欲。作为另一个实施，可以将治疗有效量施用于公牛(或其它种畜)，以促进增加的射精，其中射出的精液被收集和存贮以便在促进育种方案时备母牛怀孕使用。
本发明的化合物是有效的抗心律失常药剂。已经发现根据本发明的化合物有利地显示出低中枢神经系统(CNS)毒性，同时保持了高的抗心律失常活性。
在另一个实施方案中本发明提供了本发明的化合物，诸如根据式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，或(IE)的那些化合物的合成方法，和尤其是下列化合物的合成方法；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐；
氨基环己基醚的一些通用合成过程已经描述在WO 99/50225和列举在其中的参考文献中。
本发明的这些和其它实施方案在参考下面的叙述，附图和实施例之后变得十分清楚。
附图简述
图1举例说明了可用于合成本发明的下列氨基环己基醚化合物的反应顺序：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物1)；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物2)；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物3)；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物4)；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物5)；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物6)；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物7)；
图2举例说明了可用于制备本发明的反式氨基环己基醚化合物的合成方法。
图3举例说明了制备为了形成氨基醇2e(如图2中所示)所需的胺1e的合成方法。
图4举例说明了可以用于制备本发明的顺式氨基环己基醚化合物如化合物25的合成顺序。
图5举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图6举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图7举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图8举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图9举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图10举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图11举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图12举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图13举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图14举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图15举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图16举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图17举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图18举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图19举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图20举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图21举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图22举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图23举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图24举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图25举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图26举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图27举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图28举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图29举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图30举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图31举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图32举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图33举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图34举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图35举例说明了一般反应方案，它可用作制备的基本上立体异构纯的式(66)反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图36举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图37举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(55)的化合物的方法。
图38举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(64)的化合物的方法。
图39举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(67)的化合物的方法。
图40举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(71)的化合物的方法。
图41举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(53)的化合物的方法。
图42举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(62)的化合物的方法。
图43举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(52)的化合物的方法。
图44举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(61)的化合物的方法。
图45举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图46举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图47举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图48举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图49举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图50举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图51举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图52举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图53举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图54举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图55举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图56举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图57举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图58举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图59举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图60举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图61举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图62举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图63举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图64举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图65举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图66举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图67举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图68举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图69举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图70举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图71举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图72举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图73举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图74举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图75举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图76举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图77举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(74)的化合物的方法。
图78举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(78)的化合物的方法。
图79举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(80)的化合物的方法。
图80举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(82)的化合物的方法。
图81举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(73)的化合物的方法。
图82举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(77)的化合物的方法。
图83举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(72)的化合物的方法。
图84举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(76)的化合物的方法。
图85举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图86举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图87举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图88举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图89举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图90举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图91举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图92举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图93举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图94举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图95举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(55)的化合物的方法。
图96举例说明了一般的反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(55)的化合物的方法。
图97举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(64)的化合物的方法。
图98举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(64)的化合物的方法。
图99举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(64)的化合物的方法。
图100举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(85)的化合物和基本上立体异构纯的式(86)的化合物的方法。
图101举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(62)的化合物和基本上立体异构纯的式(89)的化合物的方法。
图102举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(87)的化合物和基本上立体异构纯的式(90)的化合物的方法。
图103举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(62)的化合物和基本上立体异构纯的式(87)的化合物的方法。
图104举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图105举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图106举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图107举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图108举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图109举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图110举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图111举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图112举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图113举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图114举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图115举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图116举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(74)的化合物的方法。
图117举例说明了一般的反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(74)的化合物的方法。
图118举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(78)的化合物的方法。
图119举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(78)的化合物的方法。
图120举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(78)的化合物的方法。
图121举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图122举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图123举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图124举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图125举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图126举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图127举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图128举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图129举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图130举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图131举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图132举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图133举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图134举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图135举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图136举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(57)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图137举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(66)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图138举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(69)的反式(1R，2R)-氨基环己基醚化合物的方法。
图139举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(55)的化合物的方法。
图140举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(64)的化合物的方法。
图141举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(94)的化合物的方法。
图142举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(98)的化合物的方法。
图143举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(93)的化合物的方法。
图144举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(97)的化合物的方法。
图145举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(92)的化合物的方法。
图146举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(96)的化合物的方法。
图147举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图148举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图149举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图150举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图151举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图152举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图153举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图154举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图155举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图156举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图157举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图158举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图159举例说明了一般反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(75)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图160举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(79)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图161举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(81)的反式(1S，2S)-氨基环己基醚化合物的方法。
图162举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(74)的化合物的方法。
图163举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(78)的化合物的方法。
图164举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(84)的化合物的方法。
图165举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(62)的化合物的方法。
图166举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(99)的化合物的方法。
图167举例说明了反应方案，它可用作制备基本上立体异构纯的式(100)的化合物的方法。
发明详述
如上所述，本发明涉及诸如(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，或(IE)的式的氨基环己基醚化合物，制造它们的方法，含有氨基环己基醚化合物的药物组合物，以及化合物和组合物的各种用途。此类用途包括心律失常的治疗，离子通道调节和在这里所述的其它用途。
对本发明的理解可以通过参考下列对本文所用习语的定义和解释来辅助进行：
本发明的氨基环己基醚化合物在环己烷环的1位上具有醚氧原子，和在环己烷环的2位上具有胺氮原子，其它位置按照以下结构(A)中所示的相应顺序来编号：
在以上结构式中从环己烷环到1-氧和2-氮原子的键可以按顺式或反式关系来相对地安排。在本发明的优选实施方案中，环己烷环的胺和醚取代基的立体化学是(R，R)-反式或(S，S)-反式。在另一个优选实施方案中该立体化学是(R，S)-顺式或(S，R)-顺式。
从取代基到中心环己烷环的波浪形键表示该基团可以位于中心环平面任一侧上。当波浪形键显示与环相交时，这表示所示取代基可以连接于环上能够与该取代基团键接的任何位置并且该取代基团可以位于其所结合的环体系的平面之上或之下。
按照标准化学文献叙述实践和根据在本专利中的使用，实线楔形键是指在环平面之上，和虚线楔形键是指在环平面之下；一个实线键和一个虚线键(即，-----)是指反式构型，而两个实线键或两个虚线键是指顺式构型。
在这里描述的式中，连接到取代基的键和/或将分子片断连接到化合物的剩余部分上的键可以显示为与环结构相交的一个或多个键。这表明该键可以连接于构成环结构的那些原子中的任何一个上，前提是本来氢原子能够存在于该原子上。当结构中的特定位置上没有标识特殊的取代基时，则氢存在于该位置上。例如，对于包含具有基团(B)的化合物的本发明化合物：
其中基团(B)旨在包括这样的基团，在该基团中原本能够被氢取代的任何环原子可以改为被R3，R4或R5取代，前提条件是R3，R4和R5中的每一个在该环上各出现一次并仅仅一次。没有被R3，R4或R5中任何一个取代的环原子被氢取代。当本发明述及非芳族环被一个或多个官能团取代，且显示这些官能团利用与这些环键交叉的键连接于该非芳族环上时，则该官能团可以存在于环的不同原子上或存在于该环的相同原子上，只要该原子原本能够被氢原子取代即可。
本发明的化合物含有至少两个不对称碳原子和因此作为对映异构体和非对映异构体而存在。除非另有说明，本发明包括本发明的氨基环己基醚化合物的全部对映异构体和非对映异构体形式。纯立体异构体，对映异构体和/或非对映异构体的混合物，以及本发明的不同化合物的混合物都包括在本发明内。因此，除非标识了特定的立体异构体，对映异构体或非对映异构体，本发明的化合物可以作为外消旋物，外消旋混合物和作为单个非对映异构体或对映异构体而存在，其中所有异构体形式都包括在本发明中。外消旋物或外消旋混合物并不意味着立体异构体的50∶50混合物。除非另作说明，否则短语“基本上立体异构纯的”一般指在化合物的结构式中描述或图示的那些不对称碳原子。
作为一个例子，但不限制以上的一般性，用以下式表示的化合物：
包括至少三个手性中心(键接于氧上的环己基碳，键接于氮上的环己基碳，和键接于氧上的吡咯烷基碳)和因此具有至少八种不同的立体异构体，它们是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；和(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(R3，R4和R5取代的苯乙氧基)-环己烷；而且，除非上下文另行说明，否则如本专利中所用的，下式的化合物
是指包括如下组分的组合物，该组分是所示化合物的八种纯对映异构体形式中的一种或者是任何两种或更多种纯对映异构体形式的混合物，其中混合物可以包括任何比率的任何数量的对映异构体形式。
作为例子，但决不限制以上的一般性，除非上下文另行明确说明，否则如在本专利中使用的，用化学式(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷命名的化合物是指包括如下组分的组合物，该组分是所述化合物的两种纯对映异构体形式中的一种(即，(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷或(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷)，或是两种纯对映异构体形式的外消旋混合物，其中外消旋混合物能够包括任何相对量的两种对映异构体。
短语“在各情况下独立地”是指(i)当在本发明的化合物中任何变量出现一次以上时，在每一情况下该变量的定义将与它在每一其它情况下的定义无关；和(ii)对两种不同变量中的任何一种(例如，在R1和R2组内的R1)的身份的选择都不考虑该组的另一个成员的身份。然而，只有当取代基和/或变量的组合可以得到不违反化合价的标准定律的化合物时该组合才是可允许的。
除非另外明确地说明，根据本发明和正如这里所使用的，下列术语被定义为具有下列含义：
“酸加成盐”是指与无机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等形成的，保留了游离碱的生物有效性和性能并且不是在生物学上或其它方面不良的那些盐，其包括但不限于描述在例如由VHCA(Switzerland)和Wiley-VCH(FRG)，2002出版的“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use”，P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth(Ed s.)中的那些。
“烷氧基”指被烷基取代的氧(O)-原子，例如烷氧基能够包括但不限于甲氧基，其也可以表示为-OCH3，-OMe或C1烷氧基。
与离子通道的活性相关的“调节”是指离子通道的活性可以响应化合物或组合物的施用或本发明方法来增加或减少。因此，该离子通道可以被活化，因此运输更多离子，或可以被阻断(抑制)，这样几乎没有离子或没有离子由该通道运输。
治疗用的“药物学上可接受的载体”在药物技术领域中是公知的并且描述在，例如，Remingtons Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。例如，可以使用在生理pH下的无菌盐水和磷酸缓冲盐水。防腐剂，稳定剂，色素和甚至调味剂可以于该药物组合物中提供。例如，苯甲酸钠，山梨酸，和对-羟基苯甲酸的酯，可以作为防腐剂来添加。同上引文，在1449。另外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。同上引文。
“药物学上可接受的盐”指从本发明化合物和有机或无机酸(酸加成盐)或有机或无机碱(碱加成盐)的结合衍生的本发明化合物的盐类。药物学上可接受的盐类的例子包括但不限于在例如由VHCA(Switzerland)和Wiley-VCH(FRG)，2002出版的“Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use”，P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.)中描述的那些。本发明的化合物能够以游离碱或盐形式使用，两种形式都被认为在本发明的范围之内。
本发明化合物的“治疗有效量”取决于给药途径，被处置的温血动物的类型，和值得考虑的具体温血动物的身体特征。这些因素和它们与确定这一用量的关系是在医疗领域中的技术人员所熟知的。这一用量和给药方法能够加以调整以获得最佳功效，但这取决于多种因素诸如体重，膳食，同时发生的药物治疗和医疗领域技术人员所认识到的其它因素。
在这里描述为“含有例如式(IA)的化合物”的组合物包括含有一种以上式(IA)化合物的组合物。
本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映的和几何的异构体，和它们的混合物，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐-其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐-其中R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐-其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐-其中R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物：
其中，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐-其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基-包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R4和R5是C1烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5是C1烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或其任何盐，或其任何溶剂化物，或包含一种或多种所述化合物或其任何盐或其任何溶剂化物的混合物：
在另一个实施方案中，本发明提供包括一种或多种在上表中列出的化合物的组合物，或包括一种或多种在上表中列出的化合物的溶剂化物或药物学上可接受的盐的组合物。组合物可以包括或不包括在本专利中其它地方详细描述的其它组分。
在另一个实施方案中，本发明提供选自下列的化合物，或包含此化合物的混合物，或其任何溶剂化物：
在另一个实施方案中，本发明提供包括一种或多种在上表中列出的化合物的组合物，或包括一种或多种在上表中列出的化合物的溶剂化物的组合物。组合物可以包括或不包括在本专利中其它地方详细描述的其它组分。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物。
本发明还提供在本专利中描述的全部化合物的质子化形式。也就是说，对于在本专利中描述的各化合物，本发明还包括该化合物的质子化季铵形式。化合物的这些质子化季铵形式可以存在于固相中，例如以结晶或无定形形式存在，并且可以存在于溶液中。化合物的这些质子化季铵形式可以与药物学上可接受的抗衡阴离子相结合，该阴离子包括但不限于在例如由VHCA(Switzerland)和Wiley-VCH(FRG)，2002出版的“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use”，P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.)中描述的那些。
本发明化合物的制备方法的概述
本发明的氨基环己基醚化合物含有在环己烷环上安排在1，2位的氨基和醚官能团。因此，该氨基和醚官能团可以按照相对于彼此以及以二维表示法在页面上显示的环己烷环平面为顺式或反式的关系来安排。
本发明提供了用于这里所述的根据本发明的氨基环己基醚化合物的制备的合成方法。在这里描述的氨基环己基醚化合物可以按照下面所述的一般方法，并按照在实施例中举例说明的那样，从氨基醇和醇制备。氨基环己基醚的一些一般合成过程已经描述在WO 99/50225和列举在其中的参考文献中。可用于制备本发明的化合物的其它方法已描述在下列US临时专利申请中：US 60/476,083，US 60/476,447，US 60/475,884，US 60/475,912和US 60/489,659，和在其中列举的参考文献。
本发明的反式化合物可以用与已知的合成方法类似的方法来制备。在一种方法中，如在图1中所举例说明的，化合物通过在氨基醇4R的活化形式与3，4-二甲氧基苯乙基醇的醇盐之间在极性溶剂如二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)(DME)(图1)中发生Williamson醚合成(Feuer，H.；Hooz，J.Methods of Formation of the Ether Linkage.In Patai，Wiley：New York，1967；pp 445-492)来制备，该合成法以高产率得到相应氨基醚5R。非对映异构体后续拆分(如由色谱分离(例如HPLC))获得5RRR和5SSR，接着氢解而分别得到化合物1和化合物2。
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐(化合物6)和(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐(化合物7)是通过使用类似的合成顺序，但从3-(S)-羟基吡咯烷开始来获得的。
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷(5R)的氢解得到(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷游离碱和相应单盐酸盐(化合物4)。类似地，代替3-(R)-羟基吡咯烷而从3-(S)-羟基吡咯烷开始并按照相同的合成顺序，可获得(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷。后者在氢解之后得到(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷游离碱和相应单盐酸盐(化合物5)。(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱和相应单盐酸盐(化合物3)也能够由类似的方法，通过从外消旋3-羟基吡咯烷开始来合成。
图2显示了可以用于制备本发明的化合物的第二种一般方法。式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，或(IE)的化合物可以通过用NaBH4在2-丙醇中还原相应酮基吡咯烷基环己基醚化合物来制备。起始氨基醇2e的制备需要胺1e的制备，合适的1e制备方法已示于图3中。3-羟基吡咯烷1a通过用氯甲酸苄基酯进行甲氨酰化作用实施N-保护而得到1b，Swern氧化(Mancuso，A.J.；Swern，D.Activated Dimethyl Sulfoxide：Useful Reagents for Synthesis.Synthesis 1981，165-185)得到1c，随后用乙二醇进行酮缩醇过程而得到1d，它然后被氢解得到1e。
本发明提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1R，2R)构型的式(57)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。式(66)，(67)，(69)和(71)的化合物是由式(57)代表的一些实例。本发明还提供了能够以基本上立体异构纯的形式合成式(52)，(53)，和(55)的化合物的合成方法。化合物(61)，(62)和(64)分别是式(52)，(53)和(55)的例子。
如在图5中所示，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过从单卤代苯(49)开始的方法来进行，其中X可以F，Cl，Br或I。
在第一步骤中，化合物(49)可通过本领域中成熟的微生物氧化方法转化成基本上立体异构纯形式的顺式-环己烷二烯二醇(50)(T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；和在其中列举的参考文献)。在单独的步骤中，化合物(50)可以有选择地在合适条件下还原得到化合物(51)(例如H2-Rh/Al2O3，Boyd等人，JCS Chem.Commun.1996，45-46；Ham and Coker，J.Org.Chem.1964，29，194-198；和其中列举的参考文献)。在另一个单独的步骤中，式(51)化合物的较少空间位阻的羟基在合适条件下有选择地被转化成由式(52)表示的活化形式。在这里使用的“活化形式”指该该羟基被转化成良好的离去基团(-O-J)，后者与合适的亲核试剂反应将得到立体化学构型反转的取代产物。离去基团可以是甲磺酸根(MsO-)基团，对甲苯磺酸根基团(TsO-)或对硝基苯磺酸根(NsO-)，或其它等同的良好离去基团。该羟基也可以根据本领域公知的方法被转化成其它合适离去基团。在形成甲苯磺酸酯的典型反应中，化合物(52)用羟基活化试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)在碱如吡啶或三乙胺存在下进行处理。该反应一般在大约0℃下令人满意地进行，但可以根据需要加以调节以便最大化所需产物的产率。可以使用相对于化合物(52)，过量的羟基活化试剂(例如甲苯磺酰氯)来最大限度地将羟基转化成活化形式。在单独的步骤中，化合物(52)转化成化合物(53)可通过在催化剂存在下在合适条件下的氢化和氢解来进行。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。烷基或链烯基卤化物如(52)的氢解可以在碱性条件下进行。碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙的存在是一些可能的实例。该碱在反应过程中可以以一份的方式或渐增方式添加。在单独的步骤中，在合适条件下用化合物(54)使化合物(53)中的游离羟基烷基化形成化合物(55)，其中-O-Q表示良好离去基团，其在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了所述羟基官能团的立体化学构型。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)是-O-Q官能团的一个例子。对于一些化合物(54)，可能需要在进行这一步骤之前引入合适的保护基团。合适的保护基已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
在单独的步骤中，所得化合物(55)在合适条件下用式(56)的氨基化合物处理，形成了作为产物的化合物(57)。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在允许以合适的速率形成产物(57)的合适温度范围下进行。过量的氨基化合物(56)可用来最大限度地将化合物(55)转化成产物(57)。该反应可以在能促进产物形成的碱存在下进行。一般，该碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，该产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并相应地进行提纯。保护基团可以在此系列反应的合适阶段中被除去。合适的方法已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
如上所述的反应顺序(图5)产生式(57)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应可以转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在本说明书中提及的全部出版物和专利申请被引入这里供参考，就象各出版物或专利申请具体地和各个地被引入供参考一样。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(57)化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(57)中它们所直接连接的氮原子一起时，将形成由式(II)表示的环：
并且R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从单卤代苯(49)开始(其中X可以是F，Cl，Br或I)；并在合适的条件下按照图5中所示的反应顺序进行的各个步骤，其中
-O-Q表示良好离去基团，它在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了该羟基官能团的立体化学构型；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核反应物反应之后导致如图5中所示的立体化学构型的反转，以及全部的式子和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(66)化合物的制备方法，包括如图6中所示的在合适条件下的各个步骤，其中全部式子和符号如上所述。如在图6中所示，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过利用微生物如恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)39/D，从氯苯(58)到化合物(59)的生物转化过程开始来进行。生物转化的实验条件是成熟的(OrganicSynthesis，Vol.76，77 and T.Hudlicky et al.，AldrichimicaActa，1999，
32，35；和其中引用的参考文献)。在单独的步骤中，化合物(59)在合适条件下有选择地还原得到化合物(60)(e.g.H2-Rh/Al2O3；Boyd et al.JCS Chem.Commun.1996，45-46；Ham andCoker，J.Org.Chem.1964，29，194-198；和其中引用的参考文献)。在另一个单独步骤中，式(60)的较少空间位阻的羟基在合适条件下有选择地转化成活化形式，如式(61)的甲苯磺酸根基(TsO-)(例如在吡啶存在下的TsCl)。在单独的步骤中，化合物(61)可通过在催化剂存在下在合适条件下的还原反应如氢化和氢解被转化成化合物(62)。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。化合物(61)的还原可以在碱性条件下，例如在碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙存在下进行。该碱可以在反应过程中以一份或渐增方式添加。在另一个单独步骤中，在化合物(62)中的游离羟基在合适条件下烷基化而形成化合物(64)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Aldrich)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(62)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在布朗斯台德酸或路易斯酸如HBF4存在下进行。在单独的步骤中，式(64)的甲苯磺酸根基团被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下、在允许以合适的速率形成产物(66)的合适的温度范围下进行。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(66)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，此附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并相应地提纯。
如上所述的反应顺序(图6)通常产生游离碱形式的式(66)化合物。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图7中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从氯苯(58)开始并按照与上图6中所述的可适用部分(即从化合物(58)到化合物(64))相类似的反应顺序得到式(64)的化合物。后者在合适条件下与其中Bn表示3R-吡咯烷醇的羟基官能团的苄基保护基团的式(65A)的氨基化合物进行反应，形成化合物(67)。化合物(65A)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Bèr./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(67)。过量的氨基化合物(65A)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(67)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。化合物(67)的苄基(Bn)保护基团可以通过标准程序来除去(例如在催化剂存在下在合适条件下氢化。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子，其它合适条件描述在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中)。该产物是基本上立体异构纯的式(66)的氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图8中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从氯苯(58)开始并按照与上图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序得到式(64)的化合物。后者与式(68)的氨基化合物反应。化合物(68)，3S-吡咯烷醇，是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(69)。过量的氨基化合物(68)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(69)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。该产物是基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物并且形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图9中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从氯苯(58)开始并按照与以上图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序得到式(64)的化合物。后者与其中Bn表示3S-吡咯烷醇的羟基官能团的苄基保护基团的式(70)的氨基化合物进行反应，形成化合物(71)。化合物(70)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(71)。过量的氨基化合物(70)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(71)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。化合物(71)的苄基(Bn)保护基团可以通过标准程序来除去(例如在催化剂存在下在合适条件下的氢化。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子，其它合适条件描述在Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中)。该产物是基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图10中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从式(50)的化合物开始并按照与以上图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图11中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从式(59)的化合物开始并按照与以上图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。式(59)的3-氯-(1S，2S)-3，5-环己二烯-1，2-二醇是在市场上可买到的产品(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法来合成(例如OrganicSynthesis，76，77卷，和T.Hudlicky等人，Aldrichimica Acta，1999，32，35；和在其中列举的参考文献)。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图12中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从式(59)的化合物开始并按照与以上图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图13中所示的方法在合适条件下进行，该方法的步骤包括从式(59)的化合物开始并按照与以上图8中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图14中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图15中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(51)的化合物开始的各个步骤并按照与以上图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图16中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图17中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图18中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图8中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图19中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图20中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(52)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图21中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(61)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图22中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(61)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图23中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(61)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图8中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图24中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(61)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图25中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(53)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图26中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(62)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图27中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(62)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图28中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(62)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图8中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图29中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(62)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图30中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(55)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图31中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(64)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图32中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(64)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图33中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(64)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图8中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图34中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(64)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图35中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(67)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)的化合物的制备可以通过在图36中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(71)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，的基本上立体异构纯的式(55)化合物的制备可以通过在图37中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(64)的化合物的制备可以通过在图38中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(67)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图39中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图7中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(71)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图40中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图9中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(53)的化合物的制备可以通过在图41中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(62)的化合物的制备可以通过在图42中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(52)的化合物的制备可以通过在图43中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图5中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(61)的化合物的制备可以通过在图44中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图6中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(52)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(53)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(54)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(55)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(61)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(62)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(64)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(67)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1S，2S)构型的式(75)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。式(79)，(80)，(81)和(82)的化合物是由式(75)表示的一些实例。本发明还提供了这样的合成方法，凭此方法式(72)，(73)，和(74)的化合物能够以基本上立体异构纯的形式合成。化合物(76)，(77)和(78)分别是式(72)，(73)和(74)的例子。
如在图45中所示，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过从单卤代苯(49)开始的方法来进行，其中X可以是F，Cl，Br或I。
在第一步骤中，化合物(49)通过本领域中成熟的微生物的氧化作用被转化成基本上立体异构纯形式的顺式-环己烷二烯二醇(50)(T.Hudlicky等人，Aldrichimica Acta，1999，32，35；和在其中引用的参考文献)。在单独的步骤中，化合物(50)可以有选择地在合适条件下还原得到化合物(51)(例如H2-Rh/Al2O3；Boyd et al.JCS Chem.Commun.1996，45-46；Ham and Coker，J.Org.Chem.1964，29，194-198；和其中引用的参考文献)。在另一个单独的步骤中，化合物(51)通过与化合物(54)在合适条件下反应被转化成化合物(72)，其中-O-Q表示良好离去基团，在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)是-O-Q官能团的一个例子。对于一些化合物(72)，可能需要在进行这一步骤之前引入合适的保护基团。合适的保护基已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
在单独的步骤中，化合物(72)转化成化合物(73)可通过在催化剂存在下在合适条件下的氢化和氢解来进行。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。烷基或链烯基卤化物如(72)的氢解可以在碱性条件下进行。碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙的存在是一些可能的实例。该碱在反应过程中可以以一份或渐增方式添加。在另一个单独的步骤中，化合物(73)的羟基在合适条件下有选择地被转化成由化合物(74)表示的活化形式。在这里使用的“活化形式”指该羟基被转化成良好的离去基团(-O-J)，后者与合适的亲核试剂反应将得到立体化学构型反转的取代产物。离去基团可以是甲磺酸根基(MsO-)，甲苯磺酸根基(TsO-)或对硝基苯磺酸根基(NsO-)。该羟基也可以根据本领域中公知的方法被转化成其它合适离去基团。在形成甲苯磺酸酯的典型反应中，化合物(73)用羟基活化试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)在碱(如吡啶或三乙胺)存在下进行处理。该反应一般在大约0℃下令人满意地进行，但可以根据需要加以调节以便最大化所需产物的产率。相对于化合物(73)，过量的羟基活化试剂(例如甲苯磺酰氯)，可用来最大限度地将羟基转化成活化形式。
在单独的步骤中，所得化合物(74)在合适条件下用式(56)的氨基化合物处理，形成了作为产物的化合物(75)。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(75)。过量的氨基化合物(56)可用来最大限度地将化合物(74)转化成产物(75)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，该产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。保护基团可以在该反应顺序的合适阶段中被除去。合适的方法已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
如上所述的反应顺序(图45)产生式(75)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在本说明书中提及的全部出版物和专利申请被引入这里供参考，就象各出版物或专利申请具体地和各个地被引入供参考一样。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(75)化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(75)中它们所直接连接的氮原子一起时，将形成由式(II)表示的环：
且R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从单卤代苯(49)开始的各个步骤，其中X可以是F，Cl，Br或I；并在合适的条件下按照在图45中所示的反应顺序进行，其中
-O-Q表示良好离去基团，它在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核的反应物反应之后导致图45中所示的立体化学构型反转，以及全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(79)的化合物的制备方法，包括在图46中所示的合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图46中所示，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以从利用微生物如恶臭假单胞菌39/D将氯苯(58)生物转化为化合物(59)的过程开始来进行。生物转化的实验条件是本领域中公知的(Organic Synthesis，Vol.76，77和T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；和其中引用的参考文献)。在单独的步骤中，化合物(59)有选择地在合适条件下还原得到化合物(60)(例如H2-Rh/Al2O3；Boyd et al.JCSChem.Commun.1996，45-46；Ham and Coker，J.Org.Chem.1964，29，194-198；和其中引用的参考文献)。在另一个单独的步骤中，化合物(60)通过与化合物(63)在合适条件下反应被转化成化合物(76)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理可以容易地从相应醇，可商购(例如Aldrich)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(60)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在布朗斯台德酸或路易斯酸如HBF4存在下进行。反应温度可以根据需要加以调节，以最大化所需产物的产率。在单独的步骤中，化合物(76)可通过在催化剂存在下在合适条件下的还原反应如氢化和氢解被转化成化合物(77)。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。化合物(76)的还原可以在碱性条件下，例如在碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙存在下进行。该碱在反应过程中可以以一份或渐增方式添加。在另一个单独步骤中，化合物(77)的羟基在合适条件下被转化成活化形式，如式(78)的甲苯磺酸根基(TsO-)(例如在吡啶存在下的TsCl)。在单独的步骤中，式(78)的甲苯磺酸根基团被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换，引起构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(79)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(79)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
如上所述的反应顺序(图46)通常产生式(79)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图47中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从氯苯(58)开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分(即从化合物(58)到化合物(78))相类似的反应顺序进行，得到式(78)的化合物。后者在合适条件下与其中Bn表示3S-吡咯烷醇的羟基官能团的苄基保护基团的式(65A)的氨基化合物进行反应，形成化合物(80)。化合物(65A)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(80)。过量的氨基化合物(65A)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(80)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。化合物(80)的苄基(Bn)保护基团可以通过标准程序来除去(例如在催化剂存在下在合适条件下的氢化。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子，其它合适条件描述在Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中)。该产物是基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图48中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从氯苯(58)开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，得到式(78)的化合物。后者与式(68)的氨基化合物反应。化合物(68)，3S-吡咯烷醇，是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(81)。过量的氨基化合物(68)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(81)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。该产物是基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图49中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从氯苯(58)开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，得到式(78)的化合物。后者与其中Bn表示3S-吡咯烷醇的羟基官能团的苄基保护基团的式(70)的氨基化合物进行反应，形成化合物(82)。化合物(70)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(82)。过量的氨基化合物(70)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(82)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。化合物(82)的苄基(Bn)保护基团可以通过标准程序来除去(例如在催化剂存在下在合适条件下的氢化。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子，其它合适条件描述在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley& Sons，New York NY(1991)中)。该产物是基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图50中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(50)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图51中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。式(59)的3-氯-(1S，2S)-3，5-环己二烯-1，2-二醇是在市场上可买到的产品(例如Aldrich)或可以根据已出版的方法来合成(例如Organic Synthesis，76，77卷，和T.Hudlicky等人，AldrichimicaActa，1999，32，35；和在其中列举的参考文献)。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图52中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图53中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图48中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图54中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图55中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(51)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图56中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图57中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图58中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图48中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图59中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(60)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图60中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(72)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图61中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(76)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图62中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(76)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图63中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(76)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图48中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图64中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(76)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图65中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(73)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图66中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(77)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图67中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(77)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图68中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(77)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图48中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图69中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(77)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图70中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(74)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图71中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(78)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图72中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(78)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图73中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(78)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图48中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图74中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(78)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图75中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(80)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图76中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(82)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(74)的化合物的制备可以通过在图77中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(78)的化合物的制备可以通过在图78中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(80)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图79中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图47中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(82)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图80中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图49中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(73)的化合物的制备可以通过在图81中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(77)的化合物的制备可以通过在图82中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(72)的化合物的制备可以通过在图83中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图45中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(76)的化合物的制备可以通过在图84中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图46中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(72)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(73)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(73)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(74)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(76)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(77)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(78)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(80)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
本发明提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1R，2R)构型的式(57)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。式(66)的化合物是由式(57)表示的一个例子。本发明还提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1S，2S)构型的式(75)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。式(79)的化合物是由式(75)表示的一个例子。本发明进一步提供了合成方法，凭此方法式(85)，(86)，(55)和(74)的化合物能够以基本上立体异构纯的形式合成。化合物(62)和(90)是式(85)的实例。化合物(87)和(89)是式(86)的实例。化合物(64)是式(55)的实例。化合物(78)是式(74)的实例。本发明的氨基环己基醚化合物可用于医疗应用中，包括，例如心脏心律失常，如房性心律失常和室性心律失常。
如在图85中所示，基本上立体异构纯的式(57)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过从内消旋-顺式-1，2-环己烷二醇(83)的外消旋混合物开始的方法来进行。化合物(83)是可商购的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或能够由已出版公开的方法容易地合成(例如J.E.Taylor et al.，Org.Process Res. & Dev.，1998，
2，147；Organic Syntheses，
CV6，342)。
在第一步骤中，化合物(83)的羟基中的一个在合适条件下被转化成由式(53)和(84)组成的外消旋混合物表示的活化形式。在这里使用的“活化形式”指该羟基被转化成良好的离去基团(-O-J)，后者与合适的亲核试剂反应将得到立体化学构型反转的取代产物。离去基团可以是本领域已知的与亲核反应物反应导致立体化学构型反转的任何合适离去基团，包括但不限于在M.B.Smith and J.March，“March′sAdvanced Organic Chemistry”，第五版，10章，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.(2001)中公开的化合物。此类离去基团的具体例子包括甲磺酸根基(MsO-)，甲苯磺酸根基(TsO-)，2-溴苯磺酸根基，4-溴苯磺酸根基或对硝基苯磺酸根基(NsO-)。羟基也可以通过使用任何合适活化剂，根据本领域中已知的程序被转化成其它合适离去基团，该活化剂包括但不限于在M.B.Smith and J.March，“March′sAdvanced Organic Chemistry”，第五版，10章，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.(2001)中公开的那些。在形成甲苯磺酸酯的典型反应中，化合物(83)用控制量的羟基活化试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)在碱如吡啶或三乙胺存在下进行处理。该反应可以加以监控并且一般在大约0℃下令人满意地进行，但各种条件可以根据需要加以调节以便最大化所需产物的产率。可以有利地添加促进单甲苯磺酸酯的形成的其它试剂(例如M.J.Martinelli，et al.“Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，
41，3773)。由式(53)和(84)组成的外消旋混合物然后进行拆分处理，据此两种旋光异构体分离成基本上立体异构纯形式的产物如(85)和(86)，其中G和G1独立地选自氢，C1-C8酰基，或作为两种异构体的分离所需的拆分方法的一部分而引入的任何其它合适官能团。在一些情形中，拆分方法产生在光学纯度上充分富集以便用于合成过程的后续步骤中的式(85)和(86)的化合物，就可能足够了。外消旋混合物的拆分方法是本领域中已知的(例如E.L.Eliel and S.H.Wilen，inStereochemistry of Organic Compounds；John Wiley & Sons：NewYork，1994；Chapter 7，和其中所引用的参考文献)。合适的方法如酶学拆分(例如脂肪酶介导的)和色谱分离(例如具有手性固定相和/或具有模拟移动床技术的HPLC)是可以采用的实例中的一些。
对于G是氢的式(85)的化合物，(85)与化合物(53)相同并且在单独的反应步骤中，在化合物(85)中的游离羟基的烷基化形成化合物(55)的过程是在合适条件下用化合物(54)来进行的，其中-O-Q表示良好离去基团，它与羟基官能团反应而在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型。离去基团可以是本领域中已知的任何合适离去基团，包括但不限于在Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的化合物。-O-Q基团的具体例子包括亚氨三氯乙酸酯。对于一些化合物(54)，可能需要在进行这一步骤之前引入合适的保护基团。合适的保护基已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。对于G不是氢的式(85)的化合物，合适的方法用于将(85)转化成化合物(53)。例如当G是C2酰基官能团时，温和的碱催化的甲醇分解作用(mildbased-catalyzed methanolysis)(G.Zemplen等人，Ber.，1936，69，1827)可用来将(85)转变成(53)。后者然后可以与(54)发生相同的反应而生产如上所述的(55)。
在单独的步骤中，所得化合物(55)在合适条件下用式(56)的氨基化合物处理，形成了作为产物的化合物(57)。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(57)。过量的氨基化合物(56)可用来最大限度地将化合物(55)转化成产物(57)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，该产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。保护基团可以在反应顺序的合适阶段中被除去。合适的方法已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
如上所述的反应顺序(图85)产生式(57)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(57)的化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(57)中它们所直接连接的氮原子一起时，将形成由式(II)表示的环：
并且R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从单卤代苯(49)开始的各个步骤，其中X可以是F，Cl，Br或I；并在合适的条件下按照在图45中所示的反应顺序进行，其中
-O-Q表示良好离去基团，它在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核的反应物反应之后导致图45中所示的立体化学构型的反转，
以及全部的式和符号如上所述，
包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照如图85中所示的反应顺序在合适条件下进行，其中
G和G1独立地选自氢，C1-C8酰基，或作为两种异构体的分离所需要的拆分方法的一部分而引入的任何其它合适官能团；
-O-Q表示良好离去基团，它与羟基官能团反应后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型，它包括但不限于，在“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的那些；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核反应物反应而引起立体化学构型的反转，它包括但不限于，在“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的那些，如图85中所示，
和全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(66)化合物的制备方法，包括如图86中所示的在合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图86中所示，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以从在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下TsCl对顺式-1，2-环己烷二醇(83)进行单甲苯磺酰化开始来进行(M.J.Martinelli，等人“Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，41，3773)。已经实现了80-90％的初始非最佳产率，而且进一步的优化正在进行中。所获由化合物(62)和(87)组成的羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行脂肪酶介导的拆分，如外消旋物(62)和(87)用乙酸乙烯酯(88)在从假单胞菌属种来源的脂肪酶存在下处理(N.Boaz等人，Tetra.Asymmetry，1994，5，153)，得到化合物(62)和(89)。在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(62)化合物在合适条件下通过用亚氨三氯乙酸酯(63)处理来烷基化，形成化合物(64)。已经实现了60-70％的初始非最佳产率，进一步的优化正在进行中。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(62)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(64)的甲苯磺酸根基团被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(66)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(66)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。已经实现了大约40％的初始非最佳产率，进一步的优化正在进行中。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图87中所示的方法在合适条件下进行，所述方法包括图87所示在合适条件下进行的各步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图87中所示，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下从顺式-1，2-环己烷二醇(83)用TsCl单甲苯磺酰化而开始进行(M.J.Martinelli，等人“Selective monosulfonylation ofinternal 1，2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，41，3773)。由化合物(62)和(87)组成的所得羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行脂肪酶介导的拆分过程，如外消旋物(62)和(87)用乙酸乙烯酯(88)在从假单胞菌属种衍生的脂肪酶存在下处理(N.Boaz等人，Tetra.Asymmetry，1994，5，153)，得到化合物(90)和(87)。
在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(90)化合物进行温和的碱催化的甲醇分解作用(mild based-catalyzedmethanolysis)(G.Zemplen等人，Ber.，1936，69，1827)，形成化合物(62)。后者通过在合适条件下用亚氨三氯乙酸酯(63)处理加以烷基化，形成化合物(64)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(88)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(64)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(66)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(66)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(66)化合物的制备方法，包括如图88中所示在合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图88中所示，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下，用TsCl对顺式-1，2-环己烷二醇(83)用进行单甲苯磺酰化而开始进行(M.J.Martinelli，等人“Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，41，3773)。由化合物(62)和(87)组成的羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行色谱拆分，如使用具有合适的手性固定相和模拟移动床技术的HPLC，得到基本上立体异构纯形式的化合物(62)和(87)。
在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(62)化合物在合适条件下通过用亚氨三氯乙酸酯(63)处理来烷基化，形成化合物(64)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(62)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(64)的甲苯磺酸根基被具有构型反转的氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(66)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(66)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
如上所述的反应顺序(图86，图87和图88)通常产生式(66)的化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图89中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(53)和(84)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图85中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图90中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图86中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图91中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图87中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图92中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图88中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图93中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从其中G不是氢的式(85)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图85中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图94中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(90)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图87中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(55)化合物的制备可以通过在图95中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图85中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(55)化合物的制备可以通过在图96中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图85中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(64)的化合物的制备可以通过在图97中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图86中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(64)化合物的制备可以通过在图98中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图87中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(64)化合物的制备可以通过在图99中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图88中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(85)和(86)化合物的制备可以通过在图100中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图85中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(62)和(89)化合物的制备可以通过在图101中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图86中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(90)和(87)化合物的制备可以通过在图102中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图87中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(62)和(87)化合物的制备可以通过在图103中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图88中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1S，2S)构型的式(75)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。如在图104中所示，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过从内消旋-顺式-1，2-环己烷二醇(83)的外消旋混合物开始的方法来进行。化合物(83)是可商购的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或能够由已出版的方法容易地合成(例如J.E.Taylor et al.，Org.Process Res.&Dev.，1998，
2，147；Or ganic Syntheses，
CV6，342)。
在第一步骤中，化合物(83)的羟基中的一个在合适条件下被转化成由式(53)和(84)组成的外消旋混合物表示的活化形式。在这里使用的“活化形式”指该羟基被转化成良好的离去基团(-O-J)，后者与合适的亲核试剂反应将得到立体化学构型反转的取代产物。离去基团可以是本领域已知的任何与亲核反应物反应而引起立体化学构型反转的合适离去基团，包括但不限于在M.B.Smith and J.March，“March′sAdvanced Organic Chemistry”，第五版，10章，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.(2001)中公开的化合物。此类离去基团的具体例子包括甲磺酸根基(MsO-)，甲苯磺酸根基(TsO-)，2-溴苯磺酸根基，4-溴苯磺酸根基或对硝基苯磺酸根基(NsO-)。羟基也可以通过使用任何合适活化剂，根据本领域中已知的程序被转化成其它合适离去基团，该活化剂包括但不限于在M.B.Smith and J.March，“March′sAdvanced Organic Chemistry”，第五版，10章，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.(2001)中公开的那些。在形成甲苯磺酸酯的典型反应中，化合物(83)用控制量的羟基活化试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)在碱如吡啶或三乙胺存在下进行处理。该反应可以加以监控并且一般在大约0℃下令人满意地进行，但各种条件可以根据需要加以调节以便最大化所需产物的产率。可以有利地添加促进单甲苯磺酸酯形成的其它试剂(例如M.J.Martinelli，et al.″Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butvltin oxide″Tetrahedron Letters，2000，
41，3773)。由式(53)和(84)组成的外消旋混合物然后进行拆分处理，据此两种旋光异构体分离成基本上立体异构纯形式的产物如(85)和(86)，其中G和G1独立地选自氢，C1-C8酰基，或作为两种异构体的分离所需的拆分方法的一部分而引入的任何其它合适官能团。在一些情形中，拆分方法产生在光学纯度上充分富集以便用于合成过程的后续步骤中的式(85)和(86)的化合物，就可能足够了。外消旋混合物的拆分方法是本领域中已知的(例如E.L.Eliel and S.H.Wilen，in Stereochemistry ofOrganic Compounds；John Wiley & Sons：New York，1994；Chapter7，和其中引用的参考文献)。合适的方法如酶学拆分(例如脂肪酶介导的)和色谱分离(例如具有手性固定相和/或具有模拟移动床技术的HPLC)是可以采用的方法中的一些。
对于G1是氢的式(86)的化合物，(86)与化合物(84)相同并且在单独的反应步骤中，在化合物(86)中的游离羟基的烷基化形成化合物(74)的过程是在合适条件下用化合物(54)来进行的，其中-O-Q表示良好离去基团，它与羟基官能团反应而在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型。离去基团可以是本领域中已知的任何合适离去基团，包括但不限于在Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的化合物。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)是-O-Q官能团的一个例子。对于一些化合物(54)，可能需要在进行这一步骤之前引入合适的保护基团。合适的保护基已描述在，例如，Greene，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。对于G1不是氢的式(86)的化合物，合适的方法用于将(86)转化成化合物(84)。例如当G1是C2酰基官能团时，温和的碱催化的甲醇分解作用(mild based-catalyzed methanolysis)(G.Zemplen等人，Ber.，1936，69，1827)可用来将(86)转变成(84)。后者然后可以与(54)发生相同的反应而生产如上所述的(74)。
在单独的步骤中，所得化合物(74)在合适条件下用式(56)的氨基化合物处理，形成了作为产物的化合物(75)。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(75)。过量的氨基化合物(56)可用来最大限度地将化合物(74)转化成产物(75)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，该产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。保护基团可以在反应顺序的合适阶段中被除去。合适的方法已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
如上所述的反应顺序(图104)产生式(75)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(75)化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(75)中它们所直接连接的氮原子一起时，形成由式(II)表示的环：
而且R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤，并且按照在图104中所示的反应顺序在合适条件下进行，其中
G和G1独立地选自氢，C1-C8酰基，或作为两种异构体的分离所需要的拆分方法的一部分而引入的任何其它合适官能团；
-O-Q表示良好离去基团，它与羟基官能团反应而在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型，它包括但不限于，在“Protective Groupsin Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的那些；和
-O-J表示良好离去基团，如图104所示，它与亲核反应物反应而致立体化学构型反转，它包括但不限于，在“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中公开的那些，和全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(79)化合物的制备方法，包括如图105中所示的合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图105中所示，式(79)的基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下用TsCl单甲苯磺酰化顺式-1，2-环己烷二醇(83)而开始进行(M.J.Martinelli，等人“Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，41，3773)。由化合物(62)和(87)组成的所得羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行脂肪酶介导的拆分过程，如外消旋物(62)和(87)用乙酸乙烯酯(88)在从假单胞菌属种来源的脂肪酶存在下处理(N.Boaz等人，Tetra.Asymmetry，1994，5，153)，得到化合物(87)和(90)。在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(87)化合物在合适条件下通过用亚氨三氯乙酸酯(63)处理来烷基化，形成化合物(78)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(87)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(78)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换，引起构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(79)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(79)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图106中所示的方法在合适条件下进行，所述方法包括图106中所示的在合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图106中所示，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下用TsCl单甲苯磺酰化顺式-1，2-环己烷二醇(83)而开始进行(M.J.Martinelli，等人“Selective monosulfonylation of internal1，2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide”TetrahedronLetters，2000，41，3773)。由化合物(62)和(87)组成的所得羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行脂肪酶介导的拆分过程，如外消旋物(62)和(87)用乙酸乙烯酯(88)在从假单胞菌属种来源的脂肪酶存在下处理(N.Boaz等人，Tetra.Asymmetry，1994，5，153)，得到化合物(89)和(62)。
在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(89)化合物进行温和的碱催化的甲醇分解作用(mild based-catalyzedmethanolysis)(G.Zemplen等人，Ber.，1936，69，1827)，形成化合物(87)。后者通过在合适条件下用亚氨三氯乙酸酯(63)处理加以烷基化，形成化合物(78)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(87)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(78)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而引起构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(79)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(79)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(79)化合物的制备方法，包括在图107中所示的合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图107中所示，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在合适条件下在Bu2SnO和三乙胺存在下用TsCl单甲苯磺酰化顺式-1，2-环己烷二醇(83)而开始进行(M.J.Martinelli，等人“Selectivemonosulfonylation of internal 1，2-diols catalyzed bydi-n-butyltin oxide”Tetrahedron Letters，2000，41，3773)。由化合物(62)和(87)组成的所得羟基甲苯磺酸酯外消旋混合物在合适条件下进行色谱分离，如用合适的手性固定相和模拟移动床技术的HPLC，得到基本上立体异构纯形式的化合物(62)和(87)。
在单独的步骤中，从拆分过程获得的基本上立体异构纯的式(87)化合物在合适条件下通过用亚氨三氯乙酸酯(63)处理来烷基化，形成化合物(64)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(87)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。
在另一个单独的步骤中，式(78)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而致构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(79)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(79)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
如上所述的反应顺序(图105，图106和图107)通常产生式(79)的化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图108中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(53)和(84)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图104中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图109中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图105中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图110中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图106中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图111中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从由式(62)和(87)组成的外消旋混合物开始的各个步骤并按照与以上在图107中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图112中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从其中G1是氢的式(86)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图104中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图113中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从其中G1不是氢的式(86)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图104中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图114中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(87)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图105中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图115中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(89)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图106中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(74)化合物的制备可以通过在图116中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图104中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(74)化合物的制备可以通过在图117中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图104中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(78)化合物的制备可以通过在图118中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图105中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(78)化合物的制备可以通过在图119中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图106中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(78)化合物的制备可以通过在图120中所示的方法在合适条件下进行，该方法包括从式(83)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图107中所述的可适用部分相类似的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(85)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(86)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(54)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(55)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(87)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(62)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(89)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(90)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(64)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(74)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(78)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(57)化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(57)中它们所直接连接的氮原子一起时，形成由式(II)表示的环：
以及R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从单卤代苯(49)开始的各个步骤，其中X可以是F，Cl，Br或I；并在合适的条件下按照在图121中所示的反应顺序进行，其中
Pro表示保留立体化学的羟基官能团的合适保护基团；
-O-Q表示良好离去基团，它在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核反应物反应而致如图121中所示的立体化学构型反转，以及全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(66)化合物的制备方法，包括在图122中所示的合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图122中所示，基本上立体异构纯的式(66)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过利用微生物如恶臭假单胞菌39/D将氯苯(58)生物转化为化合物(59)而开始进行。生物转化的实验条件是本领域中公知的(Organic Synthesis，Vol.76，77and T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；和其中所引用的参考文献)。在单独的步骤，在化合物(59)中较少空间位阻的羟基官能团通过与甲硅烷基化试剂如叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)在合适条件下(例如在CH2Cl2中的咪唑)进行反应，而被有选择地单甲硅烷基化为化合物(95)(T.Hudlicky et al.，AldrichimicaActa，1999，
32，35；S.M.Brown and T.Hudlicky，In OrganicSynthesis：Theory and Applications；T.Hudlicky，Ed.；JAIPress：Greenwich，CT，1993；Vol.2，p 113；和其中所引用的参考文献)。在另一个单独的步骤中，化合物(95)可通过在催化剂存在下在合适条件下的还原反应如氢化和氢解被转化成化合物(96)。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。化合物(95)的还原可以在碱性条件下，例如在碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙存在下进行。该碱在反应过程中可以以一份或渐增方式添加。在单独的步骤中，在化合物(96)中的游离羟基在合适条件下烷基化而形成化合物(97)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Aldrich)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(96)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。在另一个单独的步骤中，在化合物(97)中的叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基团可通过标准方法被除去(例如在四氢呋喃(THF)中的四丁铵氟化物或按照在Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中所述)，获得羟基醚化合物(98)。在单独的步骤中，化合物(98)的羟基在合适条件下被转化成活化形式，如式(64)的甲苯磺酸酯。在另一个单独的步骤中，式(64)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(66)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(66)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
如上所述的反应顺序(图122)通常产生式(66)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图123中所示的方法进行，该方法包括从氯苯(58)开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，得到式(64)的化合物。后者与式(68)的氨基化合物反应。化合物(68)，3S-吡咯烷醇，是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(69)。过量的氨基化合物(68)可用来最大限度地将化合物(64)转化成产物(69)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。该产物是基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图124中所示的方法进行，该方法包括从式(50)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图125中所示的方法进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。式(59)的3-氯-(1S，2S)-3，5-环己二烯-1，2-二醇是在市场上可买到的产品(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序来合成(例如Organic Synthesis，76，77卷，和T.Hudlicky等人，AldrichimicaActa，1999，32，35；和在其中列举的参考文献)。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图126中所示的方法进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图123中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图127中所示的方法进行，该方法包括从式(91)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图128中所示的方法进行，该方法包括从式(95)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图129中所示的方法进行，该方法包括从式(95)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图123中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图130中所示的方法进行，该方法包括从式(92)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图131中所示的方法进行，该方法包括从式(96)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图132中所示的方法进行，该方法包括从式(96)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图123中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图133中所示的方法进行，该方法包括从式(93)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图134中所示的方法进行，该方法包括从式(97)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图135中所示的方法进行，该方法包括从式(97)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图123中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(57)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图136中所示的方法进行，该方法包括从式(94)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(66)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图137中所示的方法进行，该方法包括从式(98)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图l22中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(69)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图138中所示的方法进行，该方法包括从式(98)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图123中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(55)化合物的制备可以通过在图139中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(64)化合物的制备可以通过在图140中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(94)化合物的制备可以通过在图141中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(98)化合物的制备可以通过在图142中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(93)化合物的制备可以通过在图143中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(97)化合物的制备可以通过在图144中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(92)化合物的制备可以通过在图145中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图121中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(96)化合物的制备可以通过在图146中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图122中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(92)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(54)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(93)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(94)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(55)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(96)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(63)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(97)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(98)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(64)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
本发明还提供合成方法，凭此方法对于醚和氨基官能团具有反式(1S，2S)构型的式(75)化合物能够以基本上立体异构纯的形式制备。式(79)和(81)的化合物是由式(75)表示的实例中的一些。本发明还提供了合成方法，凭此方法式(92)，(99)，(84)和(74)的化合物能够以基本上立体异构纯的形式合成。化合物(96)，(100)，(62)和(78)分别是式(92)，(99)，(84)和(74)的例子。
如在图147中所示，基本上立体异构纯的式(75)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过从单卤代苯(49)开始的方法来进行，其中X可以是F，Cl，Br或I。
在第一步骤中，化合物(49)可通过本领域中成熟的微生物氧化方法转化成基本上立体异构纯形式的顺式-环己烷二烯二醇(50)(T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；和其中引用的参考文献)。在单独的步骤中，在化合物(50)中的较少位阻的羟基官能团可以有选择地单保护，成为化合物(91)，其中Pro表示保留了立体化学的羟基官能团的合适保护基(T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；S.M.Brown and T.Hudlicky，In Organic Synthesis：Theory and Applications；T.Hudlicky，Ed.；JAI Press：Greenwich，CT，1993；Vol.2，p 113；和其中引用的参考文献)。三烷基甲硅烷基基团如三异丙基-甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和烷基-二芳基-甲硅烷基团如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)是Pro的可能实例中的一些。合适的反应条件已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。在单独的步骤中，化合物(91)转化成化合物(92)的过程可通过在催化剂存在下在合适条件下的氢化和氢解来进行。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。烷基或链烯基卤化物如(91)的氢解可以在碱性条件下进行。碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙的存在是一些可能的实例。该碱在反应过程中可以以一份或渐增方式添加。在单独的步骤中，化合物(92)的游离羟基在合适条件下被转化成由式(99)表示的活化形式。在这里使用的“活化形式”指羟基转化成良好离去基团(-O-J)。离去基团可以是甲磺酸根基(MsO-)，甲苯磺酸根基(TsO-)或对硝基苯磺酸根基(NsO-)。该羟基也可以根据本领域中公知的程序被转化成其它合适离去基团。在形成甲苯磺酸酯的典型反应中，化合物(92)用羟基活化试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)在碱如吡啶或三乙胺存在下进行处理。该反应一般在大约0℃下令人满意地进行，但可以根据需要加以调节以便最大化所需产物的产率。相对于化合物(92)，过量的羟基活化试剂(例如甲苯磺酰氯)，可用来最大限度地将羟基转化成活化形式。在单独的步骤中，在化合物(99)中的保护基团(Pro)可通过标准程序(例如在四氢呋喃中的四丁铵氟化物或按照在Greene，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New YorkNY(1991)中所述)被除去，获得化合物(84)。在单独的步骤中，在化合物(84)中的游离羟基烷基化形成化合物(74)是在合适条件下用化合物(54)来进行的，其中-O-Q表示良好离去基团，其在与羟基官能团反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)是-O-Q官能团的一个例子。对于一些化合物(54)，可能需要在进行这一步骤之前引入合适的保护基团。合适的保护基已描述在，例如，Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
在单独的步骤中，所得化合物(74)在合适条件下用式(56)的氨基化合物处理，形成了作为产物的化合物(75)。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(75)。过量的氨基化合物(56)可用来最大限度地将化合物(74)转化成产物(75)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，该产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。保护基团可以在反应顺序的合适阶段中被除去。合适的方法已描述在，例如，Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York，NY(1991)中。
如上所述的反应顺序(图147)产生式(75)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在本说明书中提及的全部出版物和专利申请被引入这里供参考，就象各出版物或专利申请具体地和各个地被引入供参考一样。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(75)的化合物的制备方法：
其中R1和R2，当与在式(75)中它们所直接连接的氮原子一起时，形成由式(II)表示的环：
以及R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢；
所述方法包括从单卤代苯(49)开始的各个步骤，其中X可以是F，Cl，Br或I；并在合适的条件下按照在图147中所示的反应顺序进行，其中
Pro表示保留立体化学的羟基官能团的合适保护基团；
-O-Q表示良好离去基团，它在与羟基官能团在合适条件下反应之后在醚化合物的形成中保留了羟基官能团的立体化学构型；和
-O-J表示良好离去基团，它与亲核反应物在合适条件下反应而致如图147中所示的立体化学构型的反转，以及全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上立体异构纯的式(79)化合物的制备方法，包括在图148中所示的合适条件下的各个步骤，其中全部式和符号如上所述。如在图148中所示，基本上立体异构纯的式(79)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过利用微生物如恶臭假单胞菌39/D将氯苯(49)生物转化为化合物(59)而开始进行。生物转化的实验条件是本领域中公知的(Organic Synthesis，Vol.76，77and T.Hudlicky et al.，Aldrichimica Acta，1999，
32，35；和其中引用的参考文献)。在单独的步骤，在化合物(59)中较少空间位阻的羟基官能团通过与甲硅烷基化试剂如叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)在合适条件下(例如在CH2Cl2中的咪唑)进行反应，有选择地单甲硅烷基化为化合物(95)(T.Hudlicky et al.，AldrichimicaActa，1999，
32，35；S.M.Brown and T.Hudlicky，In OrganicSynthesis：Theory and Applications；T.Hudlicky，Ed.；JAIPress：Greenwich，CT，1993；Vol.2，p 113；和其中引用的参考文献)。在另一个单独的步骤中，化合物(95)可通过在催化剂存在下在合适条件下的还原反应如氢化和氢解被转化成化合物(96)。在活性炭上的钯是催化剂的一个例子。化合物(95)的还原可以在碱性条件下，例如在碱如乙醇钠，碳酸氢钠，乙酸钠或碳酸钙存在下进行。该碱在反应过程中可以以一份或渐增方式添加。在单独的步骤中，化合物(96)的羟基通过在合适条件下被转化成活化形式，如在吡啶存在下用甲苯磺酰氯(TsCl)处理而转化为式(100)的甲苯磺酸酯。在另一个单独的步骤中，在化合物(100)中的叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基团可通过标准程序(例如在四氢呋喃中的四丁铵氟化物或按照在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York NY(1991)中所述)被除去，获得羟基甲苯磺酸酯化合物(62)。在单独的步骤中，在化合物(62)中的游离羟基在合适条件下烷基化而形成化合物(78)。亚氨三氯乙酸酯(trichloroacetimidate)(63)通过用三氯乙腈处理而容易地从相应醇，可商购(例如Aldrich)的3，4-二甲氧基苯乙基醇，制备。化合物(62)通过亚氨三氯乙酸酯(63)的烷基化可以在路易斯酸如HBF4存在下进行。在另一个单独的步骤中，式(78)的甲苯磺酸根基被氨基化合物如3R-吡咯烷醇(65)置换而构型反转。3R-吡咯烷醇(65)是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(79)。过量的氨基化合物(65)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(79)。该反应可以在促进产物形成和分离的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。当反应已经进行到基本上完成时，所需产物通过普通的有机化学技术从反应混合物中回收，并因此得到提纯。
如上所述的反应顺序(图148)通常产生式(79)化合物，为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图149中所示的方法进行，该方法包括从氯苯(58)开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，得到式(78)的化合物。后者与式(68)的氨基化合物反应。化合物(68)，3S-吡咯烷醇，是可从市场上买到的(例如Aldrich)或可以根据已出版的程序(例如Chem.Ber./Recueil 1997，130，385-397)来制备。该反应可以在有或没有溶剂的情况下和在合适的温度范围下进行，使得以合适的速率形成产物(81)。过量的氨基化合物(68)可用来最大限度地将化合物(78)转化成产物(81)。该反应可以在促进产物形成的碱存在下进行。一般，该附加的碱在化学反应性上是非亲核的。该产物是基本上立体异构纯的式(81)反式氨基环己基醚化合物并且一般形成为游离碱。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，通过与无机或有机酸在合适条件下反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图150中所示的方法进行，该方法包括从式(50)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图151中所示的方法进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。式(59)的3-氯-(1S，2S)-3，5-环己二烯-1，2-二醇是在市场上可买到的产品(例如Aldrich)或根据已出版的程序来合成(例如Organic Synthesis，76，77卷，和T.Hudlicky等人，AldrichimicaActa，1999，32，35；和在其中列举的参考文献)。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)的反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图152中所示的方法进行，该方法包括从式(59)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图149中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图153中所示的方法进行，该方法包括从式(91)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图154中所示的方法进行，该方法包括从式(95)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图155中所示的方法进行，该方法包括从式(95)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图149中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图156中所示的方法进行，该方法包括从式(92)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图157中所示的方法进行，该方法包括从式(96)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图158中所示的方法进行，该方法包括从式(96)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图149中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(75)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图159中所示的方法进行，该方法包括从式(99)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(79)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图160中所示的方法进行，该方法包括从式(100)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(81)反式氨基环己基醚化合物的制备可以通过在图161中所示的方法进行，该方法包括从式(100)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图149中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(74)化合物的制备可以通过在图162中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(78)化合物的制备可以通过在图163中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(84)化合物的制备可以通过在图164中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(62)化合物的制备可以通过在图165中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(99)化合物的制备可以通过在图166中所示的方法进行，该方法包括从式(49)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图147中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，基本上立体异构纯的式(100)化合物的制备可以通过在图167中所示的方法进行，该方法包括从式(58)的化合物开始的各个步骤并按照与以上在图148中所述的可适用部分相类似的在合适条件下的反应顺序进行，其中全部的式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(92)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(99)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(84)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(54)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是R3、R4和R5不能全部是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(74)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述，前提条件是当R3、R4和R5全部是氢时则J不是甲磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(96)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(100)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(62)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(63)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(78)的化合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐；其中全部式和符号如上所述。
如上所述的反应顺序(图1和图2)最初产生了游离碱形式的本发明的氨基环己基醚化合物。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与合适的无机或有机酸反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比用于得到该初始盐的酸更强的酸之间的反应来以置换反应方式制备。
可以认识到，在本发明范围内使用的化合物中可能有一个或多个手性中心，由此此类化合物将以各种立体异构形式存在。申请人希望在本发明范围内包括所有这些不同的立体异构体。虽然化合物可以制备为外消旋物并且能够方便地原样使用，但是如果需要，各对映异构体也能够通过已知的技术来分离或优先地合成。此类外消旋物和各种对映异构体和它们的混合物被认为包括在本发明范围内。如果生产纯对映异构体形式，其可通过制备性的手性HPLC来分离。如果需要，游离碱可以通过已知的方法被转化成单盐酸盐，或另外地，如果需要，通过与其它无机或有机酸反应被转化成其它酸加成盐。酸加成盐也能够通过一种酸加成盐与比初始盐的阴离子的酸更强的酸之间进行反应来以置换反应方式制备。
本发明还包括本发明化合物的药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，溶剂化物，结晶或无定形的形式，代谢物，代谢前体或前体药物。药物学上可接受的酯和酰胺能够通过羟基或氨基官能团分别与药物学上可接受的有机酸(如下面指定的那些)反应来制备。前体药物是一种药物，它已经进行化学改性和在它的作用位点上无生物学活性，但是它可通过一种或多种酶催或其它体内过程被降解或改性成母体生物活性形式。一般，前体药物具有与母体药物不同的药物动力学分布图，使得，例如，它更容易地跨粘膜上皮被吸收，它具有更好的成盐性能或溶解性和/或它具有更好的系统稳定性(例如，延长的血浆半衰期)。
本领域中技术人员会认识到，母体药物得到前体药物的化学改性包括：(1)容易被酯酶或脂肪酶断裂的末端酯或酰胺衍生物；(2)可以被特异的或非特异的蛋白酶识别的末端肽；或(3)引起前体药物通过细胞膜选择性聚集在作用位点上的衍生物，和以上技术的结合。前体药物衍生物的选择和制备的普通程序已描述在H.Bundgaard，Design ofof Prodrugs，(1985)中。本领域中技术人员十分了解前体药物的制备和充分理解它的含义。
本发明还包括本发明化合物的药物学上可接受的络合物，螯合物，代谢物，或代谢前体。关于它们制备的这些术语和参考文献的信息能够通过搜索各种数据库，例如化学文摘(Chemical Abstracts)和U.S.Food and Drug Administration(FDA)网址来获得。诸如下列这些的文件可以从FDA获得：Guidance for Industry，“In Vivo DrugMetabolism/Drug Interaction Studies-Study Design，DataAnalysis，and Recommendations for Dosing and Labeling”，U.S.Department of Health and Human Services，Food and DrugAdministration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)，November1999。Guidance for Industry，“In Vivo Drug Metabolism/DrugInteraction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS：STUDI ESIN VITRO”，U.S.Department of Health and Human Services，Foodand Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)，April 1997。
在这里描述的合成程序，尤其当与本领域中的一般常识相结合时，为本领域中技术人员提供了足够的指导来进行本发明化合物的合成，分离，和提纯。
组合物和给药模式
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自如上所述的化合物中的任何一种或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，它们的非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物；本发明还提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括其分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物；本发明还提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，其中包括其分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物；本发明还提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或它的任何盐，或它的任何溶剂化物；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种本发明化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物；本发明进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP，柠檬酸USP，氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种本发明化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，从而导致得到了pH约7.5-4.0的在约1-400mM柠檬酸钠溶液中浓度为约0.1mg/ml至100mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到了pH约7.5-4.0的在约1-400mM柠檬酸钠溶液中浓度为约0.1mg/ml至100mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到pH约7.5-4.0的在约1-400mM的柠檬酸钠溶液中浓度为约0.1mg/ml-100mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种本发明化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，从而导致得到了pH约6.5-4.5的在约10-80mM柠檬酸钠溶液中浓度为约5mg/ml至80mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到了pH约6.5-4.5的在约10-80mM柠檬酸钠溶液中浓度为约5mg/ml至80mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到pH约6.5-4.5的在约10-80mM的柠檬酸钠溶液中浓度为约5mg/ml-80mg/ml的所述化合物的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种本发明化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，从而导致得到了pH约6-5的在约20-60mM柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约10mg/ml至40mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到了pH约6-5的在约20-60mM柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约10mg/ml至40mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物，导致得到pH约6-5的在约20-60mM的柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约10mg/ml-40mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供组合物或药物，它们包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一种或多种本发明化合物，或其溶剂化物，药物学上可接受的盐，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，或代谢物，导致得到了pH约5.5的在约40mM柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约20mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的一种或多种化合物的组合物或药物，该化合物选自：
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物，从而导致得到了pH约5.5的在约40mM柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约20mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在其它实施方案中，本发明提供包括与合适量的氯化钠USP、柠檬酸USP、氢氧化钠NF和注射用水USP相结合的化合物的组合物或药物，该化合物是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或其任何溶剂化物，导致得到pH约5.5的在约40mM的柠檬酸钠溶液中该化合物浓度为约20mg/ml的等渗静脉内用溶液；和进一步提供制造此类组合物或药物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，它包括与一种或多种惰性载体，赋形剂和稀释剂，以及任选的成分(如果需要)混合或以其它方式相结合的本发明化合物。这些组合物可用作，例如，分析标准物，制造散装运输品的适宜方式，或药物组合物。本发明化合物的可分析量是容易由本领域中技术人员公知和了解的标准分析程序和技术可测量的量。本发明化合物的可分析量一般是组合物总重量的约0.001wt％到约75wt％。惰性载体包括不降解本发明化合物或不以其它方式与本发明化合物发生共价键反应的任何材料。合适惰性载体的例子是水；含水缓冲剂，如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析中的那些；有机溶剂如乙腈，乙酸乙酯，己烷和类似物(它们适合用于体外诊断或分析，但典型地不适合对温血动物给药)；和药物学上可接受的载体，如生理盐水。
因此，本发明提供含有与药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺混的本发明化合物的药物组合物或兽医组合物(以下，简单地称为药物组合物)。本发明进一步提供了含有与药物学上可接受的载体相结合的有效量的本发明化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物可以是允许组合物施用于患者的任何形式。例如，组合物可以是固体，液体或气体(气溶胶)形式。典型的给药途径包括，但不限于，口服，局部，胃肠外，舌下，直肠，阴道，和鼻内。在这里使用的术语胃肠外包括皮下注射，静脉内，肌内，硬膜外，胸骨内注射或输注技术。本发明的药物组合物在配制之后允许其中所含的活性成分在该组合物施用于患者之后是可以被生物利用的。施用于患者的组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂、胶囊剂或扁囊剂可以是单剂量单位，而气溶胶形式的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。
用于制备药物组合物的物质应该具有药物学纯度并且在所使用的用量下是无毒的。本发明的组合物可以包括已知具有特别期望的效果的一种或多种化合物(活性成分)。对于本领域中技术人员来说明显的是，在药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于各种因素。相关的因素包括，不限于，受试者(例如，人)的类型，活性成分的具体形式，给药方式和所使用的组合物。
通常，该药物组合物包括与一种或多种载体掺混的在这里描述的本发明化合物。该载体可以是微粒状的，所得组合物例如是药片或粉末形式。该载体可以是液体，而组合物例如是口服糖浆剂或可注射的液体。另外，该载体可以是气态的，因此提供了可用于例如吸入给药的气溶胶组合物。
当预计口服时，组合物优选是固态或液态，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式与固体或液体形式一样包括在这里所考虑的形式中。
作为口服用的固体组合物，组合物可以配制成粉末，颗粒，压片，药丸，胶囊剂，扁囊剂，口香糖，糯米纸囊剂，锭剂，或类似形式。此类固体组合物将典型地含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，下列助剂中的一种或多种可以存在：粘合剂如糖浆，阿拉伯树胶，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素，乙基纤维素，微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶，和它们的混合物；赋形剂如淀粉，乳糖或糊精，崩解剂如藻酸，海藻酸钠，Primogel，玉米淀粉和类似物；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；充剂如乳糖，甘露糖醇，淀粉，磷酸钙，山梨糖醇，甲基纤维素，和它们的混合物；润滑剂如硬脂酸镁，高分子量聚合物如聚乙二醇，高分子量脂肪酸如硬脂酸，硅石，润湿剂如十二烷基硫酸钠，助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精，调味剂如薄荷，水杨酸甲酯或桔味香料，和着色剂。
当组合物是胶囊剂例如明胶胶囊时，除了上述类型的物质之外它还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。
组合物可以是液体形式，例如，酏剂，糖浆剂，溶液，水性或油性乳液或悬浮液，或甚至干粉末，后者可以在使用之前用水和/或其它液体介质重构。作为两个实例，该液体可以用于口服或通过注射递送。当用于口服时，除了本发明化合物之外，优选的组合物还含有甜味剂，增稠剂，防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸烷基酯)，染料/着色剂和增香剂(香料)中的一种或多种。在预计由注射给药的组合物中，可以包括表面活性剂，防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸烷基酯)，润湿剂，分散剂，悬浮剂(例如，山梨糖醇，葡萄糖，或其它糖浆)，缓冲剂，稳定剂和等渗剂中的一种或多种。该乳化剂可以选自卵磷脂或一油酸山梨糖醇酯。
本发明的液体药物组合物，不论它们是溶液、悬浮液或其它类似形式，可以包括一种或多种下列助剂：无菌的稀释剂如注射用水，盐溶液，优选生理盐水，Ringer’溶液，等渗氯化钠，可用作溶剂或悬浮介质的固定油类如合成的单或二甘油酯，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和用于张力调节的试剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂能够包封在由玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多剂量小瓶内。生理盐水是优选的助剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
预计用于胃肠外给药或口服的液体组合物应该含有一定量的本发明化合物，从而获得合适剂量。典型地，这一用量是在组合物中至少0.01％的本发明化合物。当预计口服时，这一用量可以在组合物重量的0.1-约70％之间变化。优选的口服组合物含有约4％-约50％的活性氨基环己基醚化合物。根据本发明的优选的组合物和制剂在制备之后，胃肠外给药剂量单位含有0.01-10％重量的活性化合物。
该药物组合物可以预计用于局部给药，在这种情况下该载体可以合适地包括溶液，乳液，软膏，霜剂或凝胶基质。该基质例如可以包括一种或多种的下列物质：矿脂，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于局部给药的药物组合物中。如果预计用于透皮给药，则组合物可以包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部制剂可以含有浓度为约0.1-约25％w/v(重量/单位体积)的本发明化合物。
组合物可以预计用于以例如栓剂的形式进行直肠给药，该栓剂将在直肠中熔化和释放出药物。直肠给药的组合物可以含有油脂性基质，作为合适的无刺激性赋形剂。此类基质包括，不限制于，羊毛脂，可可脂和聚乙二醇。低熔点的蜡对于栓剂的制备是优选的，其中脂肪酸甘油酯和/或可可脂的混合物是合适的蜡。该蜡可以熔化，氨基环己基醚化合物通过搅拌被均匀地分散在其中。熔化的均匀混合物然后被倾倒在合适尺寸的模具中，使之冷却和凝固。
组合物可以包括改进固体或液体剂量单位的外形的各种材料。例如，组合物可以包括在活性成分外围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料典型地是惰性的，并且可以选自，例如糖，紫胶，和其它肠溶包衣剂。另外地，活性成分可以包裹在胶囊或扁囊剂中。
固态或液态的组合物可以包括与氨基环己基醚化合物结合和因此协助活性组分的输送的药剂。可发挥这一能力的合适药剂包括单克隆或多克隆抗体，蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由气体剂量单位组成，例如，它可以是气溶胶的形式。术语气溶胶用于表示从胶体性质的那些体系到由另压包装组成的那些体系的各种体系。输送可以通过液化或压缩的气体或通过可以分配活性成分的合适泵体系来实现。本发明化合物的气溶胶可以在单相，双相，或三相体系中输送，以便输送该活性成分。气溶胶的输送包括必要的容器，活化剂，阀门，子容器等，它们一起可以构成药盒。优选的气溶胶无需过多的试验就可以由本领域中技术人员确定。
不论为固体、液体或气体形式，本发明的药物组合物可以含有一种或多种已知的药物试剂，后者应用于调节温血动物体内离子通道活性或调节体外离子通道活性的方法中，或应用于心律失常的治疗和/或预防，该心律失常包括房性/室上性心律失常和室性心失常，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，心室扑动，中枢神经系统疾病，惊厥，心血管疾病(例如由升高的血液胆固醇或甘油三酯水平引起的疾病)，脑或心肌缺血，高血压，长-QT综合征，中风，偏头痛，眼科疾病，糖尿病，肌病，贝克氏(Becker′)肌强直，重症肌无力，先天性肌强直病(paramyotonia congentia)，恶性高热，高钾血性周期性瘫痪，汤姆森氏(Thomsen′)肌强直，自身免疫病症，在器官移植或骨髓移植中的移植排斥，心力衰竭，血压过低，阿尔茨海默氏病，痴呆和其它精神错乱，脱发，性功能障碍，阳萎，脱髓鞘疾病，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化，癫痫性痉挛，抑郁症，焦虑，精神分裂症，帕金森病，呼吸障碍，囊性纤维化，哮喘，咳嗽，炎症，关节炎，变应性，尿失禁，肠易激惹综合征，和胃肠机能紊乱如胃肠炎症和溃疡或其它疾病。已知会引起性欲改进，止痛或局部麻醉的其它药剂都可以与本发明化合物相组合。
组合物可以通过在药物技术领域中公知的方法来制备。本发明的氨基环己基醚化合物可以是在药物学上可接受的溶剂如水或生理盐水中的溶剂化物形式。另外地，化合物可以是游离碱形式或是药物学上可接受的盐的形式，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐和在本领域中已知的其它盐。选择合适的盐，以便增强以合适的给药模式(例如口服或胃肠外给药途径)施用的化合物的生物利用率或稳定性。
预计通过注射施用的组合物能够通过将本发明的氨基环己基醚化合物与水，和优选缓冲剂，相结合，以形成溶液来制备。水优选是无菌的无热原的水。可以添加表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是以非共价键与氨基环己基醚化合物相互作用，从而促进氨基环己基醚化合物在含水输送体系中的溶解或均匀悬浮的化合物。表面活性剂期望地存在于本发明的水性组合物中，因为根据本发明的氨基环己基醚化合物可以是疏水性的。注射用的其它载体包括，但不限于，无菌的无过氧化物的油酸乙酯，无水酒精，丙二醇，以及它们的混合物。
注射溶液用的合适药物助剂包括稳定剂，增溶剂，缓冲剂，和粘度调节剂。这些助剂的例子包括乙醇，乙二胺四乙酸(EDTA)，酒石酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，和高分子量聚环氧乙烷粘度调节剂。这些药物制剂可以经由肌内，硬膜外，腹膜内，或静脉内途径来注射。
在这里使用的“治疗心律失常”指心律失常的治疗。有效量的本发明组合物用于治疗温血动物如人的心律失常。施用有效量的抗心律失常药的方法是本领域中技术人员已知的并且包括口服或胃肠外剂型的给药。此类剂型包括，但不限于，胃肠外剂型。此类剂型包括，但不限于，胃肠外给药的溶液，片剂，胶囊剂，缓释植入物，和透皮输送体系。一般，口服或静脉内给药对于一些治疗是优选的。剂量和给药频率进行选择，以产生有效水平的药剂，但没有有害影响。当为了抗心律失常效果或其它治疗应用而口服或静脉内给药时，它一般是约0.01-约100mg/kg/天，和典型地约0.1-10mg/kg/天的剂量。
本发明的组合物的给药可以与其它药剂的给药相结合进行。例如，如果化合物显示出阿片样物质活性而该活性不是所希望的时，则可能期望施用阿片样物质的拮抗药，如钠洛酮(naloxone)。该钠洛酮可以拮抗所施用化合物的阿片样物质活性，但不会负面干涉抗心律失常活性。作为另一个实例，本发明的氨基环己基醚化合物可以与肾上腺素共同施用，以便诱导局部麻醉。
其它组合物
本发明还提供含有药物组合物的药盒，该组合物包括以上式的一种或多种化合物。该药盒还包括用于调节离子通道的活性、治疗心律失常或产生止痛和/或局部麻醉作用、以及在这里公开的其它用途的药物组合物的使用说明书。优选，商业包装件将含有药物组合物的一个或多个单位剂量。例如，此类单位剂量可以是对于静脉注射的制剂而言足够的量。对于本领域中技术人员来说显而易见的是，光和/或空气敏感的化合物需要特殊的包装和/或配制。例如，可以使用不透光的，和/或被密封后不与环境空气接触的，和/或用合适包衣剂和赋形剂配制的包装。
药理学实施方案
在其它实施方案中，本发明提供在用于调节温血动物中离子通道活性或用于调节体外离子通道活性的的方法中使用的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。在本实施方案的一个变型中，其中离子通道活性加以调节的温血动物是哺乳动物；在一种变型中，该温血动物是人；在一种变型中，该温血动物是家畜。
在其它实施方案中，本发明提供一种或多种化合物，该化合物选自：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物，
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或提供包括该化合物或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物，应用于调节温血动物体内离子通道活性或调节体外离子通道活性的方法中。
在本实施方案的一个变型中，其中离子通道活性加以调节的温血动物是哺乳动物；在一种变型中，该温血动物是人；在一种变型中，该温血动物是家畜。
根据在本发明中的公开，各种心脏病理学病症可以利用本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物，来治疗和/或预防。本发明的这些化合物是单独使用的或与能够有选择地调节某些离子电流的一种或多种其它化合物一起使用的离子通道调节化合物。离子电流在这里一般指心脏离子电流和更具体地说，是钠电流和早期复极化电流。
早期复极化电流对应于那些心脏离子电流，该离子电流在细胞膜电压的去极化之后快速地活化并实现细胞的复极化。这些离子电流中的许多是钾电流并可以包括，但不限于，瞬时外向电流Ito1(如Kv4.2和Kv4.3)，和超快速延迟整流电流(ultrarapid delayed rectifiercurrent)(IKur)(如Kv1.5，Kv1.4和Kv2.1)。超快速延迟整流电流(IKur)也被描述为Isus。也已经描述了第二种钙依赖性瞬时外向电流(Ito2)。
可以利用本发明来治疗和/或预防的病理学病症可以包括，但不限于，各种的心血管疾病。
可以利用本发明来治疗和/或预防的心脏病理学病症可以包括，但不限于，心律失常如各种类型的房性和室性心律失常，例如心房纤颤，心房扑动，心室纤颤，心室扑动。
在一个实施方案中，本发明提供离子通道调节化合物，它可以用于有选择地抑制心脏早期复极化电流和心脏钠电流。
在另一个实施方案中，本发明提供了离子通道调节化合物，它可用于在心脏中存在“致心律失常基础(arrhythmogenic substrate)”的条件下有选择地抑制心脏早期复极化电流和心脏钠电流。“致心律失常基础”的特征在于心脏动作电位持续时间的减少和/或在动作电位形态上的改变、过早动作电位、高心跳速度并且还可以包括两个动作电位之间的时间的变化性增加和由于局部缺血或炎症所引起的心脏环境酸性的提高。诸如这些变化可以在心肌局部缺血或炎症的病症期间和在心律失常起始之前的那些病症(如心房纤颤)期间观察到。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节离子通道活性的方法，包括对需要调节离子通道活性的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在体外环境中调节离子通道活性的方法，包括在体外施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内阻断/抑制离子通道的活性/传导性的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在体外环境中阻断/抑制离子通道的活性/传导性的方法，包括在体外施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节钾离子通道活性的方法，包括对需要调节该离子通道活性的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节电压门控钾离子通道活性的方法，包括对需要调节该离子通道活性的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节心脏钠电流活性的方法，包括对有此需要的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内调节心脏早期复极化电流和心脏钠电流离子通道活性的方法，包括对有需要的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内阻断/抑制心脏早期复极化电流和心脏钠电流离子通道活性的方法，包括对有需要的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内阻断/抑制负责心脏早期复极化电流的以及心脏钠电流离子通道活性的心脏离子通道的方法，包括对有需要的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内在该温血动物的心脏中存在致心律失常基础(substrate)的条件下，阻断/抑制心脏早期复极化电流和心脏钠流离子通道活性的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内在该温血动物的心脏中存在致心律失常基础的条件下，阻断/抑制负责心脏早期复极化电流和心脏钠电流离子通道活性的心脏离子通道的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，在本发明中涉及的心脏早期复极化电流包括在细胞膜电压的去极化之后快速地活化和实现细胞的复极化的离子电流。
在其它实施方案中，在本发明中涉及的心脏早期复极化电流包括心脏瞬时向外钾电流(Ito)和/或超快速延迟整流电流(IKyr)。
在其它实施方案中，在本发明中涉及的心脏瞬时向外钾电流(Ito)和/或超快速延迟整流电流(IKur)包括Kv4.2、Kv4.3、Kv2.1、Kv1.4和Kv1.5电流中的至少一种。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防房性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防室性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心房纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心室纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心房扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在其它实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心室扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如根据式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的那些化合物，或它们的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，其中包括它们的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和其混合物；或包括该化合物的或包括包含上述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防房性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防室性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心房纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心室纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心房扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物体内治疗和/或预防心室扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的本发明的一种或多种化合物，如选自下列这些中的化合物：
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1S，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；
(1R，2S)/(1S，2R)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷游离碱或其任何盐，或其任何溶剂化物；或包括该化合物或包括包含如上所述化合物的混合物的组合物或药物。
如上所述，本发明适合于将如上所述的化合物用于体外和体内方法中。在一个实施方案中，离子通道，如心脏钾通道，在体外或体内被阻断。
离子通道是在恒温动物如哺乳动物的细胞中普遍存在的细胞膜蛋白质。它们的关键性的生理作用包括跨膜电势的控制，离子和液体平衡的介导，神经肌肉和神经元传输的促进，快速跨膜信号转导，以及分泌和收缩性的调节。
因此，能够调节合适的离子通道的活性或功能的化合物可用于治疗和/或预防由离子通道的缺陷性或不足够的功能所引起的各种疾病或病症。本发明的化合物被发现具有在体内和在体外调节各种离子通道活性的重要活性。
在一个实施方案中，本发明提供在用于调节温血动物体内离子通道活性或调节体外离子通道活性的方法中使用的本发明化合物或含有该化合物的组合物。离子通道中的一些(本发明的化合物，组合物和方法对它具有调节效果)是各种的钾和钠通道。这些钾和钠离子通道可以是电压-活化的(也称作电压门控的)或配体-活化的(也称作配体门控的)，并且可以存在于心脏和/或神经元系统中。
在一个实施方案中，本发明提供了在用于调节温血动物体内离子通道的活性或调节体外离子通道的活性的方法中使用的本发明化合物，如根据式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)或(IE)的那些化合物，或含有该化合物的组合物，其中所述离子通道对应于心脏和/或神经元离子通道中的一些，后者负责包括在细胞膜去极化之后快速活化并实现细胞的复极化的那些离子电流在内的一种或多种早期复极化电流。
在本发明的另一个实施方案中，上述早期复极化电流包括瞬时向外钾电流(心脏的Ito或神经元系统的IA)和/或超快速延迟整流电流(IKur)；并包括Kv4.2、Kv4.3、Kv2.1、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.5电流中的至少一种。
在另一个实施方案中，本发明提供了在用于调节温血动物体内离子通道的活性或调节体外离子通道的活性的方法中使用的本发明化合物，如根据式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)或(IE)的那些化合物，或含有该化合物的组合物，其中该离子通道对应于负责Kv1.5电流的心脏或神经元离子通道。
在又一个实施方案中，本发明提供了在用于调节温血动物体内离子通道的活性或调节体外离子通道的活性的方法中使用的本发明化合物，如根据式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)或(IE)的那些化合物，或含有该化合物的组合物，其中该离子通道对应于负责Kv4.2电流的钾通道。
此外，电压-活化的钠离子通道包括Nav1、Nav2或Nav3系列并可存在于心脏，神经元，骨骼肌，中枢神经系统和/或周围神经系统(例如hH1Na)。
对于心脏钠通道，在分离的人心房肌细胞中研究离子通道时证实，本发明的化合物引起心脏钠通道的频率-依赖性阻断。在这些研究中，在更快速的刺激速率下观察到增强的心脏钠通道阻断，其中在快速刺激速率中钠阻断增加了几倍。这些方案被设计来模仿在纤颤期间短的恢复间歇。
如前所述，以上所使用的离子通道活性的调节可以意指但不限制于阻断或抑制电流通过该离子通道的传导。
因此，本发明提供了在患有或具有疾病或病症的温血动物体内治疗疾病或病症，和/或预防在温血动物体内出现疾病或病症的方法，其中治疗有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物被施用于需要该治疗和/或预防的温血动物。本发明的化合物、组合物和方法适用的疾病和病症中的一些是如下这些：心律失常，包括房性/室上性心律失常和室性心律失常心，心房纤颤，心室纤颤，心房扑动，心室扑动，中枢神经系统的疾病，惊厥，心血管疾病(例如由升高的血液胆固醇或甘油三酯水平引起的疾病)，脑或心肌缺血，高血压，长-QT综合征，中风，偏头痛，眼科疾病，糖尿病，肌病，贝克氏(Becker)肌强直，重症肌无力，先天性肌强直病(paramyotonia congentia)，恶性高热，高钾血性周期性瘫痪，汤姆森氏(Thomsen)肌强直，自身免疫病症，在器官移植或骨髓移植中的移植排斥，心力衰竭，血压过低，阿尔茨海默氏病，痴呆和其它精神错乱，脱发，性功能紊乱，阳萎，脱髓鞘疾病，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化，癫痫性痉挛(epilepticspasms)，抑郁症，焦虑症，精神分裂症，帕金森疾病，呼吸障碍，囊性纤维化，哮喘，咳嗽，炎症，关节炎，变应性，尿失禁，肠易激惹综合征，以及胃肠机能紊乱如胃肠炎症和溃疡。
此外，本发明提供在温血动物体内产生止痛或局部麻醉的方法，它包括对于需要产生止痛或局部麻醉的温血动物施用有效量的本发明化合物或含有该化合物的药物组合物。这些方法可用来在温血动物体内减轻或预防痛觉。
本发明进一步提供在温血动物体内增强性欲的方法，它包括对于需要增强性欲的温血动物施用有效量的本发明化合物或含有该化合物的药物组合物。这些组合物和方法可以，例如，用于治疗性功能紊乱，例如在雄性中的阳萎，和/或增强没有性功能紊乱的患者的性欲。作为另一个实施，治疗有效量可以施用于公牛(或其它种畜)，以促进增加的射精，其中射出的精液被收集和存贮，以便在需要让母牛怀孕时使用以促进育种方案。
此外，本发明提供了在体外环境中的方法，其中含有离子通道的制品与有效量的本发明的氨基环己基醚化合物进行接触。含有心脏钠通道和/或心脏钾通道的合适制品包括从心脏组织分离的细胞以及培养的细胞系。接触步骤包括，例如，在足以允许化合物调节通道的活性的条件和时间中将化合物与离子通道一起温育。
本发明的组合物的给药可以与其它药剂的给药相结合进行。例如，如果化合物显示出阿片样物质活性而该活性不是所希望的时，则可能期望施用阿片样物质拮抗药，如钠洛酮。该钠洛酮可以拮抗所施用化合物的阿片样物质活性，但不会负面干涉抗心律失常活性。作为另一个实例，本发明的氨基环己基醚化合物可以与肾上腺素共同施用，以便诱导局部麻醉。
为了评价化合物是否具有本发明所需的药理学活性，它可以接受一系列的试验。需要使用的确切试验将取决于目的生理反应。已出版的文献含有测试潜在治疗剂的功效的许多方案，这些方案可以用于本发明化合物和组合物。
例如，与心律失常的治疗或预防有关，可以进行一系列的四个试验。在这些试验中的第一种当中，本发明的化合物以每5分钟渐增(每剂量翻倍)静脉内输注方式施用于有意识的大鼠。连续地测量该化合物对于血压，心率和ECG的效果。给予渐增剂量，直至出现严重的不利事件为止。药物相关的不利事件被确定为属于呼吸系统，中枢神经系统或心血管系统起源。这一试验得到有关化合物是否调节钠通道和/或钾通道的活性的指征，和另外得到有关急性毒性的信息。钠通道阻断的指针是ECG的增加的P-R间期和QRS加宽。钾通道阻断导致ECG的Q-T间期延长。
第二种试验包括化合物作为输注液施用于戊巴比妥麻醉的大鼠，该大鼠的左心室根据在下面进一步详细描述的预先设定方案受到方波电刺激。这一方案包括测定期外收缩和心室纤颤的诱导所需的阈值。另外，对于电不应性(electrical refractoriness)的影响可通过单个额外搏动技术(single extra beat technique)来评价。另外记录对于血压，心率和ECG的影响。在这一试验中，钠通道阻断剂引起从第一试验预期的ECG变化。另外，钠通道阻断剂也提高了诱导期外收缩和心室纤颤的阈值。钾通道阻断通过增加的不应性和ECG的Q-T间期的加宽来揭示。
第三个试验包括将已分离的大鼠心脏暴露于渐增浓度的化合物。在不同浓度的化合物存在下在分离的心脏中记录心室压，心率，传导速度和ECG。该试验为心肌所受的直接毒性影响提供了证据。另外，化合物作用的选择性，效力和功效能够在模拟局部缺血的条件下确定。被发现在这一试验中有效的浓度预计在电生理学研究中是有效的。
第四个试验是在麻醉大鼠中评价化合物对于由冠状动脉闭塞所诱导的心律失常的抗心律失常活性。预期，良好的抗心律失常化合物将在如下剂量下具有抗心律失常活性，该剂量在正常情况下对于ECG、血压和心率具有最小影响。
全部的前述试验是使用大鼠组织来进行的。为了保证化合物不具有仅仅对于大鼠组织特异的效果，在狗和灵长类动物中进行进一步实验。为了在狗体内评价可能的钠通道和钾通道阻断作用，化合物被测试对于ECG、室性心外膜传导速度和电刺激应答的影响。麻醉的狗进行开胸术以暴露左室心外膜。在心包从心脏中取出之后，将记录/刺激电极缝到左室的心外膜表面上。通过使用这一布置，和合适的刺激方案，跨越该心外膜的传导速度以及对于电刺激的响应都能够分析。与ECG的测量偶联的这一信息使得可以分析钠和/或钾通道阻断是否发生。与在大鼠中的第一试验一样，化合物是作为一系列的逐渐增加的快速浓注剂量而提供的。同时分析化合物对于狗心血管系统的可能的毒性影响。
化合物对于ECG和对电刺激响应的影响也可以在完整的，麻醉的猴子(Macaca fascicularis)中分析。在预备中，血压套管和ECG电极合适地放入麻醉猴子体内。另外，刺激电极与单相动作电位电极一起被放置在右心房和/或室之上。与如上所述的试验中一样，针对化合物的ECG和电刺激响应揭示了钠和/或钾通道阻断的可能存在。单相动作电位也揭示了化合物是否加宽该作用电位-对于钾通道阻断剂预计的一种作用。
作为另一个实例，与痛觉的缓解或预防相关，可以进行下列试验。为了测定本发明化合物对于动物对剧痛感觉的反应的影响，用装有23G针头的7.5g重量注射器施加于豚鼠(Cavia porcellus)的剃毛后背上引起的轻刺效果可以在将盐水中形成的足够(50μL，10mg/ml)溶液皮下给药以致在皮肤上隆起看得见的水泡之后进行分析。各试验是在水泡的中心区上和在它的周边上进行的，以检查试验溶液从给药点的扩散。如果试验动物响应于该刺激而产生退缩，这说明不存在痛觉的阻断。在给药之后间隔进行试验，为期8小时或更多时间。水泡形成的位点在24小时之后被检查，以检验由于试验物质或用于制备试验溶液的媒介物的局部给药所引起的皮肤异常。
下列实施例是为了举例说明目的而给出，但没有限制。在实施例中，除非另作说明，否则起始原料是从众所周知的商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，和属于标准等级和纯度。除非另有说明，“醚”和“乙醚”均指二乙醚；“h”指小时；“min.”指分钟；“GC”指气相色谱法；“v/v”指体积每体积；和比率是重量比。
实施例1
(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物1)。
在这里描述的用于化合物1制备的反应方案示于图1中。
中间体的制备
N-叔丁氧基羰基-3R-吡咯烷醇(1R)
向(R)-3-吡咯烷醇(20.6g，236mmol；Omega cat.#HP-2113)在无水THF(800ml)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加由二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyldicarbonate)(56.7g，260mmol，Aldrich cat.#20，524-9)溶于THF(200ml)中所得的溶液，和所得溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物的真空浓缩和澄明黄色残留物在真空中的路蒸馏得到了1R(42g，95％产率)，为澄明的无色油，将它静置结晶。
表征：Rf0.58(CHCl3-MeOH，4∶1，v/v)，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.4(brs，1H)，3.5-3.2(m，4H)，2.5(br s，1H)，2.0-1.9(m，2H)，1.4(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.7，79.3，70.6，69.8，54.1，53.9，43.9，43.4，33.8，33.3，28.4；IR(膜)3411，1678cm-1；EIMS m/z(相对强度)187(M+，8)，169(M-H2O，0.5)，132(25)，114(39)，87(13)，57(100)；HRMS m/z，对于C9H17NO3(M+)计算值：187.12081，实测值：187.12084。
N-叔丁氧基羰基-3R-苄氧基吡咯烷(2R)
将氢化钠(8.08g，269mmol，80％，Aldrich cat.#-25，399-5)在无水THF(100ml)中的悬浮液进行搅拌，让它沉降，将上层清液除去。灰色残留物用THF(2×50ml)洗涤，然后再悬浮在THF(700mL)中。向氢化钠的冷(0℃)搅拌悬浮液中滴加由1R(41.7g，223mmol)溶于THF(200ml)中所得的溶液，所得混合物回流1小时。在反应混合物已经冷却到室温之后，相继添加苄基溴(26.5ml，223mmol)和碘化四丁铵(8.20g，22.3mmol，Aldrich cat.#14，077-5)。混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。在残留物中添加盐水(300mL)和水(50mL)，所得混合物用1M HCl水溶液调节pH至中性。这一混合物用己烷(100mL)萃取，和己烷萃取物进行干燥(无水MgSO4)和在减压下浓缩，得到64.3g(＞98％产率)的黄色油，由GC分析揭示它几乎仅仅由所需产物组成。少量的油在硅胶上进行快速柱色谱分析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到无色油形式的2R，它在静置下结晶。
2R的表征：Rf0.58(CHCl3-MeOH，4∶1，v/v)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，5H)，4.58-4.47(m，2H)，4.12(brs，1H)，3.55-3.40(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.5，138.0，128.3，127.6，79.1，77.7，76.8，70.8，51.4，50.7，44.0，43.6，31.4，30.4，28.4；IR(膜)2975，1691，1410cm-1；HRMS m/z，对于C16H23NO3(M+)计算值：277.16779，实测值：277.16790。
3R-苄氧基吡咯烷(3R)
三氟乙酸(50mL，Aldrich cat.#T6，220-0)和2R(20g，72mmol)的混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残留物加入水(250mL)中，所得酸性水溶液用Et2O(2×150mL)萃取。在酸性水层中小心地分几份添加固体NaHCO3，直到饱和为止。碱性水溶液然后用CH2Cl2(2×150mL)萃取，合并的有机萃取物加以干燥(无水Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，得到8.0g的3R(62％产率)。
3R的表征：Rf0.24(CHCl3-MeOH，9∶1，v/v)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.17(m，5H)，4.43(s，2H)，4.09-4.03(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.46(s，1H)，1.90-1.78(m，2H)；IR(膜)3400，1452，1100，1068cm-1。
(1R，2R)/(1S，2S)-1-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]环己烷-2-醇(4R)
环己烯化氧(12.5mL，120.9mmol，Aldrich cat.C10，250-4)，3R(14.3g，80.6mmol)和水(6mL)的混合物在80℃下加热9.5小时，在此之后，GC分析揭示了3R的完全消耗。反应混合物冷却到室温，和用水(140mL)稀释。通过添加1M HCl水溶液(55mL)，该pH被调节到4.6和混合物用Et2O(2×200mL)萃取。在添加40％ NaOH水溶液将水层调节至pH12.5(可添加NaCl使之分离成清楚的2层)之后，用Et2O(1×400mL，1×200mL)萃取。合并的Et2O萃取液(从碱性水层中)加以干燥(无水Na2SO4)，并且在减压下浓缩，然后在真空中于55℃下搅拌浓缩，得到96％纯度(GC)的橙色油形式的4R(15.9g，72％)。
4R的表征：Rf0.24(EtOAc-iPrNH2，98∶2，v/v)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，4.5(s，2H)，4.2-4.0(m，1H)，3.9(brs，1H)，3.4-3.2(m，1H)，3.0-2.5(m，4H)，2.4(t，J 10Hz，1H)，2.2-1.9(m，2H)，1.9-1.6(m，4H)，1.3-1.1(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.30，128.35，127.61，127.55，77.98，77.71，71.07，71.01，70.52，70.45，64.96，64.89，54.16，52.74，46.83，45.43，33.24，31.53，31.34，25.20，24.13，21.40，21.33；IR(膜)3450(宽)cm-1。
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷(5R).
(a)向4R(32.7g，由GC分析的88％纯度，104mmol)和Et3N(13.8g，135mmol，Aldrich cat.#13，206-3)在CH2Cl2(210mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(15.8g，135mmol，Aldrich cat.#M880-0)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时15分钟。反应混合物然后用H2O-饱和的NaHCO3水溶液的1∶1混合物(200mL)洗涤。水层然后用CH2Cl2(1×200mL，2×150mL)萃取，将有机萃取物合并，和用硫酸钠干燥。有机层在真空中浓缩得到粘性油形式的粗甲磺酸酯，它在高真空下搅拌3小时以除去残留痕量的挥发性物质，并无需进一步提纯用于下一步骤。
(b)向NaH(3.75g，在矿物油中80％分散体，125mmol，Aldrichcat.#25，399-5)在无水乙二醇二甲醚(350mL)中的悬浮液中添加3，4-二甲氧基苯乙基醇(23.2g，125mmol，Aldrich cat.#19，765-3)在乙二醇二甲醚(100mL)中的溶液。所得混合物然后在室温下搅拌2小时，直至醇钠的完全形成。
将甲磺酸酯(参见以上部分a)在无水乙二醇二甲醚(100mL)中的溶液迅速地添加到醇盐混合物(参见以上部分b)和所得混合物在氩气下回流17小时。反应混合物冷却到室温，然后用水(200mL)淬灭，随后在减压下浓缩。所得水溶液用水(400mL)稀释，添加10％ HCl水溶液将它的pH调节到pH0.5。为了除去未反应的3，4-二甲氧基苯乙基醇，酸性水层用Et2O(2×600mL)萃取。通过添加5M NaOH水溶液将水溶液的pH调节到pH6.3，所得水层用Et2O(600mL)萃取。在水层中添加Et2O(600mL)，将pH调节到6.4和将两层分离。将这一操作重复以便pH调节到6.5和6.7。将pH6.3-6.7调节之后的醚萃取液合并，在减压下浓缩至～800mL的体积，并且干燥(无水Na2SO4)。在真空中除去溶剂得到34.4g(95％纯度，由GC分析)的标题化合物，为棕色油。这一物质通过在硅胶上的快速柱色谱法，用含有0.5％v/v i-PrNH2的己烷-EtOAc的梯度溶剂体系(6.6∶1→2∶1)洗脱进行提纯，在两个级分中得到黄色油形式的非对映体混合物5R(70％产率)：7.9g(97％纯度，由GC分析)和25.5g(95％纯度，由GC分析)。
表征：Rf0.14(含有0.5％ i-PrNH2的己烷-EtOAc，2∶1)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.94，147.59，138.77，132.30，128.30，127.62，127.42，120.90，112.77，111.55，79.18，78.07，70.93，69.82，63.93，57.46，56.02，55.90，49.22，36.59，31.37，28.70，26.97，23..08，22.82；EIMS m/z(相对强度)440(M+，2)333(15)274(67)165(40)91(100)。
(1S，2S)-和(1R，2R)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷(5RRR和5SSR)的拆分。
非对映体混合物5R通过使用装有110mm内径、850mm的层床长度(bed length)和400mm的最大层床长度(maximum bed length)的柱体(填充柱)的Prochrom 110 HPLC来分离。柱填充了Kromasil硅石(10微米，100埃，正相)。分离出5RRR，达到99.5％的非对映选择性和97％的化学纯度。
化合物(1)，(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐的制备。
向装有24/40接头(处于22℃)和容纳了5RRR(12.7mmol)在异丙醇(70mL，从EM science获得的HPLC级，cat.No.PX1838-1)中的搅拌溶液的500mL锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)中滴加氢氯酸溶液(5mL，37％，Aldrich #25，814-8)。在溶液搅拌10分钟之后，添加Pd-C催化剂(1.5g，10％，Adrich #20，569-9)，在反应容器上安装了已连接到水泵上的气体接口接管(24/40接头，Kontes cat.no.KT185030-2440)。反应烧瓶通过水泵被抽空1分钟，然后经由连接到进气口的球形瓶加入H2。反应混合物在H2的正压力下于22℃剧烈搅拌1小时之后，TLC和GC分析表明了底物的总消耗和向所需产物的净转化。反应混合物经由Celite 545(Fisher)-填充柱(45mm直径和35mm高度，在抽吸下用甲醇预润湿，以除去残存空气和确保在过滤过程中有效的活性炭截留)进行过滤，和该Pd-C催化剂用甲醇充分洗涤(3×40mL)。该酸性甲醇溶液在减压下与苯或甲苯共沸浓缩而得到残留物，它在乙酸乙酯中剧烈搅拌1-2天以促进固体或晶体的形成。
表征：m.p.144-150℃；Rf0.37(AcOEt/isoPrNH2，95∶5)；IR1514，1263，1111cm-1；MS(ES)m/z 350.5；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.84，147.57，131.10，120.54，112.14，111.26，69.41，68.81，67.51，66.32，59.48，55.88，52.35，35.80，32.32，30.06，28.05，24.23，22.95；对于C20H31NO4.HCl计算值：C 62.24％；H 8.36％；N 3.63％；实测值：C 62.00％；H 8.42％；N 3.57％；[α]D-46.7°(c1.52，CH3OH)；[α]D-39.6°(c1.00，CHCl3)
用于X-射线晶体学的化合物1的单晶的制备
将化合物1(200mg)溶于温的EtOH(3mL)中，然后让溶液在室温下慢慢地蒸发3天。晶体形成，剩余溶剂(～1mL)进一步蒸发另外2天，得到用于X射线衍射测量的合适晶体。样品在氩气下贮存。
化合物1的X射线结构测定
实验
数据收集
将具有0.25×0.20×0.04mm的近似尺寸的C20H32NO4Cl的澄明小片晶体安放在玻璃纤维上。全部测量是在与具有石墨单色Mo-Kα辐射的Rigaku AFC7衍射计藕联的ADSC CCD区域检测器上进行的。
用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵对应于具有如下尺寸的单斜晶胞：
a＝8.4333(7)
b＝9.4675(9) β＝93.125(7)°
c＝12.581(1)
V＝1003.0(1)3
对于Z＝2和F.W.＝385.93，计算密度是1.28g/cm3。基于以下的系统消光(systematic absences)：
0k0：k±2n
强度分布的统计分析、和结构的成功解析和修正，该空间群被测得是：
P21(#4)
在-100±1℃的温度下收集数据，一直到50.2°的最大2θ值。在0.50°振动中收集数据，有60.0秒曝光。数据扫描通过使用在χ＝-90.0°下从-18.0°到23.0°的ω振荡来进行。第二次扫描通过使用在χ＝-90.0°下从0.0°到190.0°的φ振荡来进行。晶体-到-检测器的距离是39.68mm。检测器摆动角度(swing angle)是-5.50°。
数据整理
在所收集的7703次反射中，3390是独特的(Rint＝0.053，Friedels不并合(merged))；等同反射被并合。收集数据和用d* TREK1处理。净(Net)强度和∑按如下导出：
F2＝[∑(Pi-mBave)]·Lp
其中Pi是在第i个像素的计数中的值
m是在积分区域中像素的数量
Bave是背景平均值
Lp是洛伦茨偏振化因子
Bave＝∑(Bj)/n
其中n是在背景区域中像素的数量
Bj是在计数中第j像素的值
σ2(F2hkl)＝[(∑Pi)+m((∑(Bave-Bj)2)/(n-1))]·Lp·errmul+(erradd·F2)2
其中erradd＝0.05
errmul＝1.40
Mo-Kα辐射的线性吸收系数μ是2.1cm-1。采用经验吸收校正，得到0.73-1.00的透射因子(trasmission factor)。该数据就洛伦茨偏振化影响进行校正。
结构解析和修正
结构由直接方法2解析和使用Fourier技术3扩展。非氢原子各向异性地修正。该构型以两个可能构型的平行修正的结果为基础进行选择，进一步通过修正的Flack参数来证实。牵涉到氢键的氢原子各向同性地修正，剩余的氢原子被归入固定位置。以3390次观察到的反射和242个可变参数为基础对于F2进行最后一轮全矩阵最小二乘法修正4并以下面的未加权的和加权的一致因子(agreement factor)进行会聚(converged)(最大的参数偏移是它的esd的0.00倍)：
R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|＝0.057
wR2＝[∑(w(Fo2-Fc2)2)/∑w(Fo2)2]1/2＝0.082
单位权重5的观察值的标准偏差是0.97。加权方式是以计数统计为基础的。∑w(|Fo|-|Fc|)2对|Fo|的曲线、在数据收集中的反射级，sinθ/λ和各种类型的指针均没有显示异常趋势。在最终差值傅里叶图上的最高和最低峰分别对应于0.30和-0.32e-/3。
中性原子散射因数取自Cromer and Waber6。反常色散效果被包括入Fcalc7；Δf′和Δf″的值是Creagh和McAuley8的那些。质量衰减系数的值是Creagh and Hubbell9的那些。全部计算使用MolecularStructure Corporation的teXsan10结晶学软件包来进行。
参考文献
(1)d*TREK：Area Detector Software.Version 4.13.Molecular Structure Corporation.(1996-1998).
(2)SIR97：Altomare，A.，Burla，M.C.，Cammalli，G.CaScarano，M.，Giacovazzo，C.，Guagliardi，A，Moliterni，A.G.G.，Polidori，G.，Spagna，A.SIR97：a new tool for crystalstructure determination and refinement.(1990).J.Appl.Cryst.，32，115-119.
(3)DIRDIF94：Beurskens，P.T.，Admiraal，G.，Beurskens，G.，Bosman，W.P.，de Gelder，R.，Israel，R.and Smits，J.M.M.(1994).The DIRDIF-94 program system，Technical Report of theCrystallography Laboratory，University of Nijmegen，TheNetherlands.
(4)最小化的最小二乘方函数：
∑w(Fo2-Fc2)2
(5)单位权重(unit weight)的观察结果的标准偏差：
[∑w(Fo2-Fc2)2/(No-Nv)]1/2
其中：No＝观察次数
Nv＝变量的数量
(6)Cromer，D.T.& Waber，J.T.；″International Tables forX-ray Crystallography″，Vol.IV，The Kynoch Press，Birmingham，England，Table 2.2A(1974).
(7)Ibers，J.A.& Hamilton，W.C.；Acta Crystallogr.，17，781(1964).
(8)Creagh，D.C.& McAuley，W.J.；″International Tablesfor Crystallography″，Vol C，(A.J.C.Wilson，ed.)，KluwerAcademic Publishers，Boston，Table 4.2.6.8，pages 219-222(1992).
(9)Creagh，D.C.& Hubbell，J.H..；″International Tablesfor Crystallography″，Vol C，(A.J.C.Wilson，ed.)，KluwerAcademic Publishers，Boston，Table 4.2.4.3，pages 200-206(1992).
(10)teXsan for Windows version 1.06：Crystal StructureAnalysis Package，Molecular Structure Corporation(1997-9).
实验细节
A.晶体数据
经验式 C20H32NO4Cl
分子式量 385.93
晶体颜色，晶癖 澄明，小片状
晶体尺寸 0.25×0.20×0.04mm
晶系 单斜晶
晶格类型 简单点格(Primitive)
晶格参数 a＝8.4333(7)
b＝9.4675(9)
c＝12.581(1)
β＝93.125(7)°
V＝1003.0(1)3
空间群 P21(#4)
Z值 2
Dcalc 1.278g/cm3
F000 416.00
μ(MoKα) 2.15cm-1
B.强度测定
检测器 ADSC Quantum 1 CCD
晶体测角计 Rigaku AFC7
辐射 MoKα(λ＝0.71069)
石墨单色化的
检测器孔径 94mm×94mm
数据图像 462次曝光@60.0秒
ω振动范围(χ＝-90.0) -18.0-23.0°
φ振动范围(χ＝-90.0) 0.0-190.0°
检测器位置 39.68mm
检测器摆动角度 -5.50°
2θmax 50.2°
所测量的反射的次数 总计：7703
独特的：3390(Rint＝0.053，
Friedels不并合)
校正 Lorentz-偏振化
吸收/衰减/标度
(透射因数：0.7295-1.0000)
C.结构解析和修正
结构解析 直接方法(SIR97)
修正 对于F2的全矩阵最小二乘方
最小化的函数 ∑w(Fo2-Fc2)2
最小二乘方加权 1/2(Fo2)＝4Fo2/2(Fo2)
反常色散 全部非氢原子
观察的数量(I＞0.00(I)) 3390
变量的数量 242
反射/参数比率 14.01
残差(Residuals)(对F2修正，全部数据)：R1；wR2
0.057；0.082
拟合指示器的优良度 0.97
在最终周期中的最大位移/误差 0.00
观察的数量(I＞3.00(I)) 2624
残差(对于F＞3.00(I)修正)：R1；wR2 0.033；0.038
在最终差值图上的最大峰 0.30e-/3
在最终差值图上的最低峰 -0.32e-/3
化合物1的X射线结构
化合物1的X射线结构测定的结果证实了绝对构型和结构排布为(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐。通过推理和光谱分析，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6和化合物7的绝对构型和结构排布相应地得到证实。
实施例2
(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物2)
5SSR，(1S，2S)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷根据实施例1来制备和拆分。然后使用以上在实施例1中相对于化合物1的制备所描述的程序，从5SSR获得化合物2。
表征：对于C20H31NO4.HCl的计算值：C 62.24，H 8.36，N 3.63，实测值：C 62.20，H 8.46，N 3.55；[α]D+26.69°(c 13.04g/L，CHCl3)
实施例3
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)/(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物3)
中间体的制备
N-苄氧基羰基-3-吡咯烷醇(1b)。向1a(20.0g，225mmol)和Et3N(79mL，560mmol)在CH2Cl2(200mL)中的冷(-60℃)溶液滴加由氯甲酸苄基酯(34mL，225mmol)溶于CH2Cl2(80mL)中所得到的溶液。在滴加于45分钟内完成之后，反应混合物(黄色悬浮液)升至室温，然后在室温下在氩气中搅拌过夜。反应混合物然后用1M HCl水溶液(350mL)淬灭，收集有机层。酸性水层然后用CH2Cl2(2×150mL)萃取，合并的有机层加以干燥。溶剂的真空蒸发得到59.6g的浅黄色油状物，它在高真空下进一步泵抽15分钟而得到58.2g(比理论收率高17％)的1b，后者无需进一步提纯就可用于下一步骤。Rf0.42(EtOAc-iPrNH2，98∶2，v/v)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，4.40(br s，1H)，3.60-3.40(m，4H)，2.80(d，J 15Hz，1H)，2.00-1.90(m，2H)；13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ137.0(+)，128.5(-)，127.5(-)，71.0(-)，70.0(-)，66.5(+)，55.0(+)，54.5(+)，44.0(+)，43.5(+)，34.0(+)，33.5(+)；IR(膜)3415(宽)，1678cm-1。
N-苄氧基羰基-3-吡咯烷酮(1c)。向草酰氯(23mL，258.6mmol)在CH2Cl2(400mL)中的冷冻(-60℃)溶液滴加DMSO(36.7mL，517.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液，滴加速率应当保持温度低于-40℃。反应混合物然后在-60℃下搅拌15分钟。然后将1b(58.2g，不超过225mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液滴加进去，保持反应混合物温度低于-50℃。反应混合物然后在-60℃下搅拌30分钟，之后添加Et3N(158.3mL，1.125mol)。所得混合物升至室温，然后用水(600mL)，1M HCl水溶液(580mL)和水(400mL)洗涤。该有机层进行干燥和真空浓缩，留下54.5g的琥珀色油状物，它在室温下在搅拌作用下进一步在高真空下泵抽25分钟而得到52g(比理论收率高5.6％)的1c，后者无需进一步提纯就适合用于下一步骤。Rf0.81(EtOAc-iPrNH2，98∶2，v/v)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.20(s，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.60(t，J 7Hz，2H)；13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ136.0(+)，128.5(-)，128.0(-)，67.0(+)，52.5(+)，42.5(+)，36.5(+)；IR(膜)1759，1708cm-1。
7-苄氧基羰基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(1d)。1c(52g，不超过225mmol)和乙二醇(18.8mL，337.4mmol)在甲苯(180mL)中的混合物与催化量的p-TsOH.H2O(1.0g，5.4mmol)在Dean & Stark装置中回流16小时。反应混合物然后用更多甲苯(250mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(2×150mL)洗涤。合并的水层用甲苯(100mL)反萃取。合并的有机层进行干燥和真空浓缩，留下79.6g的深色油状物。将粗产物溶于EtOH(500mL)中，让它流过活性炭(80g)的床层，让所得溶液脱色。活性炭用更多EtOH(1000mL)和甲苯(500mL)洗涤。滤液真空浓缩和在高真空下进一步泵抽1小时而得到63.25g(比理论收率高6.8％)的1d，后者无需进一步提纯就适合用于下一步骤。Rf0.78(EtOAc-iPrNH2，98∶2，v/v)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20(s，2H)，4.00(s，4H)，3.60-3.50(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)；13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ137.0(+)，128.5(-)，128(-)，67.0(+)，65.0(+)，5.5(+)，45.0(+)，34.5(+)；IR(膜)1703cm-1。
1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(1e)。1d(34.8g，不超过124mmol)和10％Pd-C(14g)在EtOH(90mL)中的混合物在Parr振动设备中在室温下氢解(60psi)1.5小时。该催化剂被滤出，溶剂在真空中蒸发和该残留物在高真空下泵抽20分钟，得到1e(15.9g，定量的产率)。Rf0.14(EtOAc-iPrNH2，95∶5，v/v)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.00(s，4H)，3.10(t，J 7Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.00(t，J 7Hz，2H)；13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ64.5(+)，55.0(+)，45.5(+)，37.0(+)；IR(膜)3292cm-1。
(1R，2R)/(1S，2S)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己烷-2-醇(2e)。
1e(23.5g，不超过182mmol)，环己烯化氧(23mL，220mmol)和水(8mL)的混合物在80℃下加热2小时。反应混合物然后在40％NaOH水溶液(60mL)和Et2O(120mL)之间分配。碱性水层用Et2O(2×120mL)再萃取两次。合并的有机萃取物进行干燥，然后真空浓缩。残留物然后在高真空下在有搅拌的情况下于50℃加热1小时(除去多余的环己烯化氧)，得到32.8g的2e(79％产率)。Rf0.33(EtOAc-iPrNH2，98∶2，v/v)；13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ115.5(+)，70.0(-)，65.0(-)，64.5(+)，57.0(+)，46.5(+)，36.0(+)，33.5(+)，25.0(+)，24.0(+)，21.5(+)；IR(膜)3457cm-1。
在Et2O(80mL)中的(1R，2R)/(1S，2S)-1-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-2-(3，4-二甲氧基苯氧基)环己烷用乙醚HCl处理。在真空中蒸发溶剂和残留物用Et2O溶解，和研制。(1R，2R)/(1S，2S)-1-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-2-(3，4-二甲氧基苯氧基)环己烷单盐酸盐从CH2Cl2-Et2O的混合物中沉淀。将(1R，2R)/(1S，2S)-1-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-2-(3，4-二甲氧基苯氧基)环己烷与6M HCl水溶液(50mL)在2-丁酮(200mL)中的溶液回流12小时。在真空中蒸发掉丁酮，残留水溶液用水稀释到250mL。水溶液用Et2O(2×200mL)萃取，然后用CH2Cl2(2×200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物进行干燥和在真空中蒸发溶剂。残留油状物与甲苯进行共沸干燥。所得粘性产物在Et2O(500mL)中进行研制，所形成的固体被收集和溶解在少量CH2Cl2(约10mL)中，然后添加大量Et2O(约400mL)以触发重结晶。收集固体，在高真空下干燥3小时得到(1R，2R)/(1S，2S)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-2-(3-酮基吡咯烷基)环己烷单盐酸盐(化合物18)(1.9g，56％产率)。
1H NMR(400MHz，游离碱，CDCl3)δ6.70(m，3H，Ar)，3.85(2s，6H，2×CH3O)，3.80-1.10(m，20H，aliph)；13C NMR(75MHz，APT，游离碱，CDCl3)δ215.21(+)，148.57(+)，147.27(+)，131.64(+)，120.61(-)，112.11(-)，111.03(-)，79.40(-)，69.43(+)，63.64(-)，58.90(+)，55.76(-)，55.70(-)，48.00(+)，37.63(+)，36.31(+)，29.00(+)，27.07(+)，23.54(+)，23.01(+)；对于C20H29O4N的HRMS(EI)质量计算值：347.20966，实测值：347.21046(21.1％)；分析(C20H30O4NCl)H，N；C：计算值62.57；实测值，C 60.32。
(1R，2R)/(1S，2S)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-2-(3-(R/S)-羟基吡咯烷基)环己烷单盐酸盐(化合物3)的制备。
向硼氢化钠(1.53g，40mmol)在异丙醇(60mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中缓慢添加化合物18(6.14g，16mmol)在异丙醇(40mL)中的溶液。所形成的混合物在0℃下搅拌另外30分钟，升至室温保持1小时。反应混合物再次冷却到0℃，用1M HCl水溶液(80mL)缓慢地水解。反应混合物升至室温和搅拌过夜。有机溶剂在真空中蒸发，残留水层用水稀释到150mL和用二乙醚(1×150mL)和二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的二氯甲烷萃取物浓缩到120mL和用0.25M氢氧化钠水溶液(100mL)处理。水层被分离出来，用二氯甲烷(2×150mL)再萃取两次。合并的二氯甲烷萃取物在硫酸钠上干燥和在真空中蒸发。由干柱色谱法(乙酸乙酯-己烷，2∶1到4∶1，+0.5％ v/v异丙基胺)提纯得到2.0g(36％产率)的标题化合物，为游离碱。1.9g的游离碱在二氯甲烷(24mL)和0.5M HCl水溶液(24mL)之间分配。水层被分离出来，用二氯甲烷(3×24mL)再萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物在硫酸钠上干燥和在真空中蒸发溶剂。与苯(2×25mL)共沸蒸馏和在高真空下干燥，得到标题化合物，为灰白色的吸湿性固体(1.58g)。1H NMR(400MHz，游离碱，CDCl3)δ6.80-6.70(m，3H，Ar)，4.20-1.10(m，22H，Aliph)，3.80(2×s，6H，2×CH3O)；13C NMR(75MHz，APT，游离碱，CDCl3)δ148.56(+)，147.25(+)，131.83(+)，120.66(-)，112.25(-)，111.00(-)，79.30(-)，79.11(-)，70.96(-)，70.73(-)，69.62(+)，69.50(+)，63.28(-)，59.67(+)，59.35(+)，55.80(-)，55.71(-)，48.70(+)，48.44(+)，36.35(+)，34.33(+)，34.17(+)，28.81(+)，28.76(+)，27.09(+)，27.03(+)，23.30(+)，23.22(+)，22.92(+)，22.86(+)；对于C20H31N2O的HRMS(EI)质量计算值：349.22531，实测值：349.22578(100％)；HPLC(Zorbax Extend C18，150×4.6mmm，5μ；20-70％乙腈：10mM磷酸盐缓冲液(pH2.5))95.8％；CE 99.8％。
实施例4
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物4)
根据实施例1制备(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷。在实施例1中所述的条件下由(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3R)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷的氢解形成标题化合物。
实施例5
(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物5)
根据实施例1制备(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷。在实施例1中所述的条件下由(1R，2R)/(1S，2S)-2-[(3S)-苄氧基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷的氢解制备标题化合物。
实施例6
(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物6)
根据实施例1的方法，但从3-(S)-羟基吡咯烷开始，制备(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物6)。
实施例7
(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物7)
根据实施例1和2的方法，但从3-(S)-羟基吡咯烷开始，制备(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐(化合物7)。
对比实施例8
(1R，2R)/(1S，2S)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4，4]壬-7-基)环己烷单盐酸盐(化合物9)
向2e(4.62g，20mmol)和三乙胺(2.64g，26mmol)在二氯甲烷(40mL)中的冷冻(0℃)溶液滴加甲烷磺酰氯(3.0g，26mmol)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物然后用水-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1，v/v，30mL)的混合物洗涤。收集水层，用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到粗甲磺酸酯，后者无需进一步提纯就适合用于下一步骤。
向已悬浮在DME(20mL)中的氢化钠(0.72g，在矿物油中80％分散体，24mmol)中添加3，4-二甲氧基苯乙基醇(4.46g，24mmol)在DME(20mL)中的溶液。所得混合物然后在室温下搅拌2小时。
在DME(40mL)中的甲磺酸酯被迅速地添加到该醇盐中，所形成的混合物在氩气中回流20小时。冷却了的反应混合物用水(60mL)淬灭，有机溶剂在真空中蒸发掉。残留水溶液用10％ HCl水溶液酸化至pH0.3和用二乙醚(2×75mL)萃取。收集水层，用5M NaOH水溶液碱化至pH7.0，和用二乙醚(3×70mL)萃取。合并的二乙醚萃取物用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到7.1g(89％产率)的标题化合物，为游离碱。
将此游离胺(0.58g，1.48mmol)在二氯甲烷(8mL)和0.5M HCl水溶液(8mL)之间分配。收集水层，用二氯甲烷(2×8mL)再萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩得到0.62g(98％产率)的标题化合物。Rf0.13(EtOAc-己烷，1∶4，v/v，+0.5％v/v iPrNH2)；1H NMR(400MHz，游离胺，CDCl3)δ6.75(m，3H，Ar)，3.86-1.16(m，24H，Aliph)；13C NMR(75MHz，APT，游离胺，CDCl3)δ148.59(+)，147.2(+)，131.95(+)，120.74(-)，115.24(+)，112.26(-)，111.04(-)，79.10(-)，69.78(+)，64.22(+)，64.00(-)，60.48(+)，55.84(-)，55.74(-)，49.92(+)，36.48(+)，35.84(+)，28.60(+)，26.92(+)，23.01(+)，22.74(+)；对于C22H33NO5的HRMS(EI)质量计算值：391.23587，实测值：391.23546(100％)；HPLC(Zorbax Extend C18，150×4.6mm，5μ；20-7-％乙腈：10mM磷酸盐缓冲液(pH2.5))84.2％；CE98.5％。
对比实施例9
(1R，2R)/(1S，2S)-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-2-(吡咯烷基)环己烷单盐酸盐(化合物10)
吡咯烷(10.5g，148mmol)，环己烯化氧(15mL，148mmol)和水(5mL)在氮气下回流7小时。将冷却了的桔黄色混合物在饱和氢氧化钠水溶液(150mL)和二乙醚(150mL)之间分配。水层用二乙醚(75mL)回洗和合并的二乙醚层用硫酸钠干燥。二乙醚在真空中被除去，残余油状物真空蒸镏(在全真空下bp51℃)得到(1R，2R)/(1S，2S)-2-(吡咯烷基)环己烷-1-醇(21.9g，87％)。13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ70.47(-)，64.82(-)，47.44(+)，33.15(+)，25.11(+)，24.23(+)，24.00(+)，21.12(+)。
向(1R，2R)/(1S，2S)-2-(吡咯烷基)环己烷-1-醇(1.7g，10mmol)，三乙胺(1.8mL，13mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冷冻(0℃)溶液添加纯净的甲烷磺酰氯(1.0mL，13mmol)。所形成的混合物在0℃下搅拌另外45分钟，升至室温保持3小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释和用水(2×50mL)洗涤。合并的洗液用二氯甲烷(50mL)反萃取，和用硫酸钠干燥。溶剂的真空蒸发得到粗甲磺酸酯，它无需进一步提纯就适合用于下一步骤。
向在DME(15mL)中的NaH(0.33g，11mmol)添加3，4-二甲氧基苯乙基醇(2.0g，11mmol)在DME(15mL)中的溶液。所形成的混合物在室温下在氩气中搅拌2小时。
将在DME(20mL)中的甲磺酸酯添加到该醇盐中，所形成的反应混合物回流3小时。溶剂在真空中蒸发，残留物用水(100mL)吸收，用1M HCl水溶液将pH调节到pH1。酸性水溶液然后用二乙醚(100mL)萃取，该pH调节到pH13。用二乙醚(2×100mL)萃取，得到标题化合物的游离碱。用乙醚氯化氢处理，随后在二乙醚中研制，得到1.0g(27％产率)盐酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(brs，1H，HN+)，6.70(m，3H，Ar)，3.80(2×d，2×6H，CH3O)，3.70-1.05(m，22H，Aliph)；13C NMR(75MHz，APT，CDCl3)δ148.72(+)，147.41(+)，131.32(+)，120.69(-)，112.04(-)，111.07(-)，77.82(-)，68.83(+)，66.94(-)，55.87(-)，53.12(+)，51.76(+)，35.92(+)，30.25(+)，28.30(+)，24.34(+)，23.44(+)，23.01(+)，22.13(+)；MS(+LSIMS)M++H334(100％)；Anal.(C20H32O3NCl)H，N；C：计算值，64.94；实测值，63.04。
对比实施例10
(1R，2R)-1-(3-(R)-乙酰氧基吡咯烷基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷单盐酸盐(化合物17)。
在1℃下将乙酰氯(5mL；70.31mmol)滴加到(3R)-1-{(1R，2R)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基}吡咯烷-3-醇游离碱(2.12g；5.49mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。过夜让反应升至室温。在反应之后进行TLC和由碘来显现。(1R，2R)-1-(3-(R)-乙酰氧基吡咯烷基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)环己烷在甲醇-二氯甲烷(0.5∶95，v/v)中的Rf是0.36。过量的乙酰氯和溶剂在减压下除去，将DCM(30mL)添加到剩余的混合物中。有机层用碳酸氢钠饱和溶液(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到游离碱乙酸酯(1.3g，4.35mmol)，61％产率。
对比实施例11
(1R，2S)/(1S，2R)-1-(3-(R/S)-羟基吡咯烷基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐(化合物25)。
中间体化合物的制备
(1R，2S)/(1S，2R)-1-(3-酮基吡咯烷基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐
向真空火焰干燥的、冷却了的和加入了氩气的含有Mg(ClO4)2(2.14g，0.95mmol)的烧瓶中经套管添加1-萘乙醇(21.6g，125mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液。所形成的混合物回流直到全部物质已经溶解为止，然后将环己烯化氧(1.0g，10mmol)经过2.5小时的时间添加进去。反应混合物然后回流16小时，冷却到室温和在水(150mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)和Et2O(100mL)之间分配。收集水层，用Et2O(2×100mL)萃取两次。合并的Et2O萃取物用盐水(50mL)回洗，干燥和真空浓缩，得到25.2g的粗物质，它在静置之后固化。通过在Et2O-己烷(1∶1，v/v)中连续重结晶来回收多余1-萘乙醇。在3次重结晶之后获得的母液(7.5g)通过使用EtOAc-己烷(1∶5，v/v，+0.5％v/viPrNH2)的混合物由色谱法提纯，得到1.5g(55％产率)的粗(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-萘乙氧基)环己烷-1-醇，它无需进一步提纯就用于下一步骤。
向氯铬酸吡啶鎓(PCC)(4.78g，22.2mmol)在CH2Cl2(35mL)中的悬浮液立即添加(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1-萘乙氧基)环己烷-1-醇(1.5g，5.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。所形成的棕褐色混合物在室温下搅拌16小时，然后经过用顶上为Na2SO4的硅胶塞进行过滤。该塞进一步用Et2O(3×40mL)漂洗，滤液真空浓缩得到2.0g的粗物质。将粗物质施加于硅胶干柱并用EtOAc-己烷(1∶6，v/v，+0.5％v/viPrNH2)的混合物洗脱，得到1.0g的(2R/2S)-2-(1-萘乙氧基)环己烷-1-酮(68％产率)。13C NMR(50MHz，APT，CDCl3)δ203.0(+)，135.0(+)，134.0(+)，132(+)，129.0(-)，127.0(-)，125.5(-)，125.0(-)，123.5(-)，113.0(-)，83.0(-)，70.0(+)，40.0(+)，34.5(+)，33.5(+)，28.0(+)，23.0(+)；IR(膜)1720cm-1。
将(2R/2S)-2-(1-萘乙氧基)环己烷-1-酮(1.0g，3.7mmol)，2e(1.2g，9.3mmol)和聚(4-乙烯吡啶)或PVP(0.4g)在苯(10mL)中在Dean-Stark装置中回流5小时。将冷却了的反应混合物然后迅速地转移到Parr振动设备中，添加Pd/活性炭(0.2g)，混合物氢化16小时。由过滤除去催化剂，滤液真空浓缩和所形成的粗物质(顺式-反式，87∶13，面积％/GC)利用EtOAc-己烷(1∶2，v/v，+0.5％v/v iPrNH2)的混合物由干柱色谱法提纯，得到1.0g(70％产率)的(1R，2S)/(1S，2R)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷，它与6M HCl水溶液(20mL)在2-丁酮(80mL)中回流16小时。冷却了的反应混合物真空浓缩，和残留物用水(90mL)稀释。水溶液然后用Et2O(2×50mL)和CH2Cl2(3×70mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物进行干燥和在真空中蒸发溶剂。在Et2O中研制得到(1R，2S)/(1S，2R)-1-(3-酮基吡咯烷基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐(0.82g，84％产率)。mp176-178℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.53(brs，1H，HN+)，8.06-7.32(m，7H，Ar)，4.05-1.16(m，20H，a1iph)；13C NMR(75MHz，APT，CDCl3)δ204.19(+)，204.02(+)，134.99(+)，134.90(+)，133.65(+)，131.94(+)，131.85(+)，128.71(-)，127.12(-)，127.04(-)，125.92(-)，125.84(-)，125.53(-)，125.45(-)，123.75(-)，123.68(-)，72.49(-)，71.79(-)，68.39(+)，68.24(+)，65.50(-)，64.92(-)，54.73(+)，54.33(+)，48.86(+)，48.22(+)，35.56(+)，35.12(+)，32.91(+)，26.81(+)，26.77(+)，24.00(+)，22.53(+)，21.97(+)，18.3(+)；HRMS(EI)质量分析(C22H28NO2Cl)C，H，N。
(化合物25)，(1R，2S)/(1S，2R)-1-(3-(R/S)-羟基吡咯烷基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐的制备
将硼氢化钠(0.3g，7.9mmol)分几份添加到(1R，2S)(1S，2R)-1-(3-酮基吡咯烷基)-2-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐(0.55g，1.5mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液中。所形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用6M HCl水溶液(4mL)淬灭2小时，然后真空浓缩。残留固体物用二氯甲烷(20mL)溶解，不可溶的物质被滤出和再一次用二氯甲烷(20mL)洗涤，合并的滤液用乙醚氯化氢(20mL)处理。在真空中蒸发溶剂，残留油状物在二乙醚(80mL)中研制，得到0.32g(57％产率)的吸湿性固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(br s，1H，HN+)，8.10-7.30(m，7H，Ar)，5.40-1.00(m，22H，Aliph)；13C NMR(75MHz，APT，CDCl3)δ135.15(+)，133.59(+)，131.92(+)，128.53(-)，127.05(-)，126.85(-)，125.80(-)，125.40(-)，123.87(-)，72.51(-)，72.17(-)，68.81(-)，68.76(-)，68.57(+)，66.41(-)，66.25(-)，65.19(-)，59.75(+)，59.08-58.68(+)，50.43-49.82(+)，33.02(+)，32.98(+)，26.75(+)，23.96(+)，22.93-22.42(+)，18.23(+)；MS(ES+)M++H340.1(100％)；HPLC(Zorbax Extend C18，150×4.6mm，5μ；20-70％乙腈：10mM磷酸盐缓冲液(pH2.5))96.7％；CE98.7％。
对比实施例12
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(2-萘乙氧基)]环己烷单
盐酸盐(化合物30)
(i)吗啉(5mL，57mmol)，环己烯化氧(5.8mL，57mmol)和水(3mL)回流1.5小时。GC分析显示了反应是完全的。将冷却了的混合物在饱和NaOH溶液(50mL)和醚(75mL)之间分配。水层用二乙醚(30mL)回洗和合并的二乙醚层用硫酸钠干燥。在真空中除去醚，留下黄色油状物(9.83g)。粗产物，(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)]环己醇，通过真空蒸馏(在全真空下b.p.75-80℃)提纯，得到澄清液体(8.7g)。产率82.5％。
(ii)经由套管将甲烷磺酰氯(3.10mL，40mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加到(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)]环己醇(6.0g，32.4mmol)和三乙胺(6.8mL，48mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冷冻(0℃)溶液中。加料在10分钟内完成，反应混合物在0℃下搅拌另外一小时，然后在室温下搅拌4小时。二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗涤，合并的含水洗涤液用二氯甲烷(50mL)反萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩得到8.5g(100％产率)的粗甲磺酸酯。
(iii)经由套管将2-萘乙醇(6.8g，40mmol)在干燥二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入到在干燥二甲基甲酰胺(50mL)中的氢化钠(1.24g，51.6mmol)(预先用己烷(3×20mL)洗涤过的80％油分散体)中。在加料之后是气体逸出，然后当反应混合物在室温下搅拌时，它开始凝胶化。将在以上(ii)中制得的甲磺酸酯溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，所得溶液经由套管迅速地添加到醇化物的淤浆中。反应混合物被加热至80℃，然后温度降至40℃。将所得黄色溶液倾倒在冰-水(1500mL)中，和用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(500mL)回洗，并在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂得到13.4g的琥珀色油状物，将它溶于水(150mL)中，和用1M HCl水溶液将溶液的pH调节到pH2。酸性水溶液用乙醚(2×100mL)萃取，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化到pH10。碱性水溶液用乙醚(2×100mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥和真空浓缩，留下7.16g的粗游离氨基醚。粗产物利用乙酸乙酯-氯仿(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，由在硅胶60(70-230目)上的色谱法提纯，得到4.37g的纯游离碱。将产物溶于乙醚(80mL)中，通过将HCl在乙醚(80mL)中的饱和溶液添加进去使之转化成单盐酸盐。油状物从溶液中出现，在真空中蒸发溶剂，将残留物溶于最低量的温乙醇中，大量乙醚的添加触发结晶。收集晶体，获得3.83g(31％产率)的标题化合物，熔点158-160℃。
对比实施例13
(1R，2R)/(1S，2S)-[2-(4-吗啉基)-1-(4-溴苯乙氧基)]环己烷
单盐酸盐(化合物32)
(i)根据对比实施例12制备起始反式氨基环己醇。
(ii)经由套管将甲烷磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加到(±)-反式[2-吗啉基)]环己醇(3.0g，16.2mmo l)和三乙胺(3.4mL，24mmol)在二氯甲烷(25mL)中的冷冻(0℃)溶液中。加料在5分钟内完成，反应混合物在0℃下搅拌另外一小时，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释和用水(2×50mL)洗涤，合并的含水洗液用二氯甲烷(25mL)反萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩得到4.7g的粗甲磺酸酯。
(iii)经由套管将4-溴苯乙基醇(4.0g，20mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入到在干燥二甲基甲酰胺(25mL)中的氢化钠(0.62g，25.8mmol)(预先用己烷(3×10mL)洗涤过的80％油分散体)中。在加料之后，气体逸出，反应混合物在室温下搅拌4小时。将在以上(ii)中制得的甲磺酸酯溶于干燥二甲基甲酰胺(50mL)中，所得溶液经由套管迅速地(3分钟)添加到醇化物的淤浆中。反应混合物被加热至80℃保持2小时，然后温度降至35℃和反应搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰-水(800mL)中，和用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(150mL)回洗，并在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂得到7.4g的油状物，将该油状物溶于醚(80mL)中，用HCl在醚中的饱和溶液处理。油状物从溶液中出现，在真空中蒸发溶剂，将残留物溶于水(100mL)中。酸性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化到pH10。碱性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥和真空浓缩，留下3.67g的粗游离氨基醚。粗产物利用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，由在硅胶60(70-230目)上的色谱法提纯，得到纯游离碱。将产物溶于乙醚(30mL)中，通过将HCl在乙醚(30mL)中的饱和溶液添加进去使之转化成单盐酸盐。蒸发溶剂，将残留物溶于最低量的乙醇中，大量乙醚的添加触发结晶。收集晶体，获得1.31g的标题化合物，熔点148-151℃。
对比实施例14
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧
基)环己烷单盐酸盐(化合物41)
(vi)向(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(2e)(27.77g，120mmol)和三乙胺(22mL，156mmol)在二氯甲烷(240mL)中的冷冻(0℃)溶液添加甲烷磺酰氯(12.32mL，156mmol)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用水(2×100mL)洗涤，合并的洗液用二氯甲烷(120mL)反萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到粗甲磺酸酯，在用于下面的步骤(ix)中之前它在高真空下进一步泵抽4小时。
(vii)2，6-二氯苯乙基醇：氢化锂铝(13.75g，365.75mmol)在无水二乙醚(500mL)中的悬浮液经由粉末加料漏斗添加到2，6-二氯苯乙酸(50g，243.75mmol)中。所得反应混合物回流16小时，然后通过缓慢添加硫酸钠饱和水溶液(25mL)来淬灭。所得淤浆搅拌3小时，然后过滤，不可溶的物质小心地用二乙醚(2×100mL)洗涤。合并的二乙醚滤液用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到38.6g(85％产率)的标题化合物。
(viii)向在无水乙二醇二甲醚(80mL)中的氢化钠(144mmol，4.32g，80％油分散体)添加由2，6-二氯苯乙基醇(27.65g，144mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(80mL)中所得的溶液。所得混合物在室温下在氩气氛中搅拌4小时。
(ix)(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷：将在无水乙二醇二甲醚(80mL)中的从(vi)获得的甲磺酸酯迅速地添加到醇盐混合物(viii)中，所得混合物迅速地回流66小时。将冷却了的反应混合物倾倒在水(200mL)中，有机溶剂在真空中蒸发掉。残留的水溶液用更多水稀释到700mL体积，用6M HCl水溶液酸化到pH0.5和用二乙醚萃取(2×600mL)。将水层的pH调节到pH5.9，然后水溶液用二乙醚(700mL)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到34.0g的标题化合物(70％产率)。
(x)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷单盐酸盐：(1R，2R)/(1S，2S)-2-[1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基]-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷(15.85g，38.9mmol，步骤ix)和6M HCl水溶液(100mL)在2-丁酮(400mL)中的混合物回流16小时。冷却了的反应混合物用水(100mL)稀释，有机溶剂在真空中蒸发掉。有机层进一步用水(400mL)稀释，用二乙醚(500mL)和用二氯甲烷(2×600mL)萃取。合并的二氯甲烷萃取物在硫酸钠上干燥和在真空中蒸发溶剂。用甲苯共沸蒸馏得到标题化合物，它在高真空下进一步干燥15分钟。该盐酸盐通过在二乙醚中研制而结晶，收集晶体并从乙醇-二乙醚的混合物中再结晶得到11.85g的纯产物(77％产率)，具有正确的元素分析。
对比实施例15
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)
环己烷单盐酸盐(化合物43)
(i)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-羟基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐：将(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐(1.4g，3.75mmol)在异丙醇(30mL)中的溶液添加到硼氢化钠在异丙醇(20mL)中的冷冻(0℃)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。反应通过添加水来淬灭，反应混合物蒸发至干燥，残留物用二氯甲烷(2×20mL)洗涤。二氯甲烷洗液在硫酸钠上干燥和在真空中蒸发溶剂得到标题化合物。
(ii)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)环己烷单盐酸盐：中间体醇(i)然后在乙酸酐(15mL)中回流2小时。多余的乙酸酐在真空中被除去；残留物用水(100mL)溶解和用二乙醚(2×30mL)萃取。水溶液被碱化到pH8.0和用二乙醚(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。将残余油状物溶于少量的二氯甲烷中和添加大体积的二乙醚以便触发1.0g(65％产率)的标题化合物的结晶。
对比实施例16
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环
己烷单盐酸盐(化合物48)
(i)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)环己醇：将环己烯化氧(6.1mL，58.6mmol)在无水乙睛(25mL)中的溶液添加到无水高氯酸镁(12.93g，53.3mmol)中，所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后将噻唑烷(5.16g，55.0mmol)在无水乙睛中的溶液添加进去，反应混合物在35℃下加热16小时。反应混合物真空浓缩和残留物在水(350mL)和二乙醚(350mL)之间分配。分离水层，再一次用二乙醚(350mL)萃取。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到粗产物。粗氨基醇利用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，由干柱色谱法提纯，得到4.83g(47％产率)的标题化合物。
(ii)向(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)环己醇(3.17g，16.9mmol)和三乙胺(3.08mL，22.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冷冻(0℃)溶液滴加甲烷磺酰氯(1.74mL，22.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释和用水(2×30mL)洗涤。合并的洗液用二氯甲烷(25mL)反萃取，和合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。溶剂的真空蒸发得到甲磺酸酯，它无需更进一步提纯就适合用于下一步骤。
(iii)将2，6-二氯苯乙基醇(3.87g，20.28mmol，实施例4，步骤vii)在乙二醇二甲醚(15mL)中的溶液添加到在乙二醇二甲醚(30mL)中的氢化钠，80％油分散体(608mg，20.28mmol)中。所得混合物在室温下在氩气氛中搅拌2小时。
(iv)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2，6-二氯苯乙氧基)环己烷单盐酸盐：将在乙二醇二甲醚(15mL)中的甲磺酸酯(ii)迅速地添加到醇盐(iii)中和反应混合物回流40小时。将冷却了的反应混合物倾倒在水(100mL)中，有机溶剂在真空中蒸发掉。残留水溶液用更多水(100mL)稀释，pH调节到pH1.5。酸性水溶液用二乙醚(3×100mL)萃取，合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，在真空中除去溶剂得到粗游离碱。该产物利用乙酸乙酯-己烷(1∶10，v/v)的混合物作为洗脱剂，由干柱色谱法提纯，得到2.4g的粗游离氨基醚。纯产物(1.0g)通过用醚HCl处理被转化成盐酸盐和所得盐从丙酮-二乙醚的混合物中重结晶，得到0.69g的标题化合物。
对比实施例17
(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧
基)环己烷单盐酸盐
(化合物47)
(vi)向(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)环己醇(2e)(2.0g，8.8mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冷冻(0℃)溶液添加甲烷磺酰氯(0.9mL，11.44mmol)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，合并的洗液用二氯甲烷(25mL)反萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂得到粗甲磺酸酯，在用于下面的步骤(ix)中之前它在高真空下进一步泵抽30分钟。
(vii)(2，2-二苯基)乙基醇：向在无水二乙醚(150mL)中的氢化锂铝(2.85g，23.56mmol)中添加粉末形式的二苯基乙酸(5.0g，56mmol)。所得反应混合物温和地回流一小时。反应用硫酸钠饱和水溶液淬灭，所得沉淀物被滤出。滤液真空浓缩得到4.0g(86％产率)的标题化合物。
(viii)将2，2-二苯基乙基醇(2.09g，10.56mmol，步骤vii)在乙二醇二甲醚(15mL)中的溶液添加到已悬浮在乙二醇二甲醚(15mL)中的氢化钠(预先用己烷洗涤)(253mg，10.56mmol)中。所得混合物在室温下在氩气氛中搅拌30分钟。
(ix)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷：将在乙二醇二甲醚(20mL)中的来自(vi)的甲磺酸酯迅速地添加到醇盐(viii)中，反应混合物回流5天。冷却了的反应混合物真空浓缩，残留物加入水(50mL)中，该pH用6M HCl水溶液调节到pH1.0。酸性水溶液用二乙醚(2×50mL)萃取，收集水层并碱化到pH6.0。用二乙醚(2×50mL)萃取，随后在硫酸钠上干燥，在真空中蒸发溶剂得到1.55g(43％产率)的标题化合物。
(x)(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷单盐酸盐：(1R，2R)/(1S，2S)-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1-(2，2-二苯基乙氧基)环己烷(1.55g，3.8mmol)在6M HCl-丁酮(1∶4，v/v，50mL)中的混合物回流2小时。丁酮在真空中蒸发，残留物加入水(50mL)。水溶液用二乙醚(2×50mL)萃取；收集水层，和用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的二氯甲烷萃取物在硫酸钠上干燥，和真空浓缩得到粗标题化合物。该产物通过在二乙醚中研制来结晶并从二氯甲烷-二乙醚的混合物中再沉淀，得到1.21g(80％产率)的标题化合物，具有正确的元素分析。
一般的实验程序
熔点是在Fisher-Johns装置上测定的并且是未校正的。在Brucker AC-200，Varian XL-300，Brucker AV-300或AV-400上在指定的溶剂中获得NMR谱。对于EI在Kratos MS50，对于FAB/LSIMS在Kratos Coneept IIHQ上和对于ES在Micromass(Waters)Quattro(I)MSMS上(连接到由Masslynx 3.3版软件控制的HP1090 Series 2LC(Agilent)上)，记录质谱。由D.& H.Malhow，University ofAlberta，Edmonton，AB右Element Analyzer 1108上进行元素分析。当分析仅仅由元素符号标明时，分析结果在理论值的±0.4％之内。每当元素分析不是可利用的时候，纯度是由HPLC和毛细管电泳(CE)测定。HPLC分析通过在200nm下进行UV检测使用Gilson HPLC系统(Gilson，Middleton，Wi)来进行。使用具有150×4.6mm，5μ粒度的C18柱。移动相以1mL/分钟的流速以恒溶剂方式或以梯度方式来输送，并由磷酸盐缓冲液(低或高pH)和乙腈的结合物组成。样品在移动相中制备为大约100μg/mL，和将20μL注入到HPLC中。纯度用面积％表示。CE分析通过使用P/ACE System MDQ(Beckman Coulter，Fullerton，CA)进行。使用具有60(50到检测器)cm长度和75μm内径的无涂层的硅石毛细管。所使用的运行缓冲剂是100mM磷酸钠(pH2.5)。分离电压是23或25kV(正常极性)和毛细管柱体温度维持在20℃。样品(在水中大约0.5mg/mi)利用0.5psi的压力注射6秒。检测由200或213nm的UV来进行。纯度用面积％表示。在Perkin-Elmer 983G分光光度计上记录IR。旋光性由F.Hoffman-La Roche Ltd(CH，Basel)进行。薄层色谱法(TLC)是在E.Merck，TLC铝片20×20cm，硅胶60F254板上进行的。急骤层析法41是在E.M.Science silica gel 60(70-230目)上进行。用Sigma硅胶H型进行干燥急骤层析法42。在具有带Gypsum的EMScience硅胶60P F254或具有带Gypsum(E型)的氧化铝60P F254的4mm板上进行Chromatotron色谱(Harisson Research，USA)。在具有柱体(porasil，10μm，125，40mm×100mm)的Waters Delta Prep 4000上进行制备性HPLC。在装有30m×0.25mm×0.25μm毛细管柱HP-35(交联的35％ PH ME硅氧烷)和火焰离子化检测器的HewlettPackard HP6890上进行GC分析。高沸点的溶剂(DMF，DMSO)是Aldrich的Sure/SealTM，并且四氢呋喃(THF)和乙二醇二甲醚(DME)从二苯甲酮羰游基钠中蒸馏。除非另作说明，有机萃取物用Na2SO4干燥。全部的湿敏感反应是在干燥的玻璃器皿中在氮气或氩气氛中进行的。
生物学活性数据
抗心律失常功效的评价
抗心律失常功效可以通过在冠状动脉闭塞的麻醉大鼠中研究化合物对于心脏心律失常发生率的影响来进行评价。体重200-300g的大鼠接受预备性的外科手术并在随机分组设计中分组。在各情况下，动物在外科预备中用戊巴比妥麻醉。左颈动脉插管以测量平均动脉血压和抽取血样。左颈静脉也插管以注入药物。胸腔被切开，将聚乙烯咬合器(occluder)松松地放置冠状动脉左前降支周围。然后闭合胸腔。由沿着心脏的解剖学轴所放置的插入电极来记录ECG。按照随机和双盲的方式，赋形药(vehicle)或需要试验的化合物在外科手术过后约15分钟灌注。在5分钟灌注后，拉动咬合器以造成冠状动脉闭塞。在闭塞之后对ECG，心律失常，血压，心率和死亡率监测15分钟。心律失常被记录为室性心动过速(VT)和心室纤颤(VF)并根据Curtis，M.J.和Walker，M.J.A.，Cardiovasc.Res.22：656(1988)(参见表1)来评分。
表1
| 评判分数 | 描述 |
| 0 | 0-49VPBs |
| 1 | 50-499VPBs |
| 2 | ＞499VPBs和/或自发地回复VT或VF的1次事件 |
| 3 | ＞1次VT或VF或两者(＞60s总合计的持续时间) |
| 4 | VT或VF或两者(60-119s总合计持续时间) |
| 5 | VT或VF或两者(＞119s总合计持续时间) |
| 6 | 在闭塞后的＞15分钟开始的致死VF |
| 7 | 在闭塞后的4分钟至14分钟59秒之间开始的致死VF |
| 8 | 在闭塞后的1分钟至3分钟59秒之间开始的致死VF |
| 9 | 在闭塞后的＜1分钟开始的致死VF |
其中：VPB＝室性早搏
VT＝室性心动过速
VF＝心室纤颤
如果大鼠没有显示出在2.9-3.9mM范围内的闭塞前血清钾浓度，则它们从研究中排除。闭塞与R-波高度的提高和“S-T”段上升有关；和闭塞区段(在死后由cardiogreen染料灌注测量)为左心室总重量的25％-50％。
试验化合物的结果可以表达为micromol/kg/min.的给定灌注速率值(ED50AA)，其中该灌注速率导致处治过的动物中的心律失常评分降低至仅仅用溶解试验化合物的赋形药处治过的动物所显示的相应评分的50％。
表4，第6栏显示了根据本发明的化合物1到7的ED50AA结果(micromol/kg/min)。表5，第6栏显示了对比实施例化合物8到48的试验的ED50AA结果(micromol/kg/min)。
心血管和行为影响的测量
在体重200-300g和用65mg/kg(i.p.)戊巴比妥麻醉的SpragueDawley大鼠中进行预备性的外科手术。股动脉和静脉用聚乙烯(PE)-10管来插管。在外科手术前，这一PE-10管已经退火到较大号(PE-50)管上以外在化(externalization)。作为套管插入的PE-10/PE-50管穿过套管针并与三个(导联II)肢体ECG导联(见下文)一起外伸出来。套管针穿入后背皮肤下并通过中间肩胛区的小切口穿出。接地ECG电极(ground ECG electrode)使用20号针头在皮下插入，其中穿过导联导线。为了放置另一个ECG电极，在心脏上前胸区域中作一个小切口，使用20号针头将ECG导联插入到心脏区域的皮下肌肉层。将其它ECG导联插入到颈和肩(右侧)的基部附近区域中的皮下肌肉层之中。将动物送回清洁的康复笼中，自由获取食物和水。在24小时恢复时间之后开始了对于每一动物的治疗和观察期。
记录15分钟观察期，接着是试验化合物以2.0μmol/kg/min(以1mL/hr)的初剂量的静脉内灌注程序。这一速率每5分钟翻番，直到观察到下列效果中的一个：
a)部分或完全惊厥
b)严重心律失常
c)心跳徐缓，低于120次搏动/分钟
d)血压过低，低于50mmHg
e)剂量超过了起步剂量的32倍(即64μmol/kg/min)。
连续地记录血压(BP)，心率(HR)和ECG变量，同时还监测行为反应，以及记录出现该反应(如惊厥，竖毛，共济失调，坐立不安，强迫性咀嚼，咂嘴，湿狗发抖等等)时的总累积药物剂量和药物灌注速率。
血样
在实验结束时通过采集0.5mL血样来评估试验化合物的血浆浓度。血样在4600x g下离心处理5分钟，倾析血浆。脑组织样品也提取并与血浆样品一起冷藏(-20℃)以进行化学分析。
数据分析
心电图(ECG)参数：PR，QRS，QT1(T-波的峰)，QT2(T-波偏转(T-wave deflection)的中点)和血液动力学参数：BP和HR通过使用在装有定制的自动分析软件(Nortran Pharmaceuticals)的LabView(National Instruments)中的自动分析功能来进行分析。测定对于全部记录的ECG变量而言造成从对照的25％偏离的灌注剂量(D25)。
试验的结果能够表示为D25(micromol/kg)，它是在所测量的ECG参数中产生25％增加量所需要的剂量。在P-R间期和QRS间期上的增加表明心脏钠通道阻断，而在Q-T间期上的增加表明心脏钾通道阻断。
电生理学试验(体内)
本实验测定了试验化合物在非缺血性的条件下影响血液动力学和电生理学参数的功效。
方法
外科准备
使用体重在250-350g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠。它们随机地选自单个组并且用戊巴比妥(65mg/kg，ip.)(如果需要给予附加麻醉药)麻醉。
气管插管，大鼠用10mL/kg、60次/分钟的冲击量进行人工换气。右外颈静脉和左颈动脉分别插管，以分别用于化合物的静脉注射和血压(BP)记录。
针电极沿着心脏的被怀疑的解剖学轴(右心房到心尖)皮下插入以进行ECG测量。上方电极被放置在右锁骨的水平上与中间线相距约0.5cm，而下方电极被放置在胸的左侧，与中间线相距0.5cm并在第九根肋骨的水平上。
两个涂有特氟隆的银电极通过使用27G针作为引导经胸腔壁插入并植入在左心室的心外膜中(相隔4-5mm)。通过计算机控制的刺激器提供方形脉冲刺激。自制软件用于测定下列参数：诱导期外收缩的阈值电流(iT)，最大随动频率(maximum following frequency，MFF)，有效不应期(ERP)和心室扑动阈值(VTt)。简要地说，iT被测量为在7.5Hz的频率和0.5msec的脉冲宽度下夺获和起搏心脏所需要的方波刺激的最小电流(μA)；ERP是以7.5Hz的频率(1.5×iT和0.2msec脉冲宽度)调节心脏引起期外收缩所需要的第二刺激的最小延迟(msec)；MFF是心脏不能跟随刺激(1.5×iT和0.2msec脉冲宽度)的最高刺激频率(Hz)；VTt是引起持续VT发作(0.2msec脉冲宽度和50Hz)的最小脉冲电流(μA)(Howard，P.G.和Walker，M.J.A.，Proc.West.Pharmacol.Soc.33：123-127(1990))。
血压(BP)和心电图(ECG)参数通过使用带有定制的自动分析软件(Nortran Pharmaceuticals Inc.)的LabView(National Instruments)进行记录和分析，以计算平均BP(mmHg，2/3舒张压+1/3收缩压)，HR(bpm，60/R-R间期)；PR(msec，从P-波的开始到R-波的峰的间期)，QRS(msec，从R-波的开始(由于在大鼠ECG中缺乏Q波)到S-波的峰的间期)，QT(msec，从R-波的开始到T-波的峰的间期)。
实验方案
以试验化合物在有知觉的大鼠中的先前毒理学研究为基础来选择初始灌注剂量。该灌注剂量不在血液动力学和ECG参数上引起与施用药物前水平相比而言的10％变化。
在根据预定的随机和不知情的表灌注处理之前，让动物稳定。初始灌注处治是以0.5mL/hr/300g(即，0.5μmol/kg/min)的速率开始。各灌注剂量每5分钟翻番(按速率)。全部实验是终止在32mL/hr/300g(即，32μmol/kg/min)。在各灌注水平的最后两分钟中启动电刺激程序。
数据分析
对试验化合物的响应被计算为与灌注前的值相比的百分变化；这一标化用于减少个体差异。紧接在电刺激期之前(即，灌注后3min)的BP和ECG参数的平均值用于构造累积剂量-响应曲线。数据点通过使用最佳拟合线(lines of best fit)，以最低剩余平方和(minimumresidual sum of squares)(最小二乘方；SlideWrite程序；AdvancedGraphics Software，Inc.)来进行拟合。从各累积剂量-响应曲线内推D25′s(与灌注前的值相比产生25％变化的灌注剂量)并用作确定本发明化合物的效力的指标。
犬科迷走神经-AF模型
一般方法
体重15-49kg的任何性别的Mongrel狗用吗啡(最初2mg/kg im，随后0.5mg/kg IV每2小时)和α-氯醛糖(120mg/kg IV，随后灌注29.25mg/kg/h；St.-Georges等，1997)麻醉。用补充有氧气的室内空气经由气管内导管以20到25次呼吸/分钟对狗进行人工换气，从列线图(nomogram)获得潮气量。测量动脉血气体并使之保持在生理范围内(SAO2＞90％，pH7.30-7.45)。将导管插入到股动脉中以便进行血压记录和血液气体测量，并插入到两股静脉中以便于给药和静脉取样。导管用肝素化0.9％盐溶液保持开放。体温用加热毯维持在37-40℃。
利用中间胸廓切术来暴露心脏，产生心包托架(pericardialcradle)。将三个不锈钢制造的、涂有TeflonTM的双极电极插入到右心房中以便进行记录和刺激，而将一个插入到左心房附属物中以进行记录。可程序化的刺激器(Digital Cardiovascular Instruments，Berkeley，CA)用于以2ms，两倍舒张阈脉冲，来刺激右心房。将两个不锈钢制造的涂有TeflonTM的电极插入到左心室中，一个用于记录和另一个用于刺激。当(特别在迷走神经的-AF过程中)心室率变得过分缓慢时，心室按需起搏器(GBM 5880，Medtronics，Minneapolis，MN)用于以90次搏动/分钟刺激心室。P23 ID传感器，电生理学放大器(BloomAssociates，Flying Hills，PA)和纸记录器(Astromed MT-95000，Toronto，ON，Canada)用于记录ECG导联II和III，心房和心室电描记图，血压和刺激伪迹(stimulus artefact)。在颈中分离迷走神经，成双连接并分开，将电极插入各神经中(见下文)。为了阻断心脏上β-肾上腺素能(β-adrenergic)影响的变化，萘羟心安(nadolol)以0.5mg/kg iv的初剂量，随后以0.25mg/kg IV每两小时的剂量，施用。
心房纤颤模型
评价药物终止在连续迷走神经刺激过程中维持的持续AF的效果。单极钩形电极(用所涂敷的TefionTM绝缘的不锈钢，但远端1-2cm未涂敷)经由21号针插入在各神经内并平行于神经干。在大多数的实验中，利用被设定为在10Hz和相当于为了产生心搏停止所需电压的60％的电压下输出0.1ms方形波脉冲的刺激器(model DS-9F，GrassInstruments，Quincy，MA)施加单极刺激。在一些实验中使用双极刺激。为了产生心搏停止所需的电压在3-20伏特之间。在对照条件下，短时间的一阵快速心房起搏(10Hz，四倍于舒张阈值)被输出来诱导AF，后者通常持续20分钟以上。迷走神经的刺激电压在对照条件下进行调节，并且在各处治之后进行再调节以维持相同的心搏缓慢效果。AF被定义为具有变化的电描记图形态的快速(在对照条件下＞500分钟)、不规则的心房节律。
电生理学变
量和迷走神经响应的测量
通过逐渐地增加电流0.1mA直至获得稳定的夺获为止，在300ms的基本周期长度下测定舒张阈电流。对于后续方案，电流设定为两倍于舒张阈。经过一系列S1S2间期在300ms的基本周期长度下，用额外刺激方法测量心房和心室ERP。每15次基础刺激引入期前额外刺激S2。S1S2间期以5ms增量增加，直至发生夺获为止，其中最长的S1S2间期一致地不能产生确定ERP的扩布反应(propagated response)。舒张阈和ERP重复两次测定并加以平均化，得到单个值。这些值一般是在5ms内。在刺激伪迹与局部电描记图的峰之间的间隔是作为传导速度的指标来测量的。在迷走神经-AF过程中，通过在心房记录位点的每一个上计数在2-秒间期中周期的数量(搏动的数量-1)，来测量AF周期长度(AFCL)。三个AFCLs测量加以平均而获得对于各实验条件的总平均AFCL。
在大多数实验中在对照条件下测定对于迷走神经刺激而言的刺激电压-心率相互关系。迷走神经按如上所述的方法用各种电压刺激，以测定引起心搏停止(定义为大于3秒的窦性停顿(sinus pause))的电压。对于迷走神经刺激的响应在各实验条件下得到证实并且电压加以调节以便使心率对迷走神刺激的反应保持恒定。在不可能产生心搏停止的情况下，迷走神经刺激被调节到如下电压，该电压允许在对照条件下维持两次20分钟迷走神经-AF发作(见下文)。
实验方案
所研究的实验组中的一个总结在表3中。每一只狗按表3中指示的剂量接受仅仅一种药物。第一系列的实验是剂量范围研究，接着是给定1-3个剂量的盲障研究。全部药物经由灌注泵来IV施用，其中药物溶液在实验当天在塑料容器中新制备。迷走神经刺激参数在对照条件下如上所述来确定，以及验证在对照条件下20分钟的迷走神经刺激过程中AF的维持。在AF终止之后，测定心房和心室的舒张阈和ERP。随后，这些变量在迷走神经刺激下在心房中再评价。电生理学试验通常花费15-20分钟。证实对于迷走神经刺激的心率响应，并重复该迷走神经-AF/电生理学试验规程。获得药物施用前的血样，重新建立迷走神经-AF。五分钟后，治疗剂中的一种以表2中所示剂量施用。总剂量经5分钟灌注，紧接着获得血样。没有维持灌注。如果AF在15分钟内终止，则重复在对照条件下获得的电生理学测量并获取血样。如果AF没有被第一剂量(在15分钟内)终止，则获得血样和中断迷走神经刺激以恢复到窦性心律。重复电生理学测量，获得这一剂量的第三和最终血样。再启动AF，和重复该迷走神经-AF/药物灌注/电生理学试验规程，直到AF被药物终止为止。
统计分析
分组数据表达为平均±SEM。统计分析通过使用具有Bonferroini校正的多重比较t-检验，对于AFCL和ERP的有效剂量来进行。药物对于血压，心率，舒张阈和ECG间期的影响是在用于AF终止的中值剂量下评价的。使用双尾检验，取p＜0.05指示统计显著性。
表2
实验组和药物的剂量
| 药物 | 试验的剂量范围(μmol/kg) | 终止AF的有效剂量(μmol/kg) | AF终止所需的平均剂量(μmol/kg) | AF终止所需的中值剂量(μmol/kg) |
| 氟卡胺(Flecainide) | 1.25-10 | 4-2.5；1-10 | 4±2 | 2.5 |
单种药物在规定的剂量范围被施用于每一只狗，直到AF终止为止。给出了在各剂量下AF被终止的狗的数量(狗的数量-剂量，按μmol/kg)。给出了为了终止AF所需的平均±SEM以及中值剂量。各狗只接受一种药物。
本发明的化合物可以通过这一方法来评价。作为对照物的氟卡胺在本研究中的有效性与先前报导的相当。
犬科的无菌心包炎模型
该模型已经用于表征AF和心房扑动(AFL)的机理。Waldo和同事已经发现，AF取决于折返(reentry)而且终止的位点通常是减慢传导的区域。这一犬科模型是通过用滑石粉撒在暴露的心房上，随后在康复之后的数天当中“连发式(burst)”起搏(pacing)心房，来制备的。AF在外科手术之后的两天，然而，到外科准备后的第四天之前，是可诱导的；可持续的心房扑动是占优势的可诱导的节律。在第2天中AF的诱导性多少可变，这样仅仅50％的狗可能持续必不可少30分钟的AF(一般＜60分钟)。然而，到第四天前出现的可持续的心房扑动在大多数的准备中是可诱导的。对于确定药物机理，心房扑动是更容易地“绘图的”。AF的诱导性在外科手术后的第四天之后衰减，与常常在此无菌心包炎模型模仿的心脏外科手术之后产生的AF类似。在外科手术后AF的病因学中可能牵涉炎性组分，它为局部缺血或酸选择性药物提供一定程度的选择性。类似地，尽管进行冠状动脉旁路移植(CABG)外科手术可以减轻室性局部缺血，但是此类患者由于冠状动脉病(CAD)也可能面临轻微的心房局部缺血的危险。尽管心房性梗塞是罕见的，但在CABG外科手术之后AV结性动脉狭窄与AF的风险之间有关联。心房的自主神经支配的外科破坏也在CABG之后的AF中起一定作用。
方法
在无菌心脏炎的犬科模型中进行研究以确定本发明化合物在终止心房纤颤/扑动上的效力和功效。在体重19kg到25kg的成年杂种狗(mongrel dogs)中建立无菌心包炎之后2到4天，心房扑动或纤颤被诱导。在所有情况下，心房纤颤或扑动持续时间长于10分钟。
无菌心包炎心房纤颤/扑动模型的产生
按照前面所述产生犬科的无菌的心包炎模型。在外科手术时，将FEP聚合物涂敷(尖头除外)的一对不锈钢丝电极(O Flexon，Davis和Geck)缝在右心房附属物，Bachman束(Bachman’s bundle)和接近于冠状窦的近侧部分的后下左心房上。在每一对电极的两个电极之间的距离是大约5mm。这些电极线通过胸腔壁引出并随后在肩胛间区中伸出以供以后使用。在外科手术完成之后，狗给予抗生素和镇痛药，然后让其恢复。术后护理包括抗生素和镇痛药的施用。
在所有狗中，从手术后第2天开始，稳定的心房纤颤/扑动的诱导在有知觉的、未进行镇静的状态下进行以证实心房纤颤/扑动的诱导性和稳定性和测试药物的功效。通过在初始外科手术中缝上的电极进行心房起搏。在术后第4天，当诱导出稳定的心房扑动时，进行开胸研究。
对于开胸研究，各狗用戊巴比妥(30mg/kg IV)麻醉并利用Boylemodel 50麻醉机(Harris-Lake，Inc.)用100％氧气进行人工换气。各狗的体温用加热垫在整个研究过程中保持在正常生理范围内。在狗被麻醉，但在胸被切开之前，由标准电极导管技术射频摘除His束，以便产生完全房室(AV)阻断。这样做是为了在心房扑动的诱导之后在单极心房电描记图的后续记录中最大程度减少心房和心室组合体的联合作用。在产生了完全AV阻断后，通过用Medtronic 5375脉冲产生器(Medtronic Inc.)以60-80次搏动/每分钟的速率起搏(pacing)心室来维持有效室率，从而经由在初始外科手术中缝合到右心室的电极输出刺激。
在起搏过程中刺激阈和不应期的测定
对于AF/AFL的诱导，使用前面描述的两种方法中的一种：(1)以400ms、300ms、200ms或150ms的周期长度，在一连串的8次起搏的心房搏动之后引入一个或两个期前心房搏动，或(2)在比自发窦性心率逐渐快10-50次搏动/每分钟的速率下快速心房起搏1-10秒的时间，直至诱导心房扑动或有1∶1房性夺获的损失为止。从右心房附属物电极或后下左心房电极进行心房起搏。全部起搏是利用改进型Medtronic5325程序控制的、电池极刺激器(具有1.8ms的脉冲宽度)，对于各基础驱动刺激系列使用两倍阈值的刺激来进行的。
在稳定的心房纤颤/扑动(持续时间长于10分钟)的诱导之后，测量心房纤颤/扑动周期长度，和进行初始绘图和分析以确定心房纤颤/扑动重入电路的位置。心房扑动被定义为快速心房节律(速率，＞240次搏动/每分钟)，其特征在于所记录的双极电描记图的恒定搏动-至-搏动周期长度，极性，形态，和振幅。
药物功效试验规程
1.有效不应期(ERP)从三个位点测量：右心房附属物(RAA)，后左心房(PLA)，和Bachman束(BB)，在两个基础周期长度200和400ms下进行。
2.起搏诱导A-Fib或AFL。这尝试一小时。如果没有诱导心律失常，则在该天不作进一步研究。
3.如果诱导，AF必已持续10分钟。然后一段允许自发终止或为期20分钟(以先发生者算)的等候时间。
4.AF然后进行再诱导，并在开始药物灌注之前允许有5分钟。
5.药物然后以快速浓注方式经5分钟灌注。
6.如果AF被第一剂量终止，则采集血样和重复ERP测量。
7.允许药物进行五分钟的终止。如果没有终止，则第二剂量经过5分钟给予。
8.在终止和测量ERP后，进行为期10分钟的重新诱导AF的第二次尝试。
9.如果再诱导和持续10分钟，则采集血样和该研究从以上#3起重复。
10.如果没有再诱导，则该研究就结束。
本发明的化合物可以通过这一方法来评价。
疼痛阻断的评价
CD-1小鼠(20-30g)限制在合适的固定器中。将止血器放置在尾巴的根部，将试验化合物的溶液(50μl，5mg/mL)注入到尾部侧静脉。在注射之后10min去掉止血器。化合物溶液的合适稀释物用于在注射后的各个时间获得疼痛阻断的ED50。在注射后多达4小时通过定期地用针刺来评价疼痛响应，对于各试验化合物溶液有三只动物被记录疼痛阻断的持续时间。本发明的化合物可以根据描述的方法来评价。
体外评价离子通道调节化合物对于不同的心脏离子电流的抑制活性
细胞培养：
有关的克隆的离子通道(例如心脏hH1Na，Kv1.4，Kv1.5，Kv4.2，Kv2.1，HERG等.)通过使用哺乳动物表达载体pCDNA3瞬时转染到HEK细胞中来进行研究。各通道类型的转染独立地进行以便于所述离子通道的各自研究。表达通道蛋白质的细胞是通过用vectorpHook-1(Invitrogen，San Diego，CA，USA)共转染(cotransfecting)细胞来检测的。这一质粒编码生产抗半抗原phOX的抗体，该抗体在表达时显示在细胞表面上。等同浓度的各通道和pHook DNA在改进伊格尔培养基(Modified Eagle′s Medium)(MEM，Canadian LifeTechnologies)中与10x浓度的lipofectAce一起温育并与接种在25mm培养皿上的母体HEK细胞一起温育。在3-4小时之后该溶液用标准培养介质加上20％胎儿牛血清和1％抗霉剂置换。转染的细胞在空气/5％CO2孵育器中在25mm培养皿中置于玻璃盖片上于37℃保持24-48小时，以使通道表达。在实验之前20min，细胞用包被有phOX的珠粒处理。在15min后，多余的珠粒用细胞培养介质除去，粘附了珠粒的细胞用于电生理学试验。
溶液：
对于全细胞记录，对照移液管填充溶液含有(按mM)：KCl，130；EGTA，5；MgCl2，1；HEPES，10；Na2ATP，4；GTP，0.1；和用KOH调节到pH7.2。对照浴液(bath solution)含有(按mM)：NaCl，135；KCI，5；乙酸钠，2.8；MgCl2，1；HEPES，10；CaCl2，1；和用NaOH调节到pH7.4。试验离子通道调节化合物在水中溶解成10mM贮备溶液，并以在0.5和100μM之间的浓度使用。
电生理学程序：
在实验之前将含有细胞的盖片从孵育器中取出，并放入到含有对照浴液的处于22℃到23℃下的superfusion室(体积250μL)中。全部记录是利用膜片钳(patch-clamp)技术的变型，通过使用Axopatch 200A放大器(Axon Instruments，CA)来进行的。膜片电极在水平微量吸液管拉出器上从薄壁的硼硅酸盐玻璃(World Precision Instruments，FL)拉制，火焰抛光，和用合适的溶液填充。当装填对照填充溶液时，电极具有1.0-2.5μohm的电阻。模拟电容补偿(analog capacitycompensation)用于所有的全细胞测量。在一些实验中，漏损扣除(leaksubtraction)适用于数据。膜电位没有相对于在移液管和浴液(bathsolution)之间产生的任何接点电位进行校正。数据在数字化处理之前在5到10kHz下过滤并存贮在微型电子计算机中以便以后使用pClamp6软件(Axon Instruments，Foster City，CA)进行分析。由于在HEK细胞中通道cDNA的高水平表达，不需要信号平均。平均细胞电容(averagecell capacitance)是相当小的，并且在负的膜电位下离子电流的缺少允许了数据的可信的漏损扣除。
数据分析：
由试验化合物得到的峰和稳态电流变化的浓度-响应曲线通过计算机拟合Hill方程式：
f＝1-1/[1+(IC50[D])n] [1]
其中f是在药物浓度[D]下的电流分数(f＝I药物/I对照)；IC50是产生半最大抑制的浓度和n是Hill系数。
本发明的化合物可以通过这一方法来评价。结果表明所试验的本发明化合物在阻断各种离子通道上具有不同程度的有效性。阻断根据在药物存在下峰值hH1 Na+电流，或稳态Kv1.5和积分Kv4.2电流的降低来确定。为了记录Na+电流，细胞从-100mV的保持电位去极化到-30mV的电压达10ms，以便完全地打开和失活该通道。为了记录Kv1.5和Kv4.2电流，细胞从-80mV的保持电位(holding potential)去极化到+60mv的电压达200ms，以便完全地打开该通道。在每4s的刺激过程中在稳态下在一系列药物浓度下记录电流。在-30mV(Na+通道)或+60mV(Kv1.5和Kv4.2通道)的试验电位下，峰值电流(Na+通道)、稳态电流(Kv1.5通道)或积分电流(Kv4.2)的减少被标化成为对照电流(controlcurrent)，然后针对试验化合物的浓度描绘曲线。数据从4-6个细胞平均化得到。实线通过使用Hill方程式拟合于数据。一些本发明化合物在所研究的各离子通道上的IC50值概括在下列表(表3)中：
表3
| 化合物# | Kv1.5 | hERG | Kv4.2 | H1Na | Kv2.1 |
| 1 | 3.2 | 7 | 50 | 18.6 | |
| 2 | 6 | 20 | 36.4 | ||
| 3 | 5 | 35 | 30.3 | ||
| 6 | 6 | 20 | 25.4 | ||
| 7 | 6 | 35 | 37.2 |
本发明的其它化合物调节各种目的离子电流的活性可以类似地研究。
离子通道调节化合物在灵长类动物中的尖端扭转型室性心动过速(PROARRHYTHMIA)(TORSADE DE POINTES)风险的评价
方法
一般的外科准备：
全部研究是在体重4-5.5kg之间的雄性猕猴(Macacafascicularis)中进行。动物禁食一夜并用氯胺酮(Ketamine，10mg/kg im)预给药。两隐静脉被插管和点上盐水滴以便保持该管道(lines)开放状态(patent)。三氟溴氯乙烷(Halothane)麻醉剂(在氧气中1.5％)经面罩施用。利多卡因喷雾(10％喷雾剂)用于促进插管。在实现足够深度的麻醉后，动物被插进了4或5 French气管内(endotrachial)导管。在插管之后三氟溴氯乙烷经由气管内导管施加，并且浓度降至0.75-1％。不使用人工呼吸，和全部动物在整个实验中继续自发地呼吸。使用血液气体分析器(AVO OPTI I)测量血液气体浓度和血液pH。股动脉被插管来记录血压。
血压和改进的导联II ECG通过使用与MacintoshPowerBook(2400c/180)配对的MACLAB 4S记录系统来记录。1kHz的采样速率用于两种信号，全部数据被压缩到Jazz盘中以供后续分析用。
迷走神经刺激：
迷走神经的任何一个通过钝器解剖来分离出来，将一双电极插入到神经干中。神经的近端使用血管夹压碎，该神经通过使用从MACLAB刺激器输出的具有1ms脉冲宽度的处于20Hz频率下的方形波脉冲来刺激。调节电压(范围2-10V)，得到所需的心博缓慢反应。靶心博缓慢反应是心率减少了一半。对于不能获得足够的心博缓慢反应的情况，静脉内给予10μg/kg新斯的明(Neostigmine)。对于试验药物具有迷走神经松驰作用的情况，在试验药物的给药之后也给予这一剂量的新斯的明。
试验化合物：
接近最大耐受度的快速浓注剂量的试验化合物，经1分钟灌注(iv)，用于评价由各试验化合物引起尖端扭转型室性心动过速的风险。实际剂量根据动物体重稍作变化。Clofilium，30μmol/kg，用作这些研究的阳性对比(对照)。预期，高剂量的药物将导致心律失常的高发生率。临在给药之前将试验化合物溶于盐水中。
实验规程：
各动物以静脉内途径接受单剂给定药物。在启动实验之前，记录两个30秒的迷走神经刺激发作事件。在两次发作之间并且在开始实验之前允许有五分钟休息时间。试验溶液通过使用灌注泵(总体积5mL)作为iv快速浓注剂以5mL/分钟的速率施用1分钟。ECG和血压反应连续地监测60分钟，注意心律失常的发生。迷走神经在药物注射后的下列时刻被刺激30秒：30秒，2，5，10，15，20，25，30和60分钟。
在药物施用之后在下列时刻从各处治动物中采集血样(1mL总体积)：30秒，5，10，20，30和60分钟以及3，6，24和48小时。在药物施用后的不超过60分钟所采集的血样是从动脉取得的，而在这一时间之后采集的血样是从静脉取得的。样品进行离心处理，血浆被滗析和冷冻。在药物和钾的血浆浓度的分析之前将样品冷冻。
统计分析：
药物对于血压、心率和ECG间期的影响对于“n”的小组尺寸被描述为平均±SEM。
本发明的化合物可以通过这一方法来评价。
CNS毒性的测定
为了评价离子通道化合物在体内的活性，重要的是知道最高耐受剂量。这里CNS毒性是通过考察在有知觉的大鼠中诱导部分或完全惊厥的最小化合物剂量来评价的。该程序避免使用致死性作为终点以及避免当实验终止时的不必要的痛苦，如果这有可能出现的话。如果该药物促进危急生命的条件(例如，严重的血压过低或心脏心律失常)，则动物由过剂量的戊巴比妥致死。
体重200-250g的大鼠用戊巴比妥麻醉药麻醉并进行预备性的外科手术。股动脉插管以测量血压和抽取血样。股静脉插管以注入药物。将ECG导联插入到在心脏区域中和接近颈和肩部的基础部分的区域中的皮下肌肉层之中。全部套管和ECG导联在中间scalpular区域中向外伸出。为了减轻手术后疼痛，使用麻醉剂(narcotics)和局部麻醉药(local anesthetics)。在开始实验之前将动物送回康复笼中保持至少24小时。然后经由股静脉套管开始化合物的灌注。初始灌注速率被设定在2.0微摩尔/kg/min，以1mL/hr的速率。灌注速率每一分钟翻番，直到观察到部分或完全惊厥为止。所使用的最高灌注速率是64微摩尔/kg/min。大鼠被连续地监控，记录终止时间灌注速率。
表4，第4列描述了这里所述化合物的试验结果，作为以微摩尔/kg/分钟表示的给定灌注速率(惊厥剂量)的值，该速率是观察到部分或完全惊厥时的最低灌注速率。表4，第5列给出了所述化合物的试验结果，作为累积惊厥剂量的值，该剂量是首先观察到部分或完全惊厥时灌注的药物的总量。
类似地，表5，第4列描述了这里所述的对比实施例化合物的试验结果，作为以摩尔/kg/分钟表示的给定灌注速率的值(惊厥剂量)，该剂量是观察到部分或完全惊厥时的最低灌注速率。表5，第5列给出了所述对比实施例化合物的试验结果，作为累积惊厥剂量的值，该累积剂量是首先观察到部分或完全惊厥时灌注的药物的总量。
治疗指数的测定
通过使用下列公式计算根据本发明的化合物1-7(表4)和对比实施例化合物8-49(表5)的治疗指数：
累积惊厥剂量/(20×ED50AA)
表4和5，第7列，给出了这里所述化合物的治疗指数的计算值。
表4
如以上表4所示，根据本发明的化合物在环己基环的1位上具有规定的二甲氧基苯乙氧基基团和在环己基环的2位上具有羟基吡咯烷基团，其显示出低的CNS毒性兼有高的抗心律失常活性。以上列举的实验结果清楚地表明本发明的化合物可用于心律失常的有效治疗。而仅仅在环己基环的1位上含有规定的二甲氧基苯基乙氧基的对比实施例化合物8-22和仅在环己基环的2位上具有规定的羟基吡咯烷基团的对比实施例化合物23-29，同时显示出更高的CNS毒性以及更低的抗心律失常活性，当与本发明的化合物(在表4中所示的化合物1-7)相比时。因此，本发明的化合物的治疗指数好多了。附加的对比实施例化合物30-48对应于在WO 99/50225中描述的实施例。这些化合物的试验结果再次显示了比本发明的化合物更高的CNS毒性和更低的抗心律失常活性。
表5
在本说明书中提及的全部出版物和专利申请被引入这里供参考，就象各出版物或专利申请具体地和各个地被引入供参考一样。
从前面可以认识到，虽然为了举例说明的目的在这里描述了本发明的特定实施方案，但是在不偏离本发明范围的前提下可以作一些改变。因此，本发明不受到特定的实施方案和在本专利中包含的实施例所限制。
Claims (100)
1.式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
2.根据权利要求1的式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
3.根据权利要求1的式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求1的式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，其中包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求1的式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
6.根据权利要求1的式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求1的式(IA)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
8.根据权利要求1的式(IA)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
9.式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
10.根据权利要求9的式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
11.根据权利要求9的式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
12.根据权利要求9的式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
13.根据权利要求9的式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
14.根据权利要求9的式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求9的式(IB)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
16.根据权利要求9的式(IB)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
17.式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
18.根据权利要求17的式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
19.根据权利要求17的式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
20.根据权利要求17的式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
21.根据权利要求17的式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
22.根据权利要求17的式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
23.根据权利要求17的式(IC)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
24.根据权利要求17的式(IC)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
25.式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物：
其中，R3，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R3，R4和R5不能全部是氢。
26.根据权利要求25的式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
27.根据权利要求25的式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
28.根据权利要求25的式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
29.根据权利要求25的式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
30.根据权利要求25的式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
31.根据权利要求25的式(ID)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
32.根据权利要求25的式(ID)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R3是氢，R4和R5是C1烷氧基。
33.式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物：
其中，R4和R5独立地选自氢，羟基和C1-C6烷氧基，前提条件是R4和R5不能全部是氢。
34.根据权利要求33的式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物。
35.根据权利要求33的式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C6烷氧基。
36.根据权利要求33的式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自羟基和C1-C3烷氧基。
37.根据权利要求33的式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R4和R5独立地选自C1-C6烷氧基。
38.根据权利要求33的式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5独立地选自C1-C3烷氧基。
39.根据权利要求33的式(IE)的化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，酯，酰胺，络合物，螯合物，立体异构体，立体异构混合物，几何异构体，结晶或无定形形式，代谢物，代谢前体或前体药物，包括它的分离的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，和它们的混合物，其中R4和R5是C1烷氧基。
40.根据权利要求33的式(IE)化合物，或它的溶剂化物，药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物，其中，R4和R5是C1烷氧基。
41.选自下列的化合物，或包含化合物的混合物，或它的溶剂化物或药物学上可接受的盐，包括它的分离的对映异构体，非对映异构体和几何异构体，以及它们的混合物：
42.选自下列的化合物，或包括化合物的混合物，或它的溶剂化物：
43.化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷，或它的药物学上可接受的盐，或它的溶剂化物。
44.化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷，或它的药物学上可接受的盐，或它的溶剂化物。
45.化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷，或它的药物学上可接受的盐，或它的溶剂化物。
46.化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷，或它的药物学上可接受的盐，或它的溶剂化物。
47.化合物，它是(1R，2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或它的溶剂化物。
48.化合物，它是(1R，2R)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或它的溶剂化物。
49.化合物，它是(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或它的溶剂化物。
50.化合物，它是(1S，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-环己烷单盐酸盐，或它的溶剂化物。
51.包括权利要求1-50中任何一项的化合物以及药物学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂的组合物。
52.根据权利要求1到50中任何一项的化合物或权利要求51的组合物在药物制造中的用途。
53.在温血动物体内调节离子通道活性的方法，包括对需要该调节的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
54.在体外环境中调节离子通道活性的方法，包括在体外施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
55.在温血动物体内阻断/抑制离子通道的活性/传导性的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
56.在体外环境中阻断/抑制离子通道的活性/传导性的方法，包括在体外施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
57.权利要求53，54，55或56的方法，其中该离子通道是钾通道。
58.权利要求57的方法，其中该钾通道是电压-活化的钾通道。
59.在温血动物体内调节心脏早期复极化电流和心脏钠电流的方法，包括对需要该调节的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
60.在温血动物体内阻断/抑制心脏早期复极化电流和心脏钠电流的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
61.在温血动物体内阻断/抑制负责心脏早期复极化电流和心脏钠电流的心脏离子通道的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
62.在温血动物的心脏存在致心律失常基础的状况下在温血动物中阻断/抑制心脏早期复极化电流和心脏钠电流的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
63.在温血动物的心脏中存在有致心律失常基础的状况下在温血动物体内阻断/抑制负责心脏早期复极化电流和心脏钠电流的心脏离子通道的方法，包括对需要该阻断/抑制的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
64.权利要求59-63的方法，其中所述心脏早期复极化电流包括在膜电压去极化之后快速地活化并实现细胞的复极化的离子电流。
65.权利要求59-64的方法，其中所述早期复极化电流包括心脏瞬时向外钾电流(Ito)和/或超快速延迟整流电流(IKur)。
66.权利要求65的方法，其中心脏瞬时向外钾电流(Ito)和/或超快速延迟整流电流(IKur)包括Kv4.2，Kv4.3，Kv2.1，Kv1.4和Kv1.5电流中的至少一种。
67.在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
68.药物组合物，其包含在需要治疗和/或预防房性心律失常的温血动物体内能有效地治疗和/或预防房性心律失常的量的根据权利要求1到50的化合物，和药物学上可接受的载体，稀释剂，或赋形剂。
69.在温血动物体内治疗和/或预防房性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
70.在温血动物体内治疗和/或预防室性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
71.药物组合物，其包含在需要治疗和/或预防室性心律失常的温血动物体内能有效地治疗和/或预防室性心律失常的量的根据权利要求1到50的化合物，和药物学上可接受的载体，稀释剂，或赋形剂。
72.在温血动物体内治疗和/或预防心房纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
73.在温血动物体内治疗和/或预防心房扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
74.在温血动物体内治疗和/或预防心室纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
75.在温血动物体内治疗和/或预防心室扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
76.在温血动物体内治疗心房纤颤的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
77.在温血动物体内治疗心房扑动的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
78.在温血动物体内治疗心室纤颤的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
79.在温血动物体内治疗心室扑动的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
80.在温血动物体内预防心房纤颤的方法，包括对需要该预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
81.在温血动物体内预防心房扑动的方法，包括对需要该预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
82.在温血动物体内预防心室纤颤的方法，包括对需要该预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
83.在温血动物体内预防心室扑动的方法，包括对需要该预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1到50中任何一项的化合物，或权利要求51的组合物，或根据权利要求52制造的药物。
84.在温血动物体内治疗和/或预防心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
85.药物组合物，其包含在需要治疗和/或预防房性心律失常的温血动物体内能有效地治疗和/或预防房性心律失常的量的根据权利要求41到50的化合物，和药物学上可接受的载体，稀释剂，或赋形剂。
86.在温血动物体内治疗和/或预防房性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
87.在温血动物体内治疗和/或预防室性心律失常的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
88.药物组合物，其包含在需要治疗和/或预防室性心律失常的温血动物体内能有效地治疗和/或预防室性心律失常的量的根据权利要求41到50的化合物，和药物学上可接受的载体，稀释剂，或赋形剂。
89.在温血动物体内治疗和/或预防心房纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
90.在温血动物体内治疗和/或预防心房扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
91.在温血动物体内治疗和/或预防心室纤颤的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
92.在温血动物体内治疗和/或预防心室扑动的方法，包括对需要该治疗和/或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
93.在温血动物体内治疗心房纤颤的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
94.在温血动物体内治疗心房扑动的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
95.在温血动物体内治疗心室纤颤的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
96.在温血动物体内治疗心室扑动的方法，包括对需要该治疗的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
97.在温血动物体内预防心房纤颤的方法，包括对需要该预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求41到50中任何一项的化合物。
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