JPH026467A

JPH026467A - 光学活性３―（メタンスルホニルオキシ）チオランおよびその類似化合物

Info

Publication number: JPH026467A
Application number: JP1099903A
Authority: JP
Inventors: Frank J Urban; フランク・ジョン・アーバン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-04-19
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1990-01-10
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: DK185789D0; IE891242L; GR3003505T3; US4874877A; DE68900628D1; EP0338735B1; EP0338735A1; US4954647A; ATE71086T1; FI891845A0; JPH0637459B2; DK185789A; PT90292B; PT90292A; US5326884A; FI891845A; ES2039851T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、Ｄ−メチオニンあるいはその誘導体のあるも
のを成田〔式中Ｒは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニルまたはト
リルである）の光学活性３−チオラニルスルホン酸エス
テルへ転化するための中間体８よび段階的方法に関する
。

従来の技術２よび発明が解決すべき課題式ｔｌ）の化合
物は、ある棟のペネム（ｐｍ’ｎａｍ）抗生物質を製造
する過程の中間体として特に価値がある。例えば、抗菌
性を有する町Ｒ，６５−６−（１μｍヒドロキシエチル
）−２−（乙ち−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−
２−ペネム−３−カルボン酸は２つの化合物のジアステ
レオマー混合物であり、価値の高い抗菌性物質としてハ
マナカ（〃αｍａｎａｋａ　）、米国特許第４，６１９
，９２４号に先に開示されている；これに対してボルフ
マン（Ｖｏ　ｌ　ｋｍａｎｎ→らはヨーロッパ特許第２
２２３９７号でこの物質の改良合成法を開示している。

ご（最近には、好適なジアステレオマー〔５Ｒ２６Ｓ−
６−（１μｍヒドロキシエチル）−２−（１μｍオキソ
−３互−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン
ｄ）Ｅよびそのための方法がボルフマン（Ｖ６１ｋｍａ
％ｎ）によってアメリカ合衆国指定の国際用ＩｊＡＰｃ
Ｔ／ＵＳ　８７１０１１１４号（未公開）にａ認されて
いる。ボルフマンの方法の鍵は式（ＩＪの光学活性中間
体であり、この中間体は次の順序で製造される。

の方法に関し、その製造方法は：（α）　弐ｔＩ［］の光学活性ジオールを反応不活性溶媒中、少（とも２モ
ル当量の式Ｒ５Ｏ，ＯＲの活性型スルホン酸と少くとも
２当ｔの第３アミン（例えばビリジンン存在下で反応さ
せ、成田我々は、式ｆＩＪの化学活性化合物がＤ−メチオニンあ
るいはその誘導体からより好都合かつ容易に製造される
ことを見い出した。

本発明は式（１）の光学活性ジスルホン酸塩を形成する：（ｂ）　　単離
後または単離せずにそのｆま、式（叩のジスルホン酸塩
を七の１１あるいは同一または異なる反応不活性溶媒中
で加熱し、成用）〔式中Ｒは（Ｃｒ−〇ｓ）アルキル、
フェニルまたはトリルである〕の光学活性化合物を製造
するため（式中ＸはＲ５Ｏ，またはハロゲンである）の
光学活性スルホニウム塩を形成する；および（６７４Ｂ
離後または単離せずにそのまま、成田のスルホニウム塩
を３モル当量以下の添加釆核陰イオンと共に同一または
異なる反応不活性溶媒中で加熱し、式（Ｉ）の化合物を
形成する；段階からなる。

好適な活性型スルホン酸は塩化スルホニルＲ５Ｕ、Ｃ１
である。好適なＲ値はメチル２よびｐ−トリルである。

式（ＩＩＤ′ｊ６よび週の中間化合物を単離せずに、実
質上２当量の塩化スルホニルを過剰のピリジン中で用い
て反応を行なうことが望ましく、ここで用いたピリジン
は、第三アミンとしてだけでな（溶媒としても役に又つ
。

ぴた、本発明はｌｌ　５０．Ｃ１を用いた上記プロセス
であり、さらに以下の段階（ｄｉ〜（１）を経由して式
（ＩＩ）のジオールを製造することを含む上記方法に関
する二以下の段階とは；（ｄ）　　式（■ の光学活性アセトキシ酸を形成するだめの、酢酸中での
ＮａＮ（Ｊ、によるＤ−メチオニンのジアゾ化；（６）
　　式（ＶＤの光学活性とドロキシエステルを形成するために、触媒
會の強酸存在下で過剰メタノールと反応させることによ
る式（Ｖ）のアセトキシ酸のソルボリシス８よびエステ
ル化を同時に行うこと；２よび（１）式（Ｉｆ）のジオ
ールを形成するための、式（ＶＤのヒドロキシエステル
の水素化物による還元；である。

さらに、本発明は上記段階（ａＪ、（ｂ）ｆ６よび＜Ｏ
）のうちの段階（ＬｏＬ）に２いてＲ５０２Ｃ１を用い
る方法であり、さらに式（Ｖｌｌｌの光学活性スルホキシドを形成するために式（Ｉ）の生
成化合物を酸化することを含む方法に関する。

結局、本発明は式（［０およびα）の上記化合物に関す
る。好適には、そのような化合物はＲ５０ＪＯのような
Ｘｏ　およびメチルまたは、ｌ−トリルのようなＲを持
つ。

上述の「反応不活性溶媒」とは、ここでは、出発物質、
試薬、中間体または生成物と反応し、て所望の生成物の
収率に悪影響を及ぼす溶媒ではないものを指す。

式ｔＩ）の光学活性チオラニルスルホン酸エステルの（
臣）−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール叩
からの本製造は、容易に行なわれる。

好適な方法は、式（１１Ｄ′ｊ６よび（［Ｖ）の中間体
を単離しないいわゆる［ワン−ボット（ｏｎｅ　−ｐｏ
ｔ）Ｊ工程である。このワンポットプロセスでは、ジオ
ール（ＩＩをほぼ２モル当量の式Ｒ５０，０１（式中Ｒ
は上述の通りである）の塩化スルホニルと共に、溶媒と
しても役に豆つ過剰量（−成約には４モル当量以上）の
第三アミン（好都合かつ好適にはピリジン）中で反応さ
せることが望ましい。−成約に、反応は最初、室温で行
な５が、後に加熱（−成約には５０〜８０℃の範呻して
、＜１）への転化を完全に行なわせる。−成約に、生成
物（Ｉ）、出発物質ｆｌ［）ならびに中間体（冊２よび
■）は、溶離液としているいろな溶媒システムを用いた
時に異なるＲｆ値を示すので、全体的な転化はシリカゲ
ルを用いた慣用薄層クロマトグラフィー（ｔＪｃ）によ
って簡単にモニターされる。ワンポット工程でＲ５Ｏ，
Ｃ１をスルホニル化試・桑として用いた場合には、２モ
ル当量の第三アミン塩酸塩（即ち、求核Ｃｅ（：））が
スルホニル化段階より存在するので、変換の最終段階（
■→■）を完全に行なわせるためにトリフルオロ酢酸の
よ５なＸ核陰イオンをさらに添加する必要はない。

当然、条件を適当に修正することによって、式（Ｉｌｌ
よびα）の中間体の両万または両刃を単離することがで
きる。たとえば、式（ＩＩＤのジスルホン酸エステルの
単離を所望する場合には、反応はピリジン中で短時間性
なうことが望ましく、次いで水で希釈して生成物を酢酸
エチルのような混和しない溶媒で抽出し、減圧下で溶媒
を蒸発させて単離する。

単離したジスルホン酸エステルの単離チオラニウム塩へ
の転化はただ室温に置いて８くだけでよいが、ＣｌｌＣ
ｌ、のようた反応不活性溶媒で希釈して３（ことが望ま
しく、そ５することによって、酢酸エチルのような非溶
剤の添加で所望の塩が結晶化して（る。もちろん、室温
で必要とされる長い反応時間は例えば４０〜９０℃に加
熱することによって実質上短縮することができる。反応
を（、’ＨＣｌ、中で行なった場合には、反応混合物の
還流温度が特に好都合である。

単離したジスルホン酸エステル（回を直接式＋１３の３
−チオラニルスルホン酸塩に転化するためには、単離し
た中間体（ｌＩＤをワンポット工程に見られた条件と類
似した条件に委ねる；即ち、過剰の第三アミン（ピリジ
ンが望ましい）に溶解し、側から週への転化をほぼ完全
に行なわせた後、３当量以上の！（例えば、酢酸、１ｉ
ｃｌ、あるいは好適にはトリフルオロ酢酸）を加え、３
ｍ剰の求核陰イオンを形成させることによって所望の反
応を容易にする。

特に、過剰のピリジ／を溶媒として用い、かつ過剰の陰
イオンを１〜３モル当量（好適には約２モル当量）のピ
リジニウムトリフルオロ酢酸の形に導くと好都合である
。

ジオール（■）から単離チオラニウム塩（ＩＶ）への直
接転化を所望する場合、上述のように叩を−に転化する
と最も好都合である。こうした場合には謂への環化が時
期尚早に起こるという問題が存在しないγこめ、溶媒、
過剰アミ／２よびアミン塩の除去時に温度２低く保つよ
うに注意を払う必要はほとんどない。そうした後、残慣
オイルを単に６０〜９５℃に加熱して、Ｘ■がＲｓｏ、
ｏｅ’である所望のチオラニルチオへ児全に転化させる
。−成約に後者の物質は、酢酸エチルのような溶媒で結
晶化することによって直ちに単離される。

単離したチオラニルチオ＠）は、ジスルホン酸エステル
（ＩＩＤを直接（１）へ転化するだめの上述の方法によ
って、所望の３−チオラニルチオ（Ｉ）に転化される。

本発明の出発物質として必要とされる光学活性ジオール
ωは既知物質である。　この物質は、式（Ｖ）の光学活
性アセトキシ酸を形成するための、酢酸中でのＮａＮＯ
２による商品として入手可能なり一メテオニンのジアゾ
化；式（ＶＩ）のとドロキシエステルを製造するための
、式（Ｖ）のソルボリシス２よびエステル化を同時に行
５こと；ならびに好適にはＮｃＬＩＪＩＩ、での水素化
物による還元；によって段階的に製造することが望まし
い。そのための詳細な方法は以下の製造例中に開示する
。Ｄ−メチオニンをジオール（［）に転化する方法とし
て文献に記載されている別の方法を、Ｄ−メチオニン以
外の出発物質かうＣＲ）　−４−（メチルチオ）−２−
ヒドロキシ酪酸２よび（ｆｆ）　−４−（メチルチオ）
−１゜２−ブタンジオール（Ｕ）を製造する方法として
文献に記載されている別法と同様に、以下の裂造例中に
列挙する。

本発明に従って製造した光学活性３−チオラニルエステ
ルは、以下の実施例中にそのすべてを開示する方法に従
って、式（Ｉ（式中Ｒ１は水素またはインビボ（ｉ％Ｖ（τＯ）で加
水分解するラジカルである）の５．！、ｅｐｓ−６−（
ＩＢ−とドロキシエチル）−２−（ＩＲ，−オキソ−３
５−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸塩
抗生物質、またはその医薬とじて適当な塩の製造に使用
される。上述のように、式（ＶＩ）の化合物は、ハマナ
カによって見い出された５４（，６Σ−６−（１μｍと
ドロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオ
ラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボキシレート類の
ジアステレオマ一対以上に非常に望ましい。このことは
３、これらの化合物Ｂよびそれらの各４中間前駆体が単
一かつ均一な化合物であるため、最終生成物の質が（臨
床使用で有力な力価を示す）前報のジアステレオマー混
合物よりも非常に良好に制御されるという理由による。

さらに異性体（ＶＴＩＡ）はハマナカらのジアステレオ
マー混合物以上の臨床効果を示す。

ペネム（■）を製造するプロセスでさらに必要とされる
他の出発物質に関しては、３Ｒ，４Ｒ−４−アセトキシ
−３−ＣＩ　Ｒ−１−（シリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノンが上に列挙したレアンザ（Ｌ−α■α）ら
の方法に従って容易に製造でき、また２−クロロアリル
オキサロクロリドは以下に述べる方法に従って２−クロ
ロアリールアルコール２よび塩化オキサリルから製造で
きる。式（■）の純粋なジアステレオマー抗菌化合物は
、上に列挙したハマナカ、米国特許第４．６１−９，９
２５に記載された方法に従って試験し、製剤し、かつ使
用した。ここに参考のため記載する。そこに開示したヒ
トの投薬範囲内で、これらの化合物により望ましい投薬
範囲は１日に付き約１０〜８０＃１９／に９であり、経
口および非経口の両方で投与可能である。ある環境に２
いてはこれらの範囲外の投薬量を用いるとより効果的で
あることが内科臨床医によって認められるかも仰れない
ので、これらの数字は単なる例証にすぎない。インビボ
で加水分解されうるエステル、特にピバロイルオキシメ
チル３よび１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステルは経口投与が望ましく、これに対してナトリウム
あるいはカリウム塩には非経口投与が特に望ましい。

実施例以下の実施例は例証として示されており、本発明を制限
するものとして解釈すべきではな（、以下の実施例の多
数の変法も本発明の態様および精神の範囲内で実行でき
る。

実施例１゜ト（Ｒ）　−４，−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオ
ール（０，４ｆ　、　２．９ｌ−ｏｌ）　を５１Ｒｔの
ピリジンに溶解し、０〜５℃に冷却した。ｐ−）ルエン
スルホニルクロリド（１，６５？　、　９０ｍｔｎｏｌ
）を加え、５分後に冷却浴を取り除き、混合物を室温で
２時間攪拌し、その時点で１５−のＥ、０を加えて希釈
し、２〇−の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和
ＮａＣ１で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、さらに蒸
発させて０．５？の本表題の粗生成物を油として得、得
られた粗生成物のすべてをそれ以上は精製せずに次の段
階に用いた；　ｔＬａＲｆ　Ｏ，５３（３：　１ヘキサ
ン：酢酸エチル、０．２５（５：１ヘキサン、酢酸エチ
ル）。

レート実施例１の全生成物（０，５ｆ）を１５−のＣｊｉＣｌ
。

に溶解し、室温に６５時間放置した後、４時間還流した
。混合物を冷却し、オイルになるまで真空内にストリッ
プし、このオイルを必要最少量のＣＨＣｌ３に骨溶解し
た。酢酸エチルを加え、ｏ、ｉｓｒの本表題生成物を白
色固体として結晶化した；５ｐ１４８−１５１　℃：’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δＣｐｐ憔）７．７５（ａ、
ｚｊ７）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｅ
）、７．１８（ｊ、ｚ＃）、５．５　（６ｇ、　ＩＢ）
、４゜１８　（ｄｄ、ＩＢ）、３．９５（ｄ、ＩＨ）、
３．７３　（ｄｄ、　ＩＢ）、３．４８　（ｔｔｔ。

１Ｂ）、３．２４（ｓ、３Ｂ）、２．７　（ｍ　、　ｌ
Ｈ）、２．４（ａ＋ｍ、４Ｂ）、２．３５（ａ、３Ｂ）
、１−ｙ’ｆｋ基の立体化字配向は確定されなかったが
、多分Ｒ１即ちｐ−トルエンスルホニルオキシ基に対し
てトランスでアル。

（Ｒ）　−４−（メチルチオ、）−１，２−ブタンジオ
ール（１，０？　、　７．３５　ｍｍｏｌ　）およびｐ
−トルエンスルホニルクロリド（３，０？　、　１５．
８５ｓｏＡ！　）を１０Ｒｔのピリジン中、０〜５℃で
７昆合し、次いで室温で撹拌した。その時点でのｔＬｃ
（３：１ヘキサン：酢酸エチル）にはジオール（Ｒ７ｏ
、ｘ）が認められず、感知できる程度の実施例１のシト
シル酸塩ＣＲｆ０．５３）、相当量の実施例２のチオラ
ニウム塩（ｆｆ７０．０３）および微量の表題生成物（
Ｒｆｏ、７ｚ）を示した。次いで反応混合物を６０℃に
８時間加熱し、その時でのｔｉｅ　（５二１ヘキサン：
酢酸エチル）は感知量の所望の表題生成物（Ｒ７ｏ、４
５）、ごく微量のシトシル酸塩（Ｒ１０，２２）、ある
かないか分からない程度のチオラニウム塩（Ｒ１０，０
）、およびその他の一般的には少量のイオン化不純物を
示した。冷却した反応混合物を同容量の水および２倍容
麓の酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和＃　
ａ　Ｃｌで洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させさ
らに残留物をシリカゲルで溶離液として１０：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行ない、
０．１９の少量のイオン化不純物（悪臭を放つ！ンおよ
び０．２５ｆの精製された本表題生成物を得た；　ｔＬ
ｅＲｆ　Ｏ，５５（４：　１ヘキサン：酢酸エチルノ；
〔α）　＝＋　１５．８７　（６＝０．６　、　ＣＭ、
ＯＢ　）。

同生成物は、本方法の（Ｒ）　−４−（メチルチオ）−
１，２−ブタンジオールのかわりに、１モル当量の実施
例２の生成物を置換することによっても得られる。反応
混合物［２モル当量のピリジンＭＣＩを加えることによ
って、実質的な同一条件が得られる。その代わりに、ト
リフルオロ酢酸ピリジンといった強酸を加えても良い。

（Ｒ）　−４−（メチルチオ）−２−（メタンスルホ（
Ｒ）　−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（０，４７ｙ、　３．４　ｍｒｎｏｌ　）を５−のピリ
ジンに溶解し、０℃に確動した。塩化メタンスルホニル
（０，６６ｍ１．８．５ｍｍｏｌりを加え、混合物が室
温に暖たまる１で２時間攪拌し、その時点のＨｅ　（酢
酸エチル）は、出始物質（Ｒ１０，４）から表題生成物
（、／＜７０．８５）への完全転化を示した。反応混合
物を１０−のＢ、０でｒＦｉ釈し、１５−の酢酸エチル
で２回抽出した。有機層を集め、乾燥ＣＭｙＳＵ、）Ｌ
、真空中で蒸発させて油状の表題生成物を侍、そのすべ
てを次の段階１／Ｃ用いた；ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，８５（
酢酸エチル）。

実施例５゜方法Ａ実施例４の全表題化合物を２０１＋！７！のＣＥＣ１ｔ
、　　に溶解し、還流温度付近で１５分間加熱した。そ
の時点で相当量の油状生成物が分離し、反応混合物が乳
白した。ＣＨＣｌ３を蒸発させ、粘着性残留物を熱イン
プロパツールで結晶化し、２度の合成で０５２７の表題
生成物を得た：ｍｐ１３２−１３４℃；　ｔＬａ　Ｒｆ
　０．０３　（１０：　ｌ　Ｃ’１ｉＣ１ｔｓ：酢酸）
、０．０５（酢酸エチル）　；　ＩＥ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ、）　。

２５０　ＭＥ　ｓ　δ（ｐｐｍ）　５．６８　（ｈａ、
　ＩＭ　）、３．８６（ｍ　、　２Ｅ　）、３．５８　
（ｍ、　２Ｂ　）、３．３５（ａ、３Ｂ）、２．９５（
ｇ、３１ｉ）、２．６４（ｍ、２＃）、２．３７（ａ。

３Ｅ）、１−メチル基の立体化学は確定されなかったが
、Ｒ１即ちメタンスルホニルオキシ基に対してトランス
であると確信している。

方法Ｂ（Ｒ）　−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオー
ル（１，４Ｓ’　、　１０　惰ｍｏｌ　）をｌＯ−のピ
リジンに溶解し、１０℃に冷却した。塩化メタンスルホ
ニル（１，９ｍｌ、２５ｔｎｍｏｌ）’に加え、混合物
を０〜５℃で３０分間、その後２時間室温で攪拌した。

反応混合物を２０１１ＩｔのＥ、０で希釈し、３〇−の
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ａ’ｙ
Ｓ（’＊）シ、蒸発させて油状物とし、それを適温で１
５分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで粉砕して方
法Ａの生成物と同じ特徴を示す本表題生成物を１，８１
得た。酢酸エチル粉砕物を蒸発させて油状物にし、この
油状物はｔｌａの示すところによれば主として実施例４
の生成物ジメシル酸エステルであった。この残留物は蒸
気浴で１５分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで粉砕して
、さらに０．７５ｒの本表題生成物を得た。

実施例５０表題生成物（１，８ｆｔ　、　６．５　ｎｈ
ｍｏｌ　）トリフルオロ酢酸ピリジン（２−５ｆｔ　、
　１３　ｓｍｏＡり２よび１５ｍｔのピリジンを混ぜ合
わせ、蒸気浴上で穏やかに温めて溶液にした。後者を１
８時間室温で撹拌し、次いで真空下に蒸発させ、残留物
を１５ｒｎｅの酢酸エチルで粉砕し、粘着性の白色固体
沈澱物を濾過により除去した。濾過液を１５Ｍのｎ２ｏ
で洗滌し、乾燥（Ａｉ（１５０，）　ｔ、、オイルにス
トリップし、さらにオイルを８Ｆのシリカゲルで、溶離
液としてＣＨＣＩＩ、　　を用いてクロマトグラフィー
を行ない、０．１８Ｆの精製された表題生成物を得た：
ｔｌｃＲｆ　Ｏ，６５（１０：　Ｉ　　Ｃ’ＥＣ１ｓ：
酢酸エテル）、０．５５（１：１　　ヘキサン：酢酸エ
チル）、０．８２（５：１　　酢酸エテル：メタノール
）；〔α）　−十１　＋）、　９　（ｃ　＝＝０．１７
−　Ｃ’１ｌｓＯＩＩ　）　；　’ｌｉ　−Ｎ　ＭＲ（
（、’１）Ｃ１３）　　、　　２５　ｏ　４イＨｔｌ　
　δ　（ｐｐｍ）５．４　ｓ（ｓ。

ＩＨ）、３．２−２．９　（ｓ＋ｒｎ　、　７１１　）
、２．５（ｍ。

ｌＨ）、２．１（ｍ、Ｉｎ）。

の５酊アセトン溶液を０〜５℃に冷却し、５ｒｎｔのＨ
，０に溶解したベルオキンー硫酸カリウム〔オキソ：％
　（Ｏｚｏｓｍ　　）　　；　　２ＫＢＳＯ，＊に１１
ＳＯ，ａＫｚｓＯ４；０．３３１．０．５５　ｍ５ｏｆ
）を５分以上かけて滴状添加した。

混合物が室温に暖たまるように３０分間撹拌した。

次いで反応混合物を１０ｒｒｌの水で希釈し、１０Ｍの
（、’ＨＣｌ３　で３回抽出した。有機層を集め、１５
ｍ１の飽和ＮｃＬＣｌで洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）　
シ、さらに真空下に蒸発させ、放置すると結晶性油状物
となった。結晶を最小限のエーテルで粉砕し、５０ｒｎ
９の本表題生成物を製造した；　ｔＬｅ　Ｉｌｆ　Ｏ，
０３（Ｊ：１　酢酸エチル：ヘキサン）、０．４２（５
：１　酢酸エチ／ｌ／：　Ｃ’ｕ、０＃）　；　ｍｌ　
７９〜８１℃；’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、２５０Ｍ
Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）ｓ、７（ｙａ、ＩＨ）、３．６（ｍ
、ＩＨ）、３．２−２８（ｍ十ｇ　、　７Ｈ）、２．６
５（ｙｘ、ＩＨ）。

−オキシド％に例６の表題１ヒ合物（０，１７Ｆ、０．９３　ｍｎ
ｖｏｌ　）実施例６０表題化合物４６．３０１　（０，
１７９慣ａＪ）の６００ｒｎｔアセトン溶液を窒素気流
下、０℃に冷却した。分離フラスコ内で６１．７３ｒ　
（０，１００ｍｏｌ）のペルオキシ−硫酸カリウムを５
００−の蒸留水中、透明になるまで攪拌した。これを０
℃のア七トン溶液に加え、混合物が室温に暖たまるよう
にした。２５分後、７５ｍの１０％（ｗ／−）の亜硫酸
ナトリウム溶液を加え、アセトンを蒸発させ、３０〇−
酢酸エチルを加え、さらに水層を６９エチル（３Ｘ１０
０ｍ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（”　ｙ　Ｓ　
Ｏ４）　Ｌ乾燥状態にまで濃縮して４８．５７ｒの粗生
成物を得た。後者をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って溶離液として１０：１０：１酢酸エチル：　ＣＭ、
Ｃ２，：　ＣＭ、０１１を用いて精製すると精製された
表題化合物３４．６７ｒ（７１％）ができた、〔α］Ｄ
＝＋４．２６°（ｃ＝３．０　、　（、’ＭＣ’ｌ、）
。

ド方法Ａ火炎乾燥したフラスコ中、窒素気流下で、３１．６７１
　（０，１１５６ｍｏｌ）の３Ｒ−（、−トルエンスル
ホニルオキシ）チオラン　Ｉ　Ｒ−オキシドを３００−
アセトンに浴解し、１９．８１？（０，１７３４ｍｏＪ
）チオ酢酸カリウムを加えた。

混合物を３．５時間還流加熱し、室温で一夜攪拌した。

混合物を濾過し、５００ｄのアセトンでリンスし洗滌し
て得られた濾過液および洗滌液を真壁蒸発し、２３．９
６ｙの所望の生成物を油状物として得た。この油状物は
１２０ｍＸ２５ｃＩｒＬシリカゲルカラムのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、１９：１酢酸エチル：メ
タノールで溶出し、１２５−画分を収集して精製した。

画分４２−６４を集め、蒸発させて、精製表題生成物を
、放置すると結晶化する油状物として得た；１６．４６
ｆ；（８０％）　；　ｍ、ｐ、５１〜５２℃；〔α〕Ｄ
−−８３．４１°　（ｃ　＝　０．８６　、　ＣＥＣ”
１．、）。

元素分析０６ＨＩ６ＳｔＯ１として計算値：（、’　、
　４０．４　；＃　、　５．６％Ｃ，４ｏ、１５；Ｂ、
ｓ、ｓ３％方法Ｂ３μｍ（メタンスルホニルオキシ）チオランＩＲ−オキ
’／ド（９０ｑ　、　０．４５　ｖｗ、ｍｏｌ　）　：
Ｍ、ｌ：びチオ酢酸カリウム（１００η、０．８８悔惰
◎りを５−のアセトン中で混合し、３時間還流した。反
応混合物を冷却し、５−の酢酸エチルで希釈し、固体を
濾過により除去した。溶媒の母液を真空下に蒸発させ、
残留油状物をシリカゲルで、溶離液として１　：　１９
　ＣＥ、ＯＨ：酢酸ｘｆル１０．５％ＣＣｚＢｓ）ｓＮ
を用いて・クロマトグラフィーを行なった。両分に含ま
れる生成物を収集しストリップして４４■の本表題生成
物を得た、その性質は方法Ａによって製造した生成物と
同一であった。

火炎乾燥フラスコ内、窒素気流下で、１．７８Ｆ（１０
ｍｍｏｌ）３百−（アセチルチオ）チオラン１μｍオキ
シドの６−エタノール溶液を一５℃に冷却した。ナトリ
ウムエトキシド（２１１量％／エタノール、　３．７３
　ｍｌ　、　１０　ｍｍｏｌ　）を加え、混合物を一５
℃で３０分間攪拌し、次いで一２０℃に冷却して、３．
０＋ｄ　（５０ｍｍｏｌ　）二硫化炭素を加え、さらに
攪拌を３０分間続けた。これに７５ゴ無水テトラヒドロ
フランを加えた。得られた混合物を数分間攪拌し、表題
化合物の種晶を入れ、冷却して１５℃に保ち、さらに結
晶化が完全に行なわれるまで攪拌した。混合物を濾過し
、冷テトラヒドロフランで洗滌し、次いでエチルエーテ
ルで洗滌した。得られた結晶を窒素気流下で空気乾燥し
、０．５モル当量のテトラヒドロフランで溶媒化した２
、１（ｌの表題生成物を得た。この他に５９２■が母液
の再結晶化により回収された；惰、９．１２０〜１２１
℃（分Ｎ）、１５５〜１５６℃で黒（なる；〔α）ｎ＝
−７９，５２°（６＝０．０５゜Ｂ、Ｕ中） −チオツー２−アゼチジノン火炎乾燥フラスコ中、Ｎ、気流で、３Ｒ，４Ｒ−４−ア
セトキシ−３−［ＩＲ−（ジメチル−Ｃ−ブテルシリル
オキシ）エチルクー２−アゼチジノン［１，８７ｆ、６
．５惧恒Ｏｌ；レアンザ（Ｌａａ％ｔα）ら、テトラヘ
ドロン（Ｔａｔｒａんａｄｒｏｔｓ　）、３９．２５０
５−２５１３頁（１９８３））の２０−イソプロピルア
ルコールおよびＣ５，（０，１５ｍ　。

２、５　ｍｍｏｌ　）溶液を混合し、３℃に冷却した。

実施例１０の生成物（１，３６？　、　５　ｍｍａｌｌ
　）を３℃が維持されるように分割ざ５加した。３℃に
０．５時装置いた後、反応物を４０ｍ／の飽和塩化アン
モニウム溶液で急冷し１、次いで５０ｍ酢酸エチルを加
えた。有機層を分離し、水Ｊｆ！をさらに２５ｒｎｔ酢
酸エナルで２回抽出した。集めた酢酸エチルＪ−を２ｏ
＊ｎ、ｏで２回さらに２０ｍ７！２０％Ｃ’　ａ　Ｃｌ
　、で２回洗滌し、Ｍ　、　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し
、さらに真空濃縮して表題の粗生成物を３．０４ｆ得た
。後者を約２　ｍｌアセトンに溶解し、インプロピルエ
ーテルを固体の沈殿が出来始める１で滴状添加し、混合
物な１時間攪拌し、次いで１２０ｍｇ石油エーテルを撹
拌しながら急激に加えた。得られた固体な濾過により集
め、空気乾燥し、次いで真空乾燥し、さらに最終的にシ
リカゲルで溶離液として１９二１酢酸エチル：メタノー
ルを用いてクロマトグラフィーを行ない１．３５ｆ（６
１％）の精製表題生成物を得た。４ｄアセトンからの同
一方法による再結晶で１．１５？の生成物を回収した；
〔α）Ｄ＝＋１０９．３６°（ａ　＝　０．２０　、　
ＣＥＣＪＩ、）　；　ｐｓｍｒ（Ｃ１）Ｃ１，）δ（ｐ
ｐｍ）３００Ｍ＃ｇ：　０．０５（ｓ、３Ｂ）、０．８
６（ｇ、９Ｂ）、１．１８（ｓ、３Ｂ）、１．７４（ｓ
。

２Ｂ）、２．６８（ｍ、３Ｍ）、２．８２　（ｍ、　Ｉ
Ｅ　）、３．１７（ｍ、２＃）、３．７４（ｑ、Ｉｆｆ
）、４．２５（ｔ、ＩＢ）、４．５２（！、ＩＢ）、５
．６１（＊、１＃）、６．５２（ｓ。

１ｉｉ）、７．２０　（ｓ　、　ＩＢ）。

オ〕−２−アゼチジノンＮ、気流下で滴下漏斗および低温温度計を装備した火炎
乾燥の三ツロフラスコを、実施例１１の生成物（８７８
ｍ９．２　ｔｍｔｎｏｌ　）および１５−乾燥塩化メチ
レン（中性アルミナ通過）で満たした。

反応物を内部温度−５０〜−５５℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−
ジインプロピルエチルアミン（０，４５ｍ。

２、６　ｍｍｏｌ　）を温度が一５０℃以下に保たれる
ように加えた。次いで２−クロロアリルオキサロフルオ
リド（０，３４ｍ、２．６悔−ｏｌ）を可能な限り迅速
に加えて、再び温度を一５０℃以下に保ち、反応物をさ
らに５０分間、−５０℃〜−５５℃で攪拌した。反応物
を１５ｍ１Ｂ、０で焼入れして０℃に暖め、２０−の新
鮮ＣＢ、Ｃ１，で希釈した。有機層を分離し、Ｉ　Ｘ　
１５ｒｐｔｔＢ、０．１ｘ２ｏ＊ｐＨ’ｙバツフアーお
よび１×２５−飽和Ｎ　ａ　Ｃ１で洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥し、濾過し、さらに真空濃縮して、１．０４Ｍ’
の表題化合物を黄色い泡状で得た。得られた生成物のす
べてを直接次の段階に用℃・た。

２−クロロアリル　５Ｒ，６Ｓ−６−［１ノシー−２−
ペネム−３−カルボキシレートＮ、気流下で冷却器および平衡６ｆＳ加漏斗を装備した
火炎乾燥の三ツロフラスコを、実施例１２の生成物（１
，０５Ｓ’　、　２ｍｍｏｌ）および８０ｍ１エタノー
ル−遊離クロロホルムで満たした。反応物を暖やかに還
流加熱し、亜リン酸トリエチル（０，７４ｖｔ、４８ｍ
制７）／１０−エタノール−遊離クロロホルム？：１０
時間以上かけて滴状添加した。反応物をさらに１０時時
間中かに還流加熱した。反応物を冨温に冷却し１．Ｘ仝
濃縮した。残留物を５耐酢酸エチルに溶解した。イソプ
ロピルエーテル（４０ｍ）を、攪拌しながら結晶化が始
まるまで面状冷加した。最終的に４０−の、Ｓ油エーテ
ルを滴状ふ加し、混合物？：濾過し、さらに固体を乾燥
して０．４７Ｆ（４４％ンの生成物を得た；惟−ｐ−１
４０〜１４１℃；〔α、）Ｄ＝＋３６．７８°（ｃ＝０
．５　、　ＣＢ（、’ｌ、）実施例１４゜レートＡ、気流下で温度計Ｓよび２つの添加漏斗を装備した火
炎乾燥の三ツロフラスコを、実施例１３の生成物（０，
２５５’、　０．４６　ｒｎｍｏ！　）ｇよび０，５ｍ
ｌ乾燥テトラヒドロフランで満した。撹拌反応物に氷酢
酸（０，２６ｍｌ、　４．６　ｍｔｎｏｌ　）、次いで
テトラプテルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフ
ラン（Ｉ　Ｍ、　１．３５ｒｕｌ　）を加えた。得られ
た溶液を１６時間室温で撹拌し、１５Ｎの酢酸エテルＳ
よび４紅の水で希釈し、酢酸カリウムでｐＨ６，４に調
整し、層を分離させ、有機層を３１Ｌｔの水で３回洗滌
した。水層を巣めて３ａｌ　　ＣＨ２Ｃ１ｔｔで３回逆
洗滌した。集めた有機＃（酢酸エチル２よびＣＤ２Ｃ１
，）をＮａｔＳＯｃで乾燥し、濾過し、さらに真空濃縮
して粗生成物０．４６Ｆを得た。粗生成物を２５ｍｔＪ
酢酸エチルに溶解し、ｆ３ｎｌＢ、０で３回洗滌した。

有機層をＮα２Ｓへで乾燥し、濾過し、蒸発させて精製
表題生成物８８■を得た；ｓ、ｐ。

１７７〜１７８℃；〔α）Ｄ　−＋４５−２８　”Ｃａ
−０−２５、ジメチルスルホキシド中）。

火炎乾燥フラスコをアルミニウム箔で包み、Ｎｔ気流下
、実施例１４の生成物（３゜６０ｊｌ’、８．５ｇ１％
ｎｃｏｌ　）　／　１１５ｍの脱気Ｃ１ｌ、Ｃ１，で満
たし、次いでトリフェニルホスフィン（０，７２）、２
．７Ｓ風ｍａｌ）、２−エテルヘキサン酸ナトリウム（
酢酸エチル６．７２Ｍに１．３９　Ｍ、　　９．３４　
ｍｍｏ＆　　）　Ｓよびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０，７２５’、　０．６２？ＩＬ
ｙａｏ（）を加えた。反応物は室温で５０分間撹拌し、
さらに７２ηずつのトリフェニルホスフィン３よびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、
反応物を室温でさらに２０分間撹拌し、１ｌｐＬｃ純度
の酢酸エチル（１５０ｍ）を１５分以上かげて反応物に
添加した。反応物を濾過し、固体を空気乾燥して粗生成
物４゜０７１を得た。こうして得られた粗生成物を４．
５ｒｎｌ酢酸エチルで４５分間スラリー状にして濾過し
、乾燥して３．９６ｙの生成物を得たが、この生成物は
な８不純物を含んでいた。この粗生成物を７０１の水に
溶解し、活性炭素で処理し、濾過し、さらにＰ液を凍結
乾燥して２．６３７の表題生成物を得た。

実施例】５のナトリワム塩（２，６３Ｆ）を８成Ｈ２０
に溶解し、０〜５℃に冷却した。生成物が結晶化し始メ
ルヨ５　ＶＣｐＨヲ１＃　１ｌｃＩｊ　　テ２．４５　
Ｋ調整した。混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、びｊ
過し、少曾のＨ，Ｏで洗滌し、さらに乾燥して２、ｉ６
Ｆの表題生成物を白色固体として得た；ｍ、ｐ、１３５
℃（分解）；〔α）ｎ　＝＋３６６、０１　”（ａ＝１
．ジメチルスルホキシド中）。

−ト実施例１６の生成物（１，９４ＭＥ）を６０ＭＢ２Ｏに
懸濁し、０〜５℃に冷却した。温度を０〜５℃の範囲に
維持しかつ激しく撹拌しながら、ｐＨを２．９８から６
．００の一定ｐＨになるように、Ｎ　ａＯＨ（Ｉ　Ｎを
４．２１、久いでｏ、　ＩＮをｉｏ、７５祷）を滴状添
加して調整した。溶液を無菌フラスコ内ヘミリポアｐ遇
し、さらに凍結乾燥（ＦＪＴ望する場合には、小分けし
た故凍結乾燥してゴム栓した無菌バイアルに所望の服用
量を得ることもできる）して無菌の表題生成物１．９２
６Ｆを得た。得られた生成物があらかじめ小分けされて
いない場合には、生成物を所望の投薬レベルでバイアル
に小分けすることができる。この梢裏生成物は１．ｐ。

１５８’Ｃ（分解）；〔αＩＤ　−＋　８１．３１＠（
ｃ＝　１、ＵｔＯ中）を示した。

非経口投薬のためには、無菌ナトリウム塩を無菌水の注
入によって溶解する。

実施例１３の生成物（０，８０Ｆ、　１．５引ｎｅｔ）
を実施例１５に従って反応し、中間体す）　ＩＪウム塩
を形成した。反応混合物を３５Ｍ酢酸エチルおよび４成
エーテルで希釈し、１０ｎｒｉ；　　Ｂ、０で３回洗滌
し、有機層をさらに３５ｍＪ′＼キサンで希釈し、最終
的に２０成　Ｎ２０で３回洗滌した。６つの水層な染め
、その後さらに疏酸水累テトラブチルアンモニウム塩（
０，５１！、　　１．５　ｍｍｏｌ　）およびＮａＨＣ
Ｏ８（０，２５Ｆ、３　ｍｍｏｌ　）　／　５　ｒｒｔ
ｌ　Ｈ，０を混ぜ合わせた。１５分間撹拌してＮａ、Ｓ
Ｏｈを加塩した後、所望の生成物をＣｒｔ、ｃｌｚ　で
抽出（３ｘ９（ＩＩＯＬ、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）　シ
、活性炭素で処理し、濾過し、さらに真空濃縮して表題
生成物０．８０１を得た；　、％ｆＰＬｒ（ＣＤＣ１３
）δ（ｐｐｍ　）　３　ｏ　０Ｍ１１ｇ：０．０５（ａ
、６＃）、０．８５（ａ、９Ｈ）、０．９９（ｔ。

１２Ｈン、　１．２８（ｄ、３Ｂ）、　１．３０−１．
５９（ｍ。

１３Ｈ）、１．５０−１．７０　（溝、８Ｈ）、２．５
０−２．８２（悔、４Ｈ）、２．９６−３．１０　（惧
、ＩＢ）、３．０５−３．４２（ｔ　、８Ｈ）、３．４
５　３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９２（ｓ、
ＩＨ）、４．０５　４．１．８（ｇ、ＬＨ）、５．４２
（ｓ、ＩＨ）。

火炎乾燥したガラス器具内で、Ｎ２気流下、実施例１８
の生成物（０，８０ｊｌ、、１．１３　ｍｔｎｏＬ　）
を１１１ＩＬｌアセトンに溶解した。ピバル酸クロロメ
チル（０，２５Ｉｌｌ、１．７１　ｍｔｙ＋ｏＥ　）を
添加して混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで真空内
、最終的には高真空下でス）　ＩＪツブして表題化合物
、１．０５りを得た；　ｐｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ（
３１５１％）　３００７Ｍｇ：０．０５（ａ、６Ｂ）、
０．８８　（ｓ　、　９ｇ　）、１．２０（ａ。

９Ｂ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、２．４−２．６（憧、
４Ｈ）、３．０５　３．１２（ｍ、ＩＨ）、３．６　３
．９０　（ｍ、　３Ｂ　）、４．１５　４．２８（ｍ、
１＃）、５．５９（ｓ、ＩＨ）、５．８１　（ｑ　、２
Ｈ＊　ＪＡｔｓ−１２，５１１ｇ）。

キシレート実施例９０方法に従って、実施例１９の生成物（０，４
０ｙ、０．６９　ｔｙ＊ｔｎｏｌ　）を本茨題化合物に
転化した。単離するために、反応混合物を４５ｍ１酢酸
エチルで希釈し、９ｙｔｌ　Ｎ２０で４回洗滌した。

洗滌水を果め、９祷酢酸エチルで３回逆抽出した。

存機層をすべて果め、９Ｍ飽和食塩水で２回洗滌し、乾
燥し、濾過し、さらに真空下で、最終的には高Ｊ！ｒｅ
空下で濃縮し、粗生成物０．２８９を得た。

得られた粗生成物を、４０朋Ｘ　２５０ｃｍカラムのシ
リカゲルで７ラツシユクロマトグラフイーを行ない、最
初１：９酢酸エテル：テトラヒドロフラン（５Ｑｘｊ画
分１〜１０）で、次いでテトラヒドロフランで溶出し、
ひき続き５０Ｍずつ分画した。

画分１８〜４４を集め、乾燥状態にまで蒸発させ、さら
に残留物を７９ｄ酢酸エチルと共に撹拌し、濾過して精
製表題生成物を０．１９３Ｆ得た；　ｐｎｍｒ（ＣＤＣ
１３）δ（ｐｊｍ）３００＃＃ｇ：１．１８（ｇ、９Ｈ
）、１．２９　（ｄ　、　３Ｈ、Ｊ　＝６．３１ｋ　）
、２．１２　（ｂｓ　、　ＩＨ）、２．６−２．９（溝
、４Ｈ寥　）、　３．１−３．２（デー、、　　ｌ＃）
、３．６−３．９０（％、３Ｈ）、４．２０−４．３２
　（惟、ＩＨ）、５．６４（廖、ＩＢ）、５．７６　（
ｑ　＊　２Ｈ＊　ＪＡＢ　””　１２−５Ｈπ）ＯＤ−メチオニン（１００Ｆ、０．６７ｍｏｌンを６００
ＩＩＬｔの１０％　Ｈ，ＳＯ，に溶解し、０〜５℃に冷
却した。ＮａＮ０２（５８’ｌ、０．８４　ｍｏｌ　）
の１００ｍ１　Ｎ２０　溶液もまた０〜５℃に冷却して
おぎ、これを１．５時間以上かけて滴状添加し、反応混
合物の温度を氷水浴によって１０℃以下に維持した。

１８時間呈室温撹拌した仮、混合物を２００ＷＬｔ酢酸
エチルで９回抽出した。有機抽出物を集め、Ｍ、５０．
で乾燥し、さらにストリップして１０．１２の表Ｍ庄成
物をオイルとして得た。ｔ　ｌ　ａ　ＲｆＯ，１５（酢
酸エチル）、０．０８（１：１　　ヘキサン：（！ｒ）
：酸エチル）。

同一生成物は、変法としてＤ−メチオニンからのジアゾ
化法〔ステッドマン（Ｓｔａａｄｍａｎｓ）ら、ジャー
ナル　オブ　アグリカルチュラル　エンドフード　ケミ
ストリー（Ｊ、Ａｒｇｒｉｃ、Ｆｏｏｄ　Ｃｈｇｔｎ、
）、第２３巻、１１３７−１１４４頁（１９７５））；
２−オキソ−４−（メチルチオ）−酪酸の生物還元Ｃク
レーマン（Ｋｌｅａｍα５ＴＬ）　ラ、７７’ｆ　’）
　：ｒ　７デ　ケミイー　インターナショナル　エデイ
ジョン　イン　イングリッシュ（Ａ外ｇ　＃　ｗ　、Ｃ
Ａ　ａ慣、Ｉ％ｔ。

Ｅｔｔ、Ｅ％ｇｌ）、第１８巻、７９７頁（１９７９）
の脚注（３）を参照されたい）〕；または商品として入
手可能な２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸のラ
セミ体の適切な光学分割によっても製造される。

Ｄ−メチオニン（１４，９ｙ、　０．１０倶ｏ１）を３
００日の酢酸中で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１３，
８Ｆ、　０．２　ｍａｔ　）を４５分以上かけて分割添
加し、その間温度を２０〜３０℃の範囲内に維持した。

さらに９０分間室温で撹拌後、得られた黄色の溶液を真
空内にストリップして固体にし、この固体を３００Ｍず
つの水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離
し、飽和Ｎ　ａ　Ｃ’　ｌで洗滌し、ＭＱＳＯ，ｃ乾燥
し、さらにストリップして７、ＯＦの表題生成物を黄色
のオイルとして得、得られた生成物を直接次の段階で用
いた；ｔｌｃＲｆＯ，０８（３：１　　ヘキサンニ酢酸
エチル）メチル方法Ａ製造例２の全生成物（７，ｏｐ）を１００１のＣＭ、Ｏ
Ｈに溶解し、０．７ＭのＨ，５０，を添加した。

混合物を３時間還流加熱し、メタノールな真空でス）　
ＩＪツブし、さらに残留物を２５０ｒＬｔｆｆｌ−酸エ
チルに溶解した。得られた溶液を順次１５０酊ずつのＵ
、Ｏ１飽相ＮｅｂＨＣＯ，、および食塩水で洗滌し、再
びストリップしてオイル状にし、それを１００ノのシリ
カゲルでクロマトグラフィーを行ない、５：１　ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて極性の小さい不純物を溶出し、
さらに３：１　ヘキサＺ酢酸エテルで２．８ｙの不表題
生成物を溶出した；ｔｌｃＲｆ　Ｏ，３３（３：　ｌ　
　ヘキサン：酢酸エチル）、０．５０（１：１　　ヘキ
サン：酢酸エテル）　、０．９０（酢酸エテル）：〔α
〕。−十１５．６（ｃ＝１、Ｃ’Ｈ，Ｏｆり；’Ｌｌ−
ＩＶＭＲ（（、’ＤＣ１３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ
）４．３（ＩｌＬ、　［）、３．７４　（ａ　、　３Ｂ
、ＯＣＲ，）、２．８　（ｈａ　、　Ｉ　Ｈ、ＯＨ）、
２．６　（ｍ　、　２１１　）、２．１（ｓ＋溝、４Ｈ
）、１，９（慨、ｌＢ）。

方法ＩＪ図例１の表題生成物（１０，１り、０．０６７ｍｏｊ）
、１５ｍ、ｇのＣＭ、ＯＲ，０，５ｄのＨ，５０，Ｂよ
び２０〇−のＣＨＣｌ、を混ぜ合わせ、４０℃に３時間
暖めた。

混合物を順次、１２５１ずつのＨ２Ｏ１飽和ＮｅＬＥＣ
Ｕ３および食塩水で洗滌し、Ｍ、ＳＯ，で乾燥し、さら
にストリップして７．５Ｆの表題生成物をオイルとして
得た。得られた生成物は方法Ａで示したような特徴を持
っていた。

一ル製造例３０表題生成物（３，ＯＦ、０．０１８　ｍｏυ
を２５成のテトラヒドロフランに溶解した。水（ｚ、ｓ
ｍｚ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。

次いで、　ＮａＢＨ，（０，７Ｆ、　　０．０１８　ｍ
ｏｌ、０．０７２当量）を加え、混合物をその温度がゆ
っくり室温にまで上昇するよ５に１８時間撹拌した。反
応混合物は１．５ｄ　　１２ＮＨＣ１をゆっくりと加え
て激しく撹拌して焼入れした。焼入れした混合物を同容
量の酢酸エテルで希釈し、Ｍ　、　Ｓ　Ｏ，で乾燥し、
ストリップし、さらに得られた残留物をシリカゲルで溶
離液として酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーを行
ない、２．２ｙの不表題生成物を得た；ｔｉｃ　Ｒｆ　
Ｏ，８（酢酸エチル）；〔α〕９−＋３９．１゛（ｃ＝
１．２、Ｃ１ｉ、ＯＨ）　；文献値、（（Ｉ：］：”−
＋３７゜（ｃｗ２．５、ＣＨ，ＵＨ）、ステッドマンラ
、上記引用文中。

この＃造を、７．５　ｊ’　（０，０４６ｍｏｌ　）の
製造例３０表題生成物を用いてくり返して６．４ｙの粗
表題生成物を得、次いで１２０Ｆのシリカゲルで３００
ｍ１−ｆツ０）（、’ＨＣｌ、、１　：　Ｉ　　Ｃ１１
Ｃ１，：　６＆エテル、１：２０°ｌＩＣｌ５：酢酸エ
テルｚよび酸１′Ｒエチルの勾配ｆ？離を用いてクロマ
トグラフィーを行ない、４．４１の精製表題生成物を得
た。得られた生成物はｔｉｅの特徴が同一でかつ〔α〕
９−３９．９″（ｃ　＝　１．６２、メタノール）であ
った。

同生成物は、＃：法として、対応する（、Ｓ）−説法体
を製造するための、ステッドマンら、上記引用文中、に
よって用いられた方法に従って（ｆｌ）　−２＝ヒドロ
キシ−４−（メチルチオ）酪酸エテルをＬｉＡＩＨ，で
還元することによって、または製造例６０表題生成物の
ラセミ体の適切な光学分割によって、例えば、フタル酸
モノエステルのＬ−アンフェタミンを用いた分割を経由
して本表題生成物を得たステッドマンら、上記引用文中
の方法によっても得られる。

のラセミ体ａ品として売られている２−ヒドロキシ−４−（メチル
チオ）酪酸カルシウム塩（２０Ｆ、０．１２ｍｏｌ）を
２５　ＱＩＩＬｔｃａ、ｃｌ、　　に懸濁した。Ｃ’Ｈ
，ＯＨ（１５ｍｌ、　０．３６　ｍｏｌ　）を加え、混
合物を１０℃に冷却し、その時点でｆｌ、Ｓ（）、　（
３，７ｍｔｌｏ、　０７ｒｎｔ）を加えた。スラリー内
に明らかな物理変化が見られた。混合物を６０分間還流
加温し、その時点でのＨＣが示すところによれば反応は
ほぼ完全に近かった。便宜上、反応混合物を６４４時間
室温撹拌し、その時点で不溶性副生成物を濾過除去した
。

Ｐ液をそれぞれ１５０ａｔｆ）飽和Ａ’　ａ　ＨＣ（Ｊ
３　　ｊ６　！び食塩水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、さらにストリップして表題生成物をオイルとして得
た；ｔｌｃＲｆｏ、８（酢酸エチル）、０．２５（３：
１　　ヘキサン：酢酸エチル）。

２−ジオールからも製造される。

ラセミ体製造例５の表題生成物（１５，ＯＦ、　０．０９ｍｏｌ
）を、１００Ｍのエトラヒドロフラン２よびＩＯＮのＨ
，０の混合物に溶解した。ＮａＢＨ，（４，９Ｐ、０．
１３　ｍｏｌ、　　０．５２当ｔ）を１５分以上かけて
分′利添加し、その時間の間に温度は３０’Ｃに上昇し
た。３時間室温で撹拌した後、反応混合物を２００ｍε
の冷水２よび２００ｍ１の酢酸エチルで希釈した。

混合した後、有機層を分離し；１２５α胞相Ａ’ａＣ１
で洗滌した。集めた水層８よびＮａ（：’ｌｌ出出物Ｎ
ａＣｌで飽和し、２５０Ｍの酢酸エチルで抽出した。２
つの有機層を集め、乾燥ＣＭｙＳｏ４）　Ｌ、さらにス
トリップして８．３Ｆの不表題生成物を得た；ｔｌｃ　
Ｒｆ　Ｏ，４５（ＷｔＲ：”ｆ　／’　）。

本表題生成物は、変法と（−て、ステッドマンら、上記
引用文中、の方法に従って、３−ブテン−１゜１１の三
ツロフラスコにスターラー、温度計、冷却浴、窒素パー
ジを装備した。塩化メチレン（１６０虹）および塩化オ
キサリル（１０６ｍ。

１５４）、１．２１　ｍｏｌｅｓ　）を満たし、溶液を
Ｏ’Ｃに冷却した。クロロアリルアルコール（１０７Ｆ
。

１゜１７ｍｏｔａｇ）を滴状添加した。溶液を撹拌し、
室温にまで暖めた。溶液を減圧濃縮し、生成物を５０℃
、３〜２ｍ＊Ｈｙ　で蒸留して８１．７％の収率で所望
の生成物を得た；　’Ｈ−ＮＭＲ６０ＭＨｇ　（外部標
準）、δＣｐｐｍ）、５．７　（ｓ、　Ｌ／／　）、５
．５　（ｍ。

ｌＨ）、５．０　（ａ　、　２Ｈ）。

２２Ａの三ツロフラスコに機械スターラー、温度計、付
加漏斗、冷却器２よび窒素パージを装備した。フラスコ
を１６１！のアセトニトリルおよび７８５１　（１３，
５ｍｏｌｅｍ）のフッ化カリウムで満たした。スラリー
を還流加熱し、さらに（２−クロロアリル）オキサリル
クロリド（２，０１ｉ、１０．９ｍｏｌ）を、スラリー
を撹拌しながら、２２分以上かけて滴状添加した。さら
に反応物を還流温度に保つ。反応物をさらに３０分間加
熱し、次いで２５℃に冷却した。塩を濾過除去し、生成
物を減圧濃縮した。生成物を０．２〜ｌ朋ＨＱ、５１〜
５３℃で蒸留して１．４１Ｃ９（７８％収率）の灰色が
かった白色の透明液体を得た；ＩＨ−ＨＡＩＲ６０ノｙ
ｕｇ（外部標準）、δ（ｐｐｙｘ）、５．８　（ｍ、　
ｌＨ）、５．６（ｍ、ＩＨ）、５．０　（ｓ　、　２Ｈ
）。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ）（式中Ｒは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、フェニルまた
はトリルである）の光学活性化合物の製造方法であつて
：（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II）の光学活性ジオールを反応を不活性溶媒中、少なくとも
２モル当量の式ＲＳＯ＿２ＯＨの活性型スルホン酸と少
くとも２当量の第３アミン存在下で反応させて、式（I
II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（III）の光学活性ジスルホン酸エステルを形成する；（ｂ）単
離後または単離せずにそのまま、式（III）のジスルホ
ン酸エステルをそのままであるいは同一または異なる反
応不活性溶媒中で放置または加熱し、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（IV）（式中ＸはＲＳＯ＿３またはハロゲンである）の光学活
性スルホニウム塩を形成する；および（ｃ）単離後または単離せずにそのまま、式（IV）のス
ルホニウム塩を３モル当量以下の他の添加求核陰イオン
と同一または異なる反応不活性溶媒中で加熱して式（
I ）の化合物を形成する；段階からなる方法。２、ＲがＣＨ＿３またはｐ−トリルであり、かつ活性型
スルホン酸が式ＲＳＯ＿２Ｃｌの酸クロリドである、請
求項１記載の方法。３、２当量の酸クロリドを第３アミンでありかつ反応不
活性溶媒でもある過剰量のピリジン中で使用し、式（I
II）および（IV）の中間体化合物を単離しない、請求項
２記載の方法。４、さらに、（ｄ）酢酸中でＮａＮＯ＿２によつてＤ−
メテオニンをジアゾ化して、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｖ）の光学活性アセトキシ酸を形成する；（ｅ）触媒量の強酸存在下で過剰量のメタノールと反応
させることによつて、式（Ｖ）のアセトキシ酸のソルボ
リシスおよびエステル化を同時に行つて式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（VI）の化学活性ヒドロキシエステルを形成し、および（ｆ）
式（VI）のヒドロキシエステルを水素化物で還元して式
（II）のジオールを形成する；諸段階による式（II）のジオールの製造を含む請求項２
の方法。５、さらに式（ I ）の化合物を酸化して式（VIII）▲
数式、化学式、表等があります▼・・・・・（VIII）の光学活性スルホキシドを形成することを含む、請求項
２記載の方法。６、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（III）または ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（IV）〔式中Ｒは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、フエニルまた
はトリルであり、ＸはＲＳＯ＿３またはハロゲンである
〕の化合物。７、ＲがＣＨ＿３、ＸがＣＨ＿３ＳＯ＿３である、請求
項６記載の化合物。８、ＸがＲＳＯ＿３、Ｒがｐ−トリルである、請求項６
記載の化合物。９、式（III）をもつ、請求項８記載の化合物。１０、式（IV）をもつ、請求項８記載の化合物。