PT90292B

PT90292B - Processo para a preparacao de 3-(metano-sulfoniloxi)tiolano e analogos opticamente activos

Info

Publication number: PT90292B
Application number: PT90292A
Authority: PT
Inventors: Frank John Urban
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-04-19
Filing date: 1989-04-17
Publication date: 1994-07-29
Also published as: DK185789D0; IE891242L; GR3003505T3; US4874877A; DE68900628D1; EP0338735B1; EP0338735A1; US4954647A; ATE71086T1; FI891845A0; JPH0637459B2; DK185789A; JPH026467A; PT90292A; US5326884A; FI891845A; ES2039851T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(METANO-SULFONILOXI) TIOLANO

-2em que R é alquilo (C^-C^), fenilo ou tolilo.

processo para a preparação destes compostos envolve os passos de: (a) se fazer reagir um diol opticamente activo de fórmula (II):

— (II) num solvente inerte a reacção, com uma forma activada de um ácido do sulfónico de fórmula RSC^OH, na presença de.uma amina terciária para formar o disulfonato respectivo ópticamente activo; (b) com ou sem isolamento, se deixar ficar ou se aque cer o di-sulfonato obtido, quer puro, quer no mesmo ou noutro solvente inerte à reacção, para formar um sal de sulfónico, ópticamente activo; e (c) com ou sem isolamento, se aquecer o sal de sulfónico com um anião nucleofílico adicional no mesmo ou noutro solvente inerte à reacção, para formar o composto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) são por sua vez úteis como intermediários na preparação do antibiótico penem, o ácido 5R; 6:3-6-(lR^-hidroxi-etil ) -2-(lR-oxo-3S_-tiolani -tio)-2-penem-3-carboxilico e correspondentes sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

O presente invento relaciona-se com intermediários e com um processo em passos, para a converção de

D-metionina ou alguns dos seus derivados a estéres de 3-tiolanil-sulfonato opticamente activos de fórmula (I)

em que R é alquilo (C^-C^), fenilo ou tolilo.

Os compostos de fórmula (I) são intermediários particularmente preciosos na preparação de alguns antibióticos de penemo. Por conseguinte, o ácido 5R,6S_-6-(lR_-h idr ox i-et il) -2-í cis-l-oxo-3-tiolaniltio) -2-penem-3-carboxílico antibacteriano, que é uma mistura diastereomérica de dois compostos, foi anteriormente descrito como uma substância antibacteriana importante por Hamanaka, Patente E.U. 4.619.924; enquanto que Volkmann et al., na aplicação da patente Europeia 222397, descreveu uma síntese melhorada para aquela substância. Mais recentemente, o diastereoisómero /ãcido 5R , 6S.-6- (IR-hidroxi-etil) - 2- (lR-oxo-3_S-tiolanil-tio) -2-penem-3-carboxílico7 preferido e o processo para a sua obtenção, foram identificados por Volkmann numa Aplicação Internacional Mo. PCT/US87/01114 ainda não publicada, designando os Estados Unidos da América inter alia. A chave do processo de Volkmann é um intermediário opticamente activo de fórmula (I), preparado pela sequência seguinte:

^Na7^S /~\oso,p

Descobrimos agora que os compostos opti camente activos de fórmula (I) são mais convenientemente e ra pidamente preparados a partir da D-metionina, ou dos seus derivados .

presente invento está particularmente dirigido a um processo para a preparação de um composto opticamente activo de fórmula

RSO₂O \' — (I) em que R é alquilo os passos de:

(a) reacção de um diol fenilo ou tolilo, que compreende opticamente activo de fórmula

OH

num solvente inerte para a reacção com pelo menos 2 equivalentes molar de uma forma activada de um ácido sulfónico de fórmula RSC^OH na presença de pelo menos 2 equivalentes de uma amina terceária (e.q. piridina), para formar um di-sulfonato opticamente activo de fórmula

-—(III) (b) com ou sem isolamento, aquecimento do di-sulfonato de fórmula (III) isolado ou no mesmo ou noutro solvente inerte para a reacção, para formar um sal sulfónio opticamente activo de fórmula

— (IV) em que X é RSO^ ou halogénio; e (c) com ou sem isolamento, aquecimento do sal sulfónio de fórmula (IV) com até três equivalentes molar de um anião nucleofílico adicional no mesmo ou noutro solvente inerte para a reacção, para formar o composto de fórmula (I ) .

A forma activada preferida do ácido sulfónico é o cloreto de sulfonilo, RSC^CL. Os valores preferidos de R são metilo e p-tolilo. E preferido realizar o pro-6-

cesso sem o isolamento dos compostos intermediários de fórmulas (III) e (IV), usando substanciamente dois equivalentes do cloreto de sulfonilo num excesso de piridina, que serve não unicamente como amina terceária, mas também como solvente.

presente invento é também dirigido ao processo anterior empregando RSC^CL que ainda compreende a preparação do diol de fórmula (II) por via dos passos seguintes :

(d) diazotização da D-metionina com NaNC^ em ácido acético para formar um ácido acetoxi opticamen te activo de fórmula

CH₃COO '

SCH.

COOH (V) (e) solvólise e esterificação concorrentes do ácido acetoxi de fórmula (V) por reacção com metanol em excesso, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido forte para formar um hidroxi-éster opticamente activo de fórmula

HO

— (VI) de fórmula (VI) (f) redução do hidreto do hidroxi-éster para formar o diol de fórmula (II).

-Ί-

Ο presente invento está ainda dirigido a um processo que emprega o RSC^CL no passo (a) dos passos anteriores (a), (b) e (c), que ainda compreende a oxidação do composto do produto de fórmula (I) para formar um sulfóxido opticamente activo de fórmula

Finalmente, o presente invento, está dirigido aos compostos anteriores de fórmula (III) e (IV). Preferivelmente, estes'compostos têm X como RSO^ e R como metilo ou p-tolilo.

Como empregue anteriormente e durante esta memória descrita, a expressão solvente inerte para a reacção refere-se a um solvente que não interactua com os materiais de partida, os reagentes, os intermediários ou com os produtos num modo que adversamente afectem o rendimento do producto desejado.

A presente preparação dos ésteres de ticlanil-sulfonato opticamente activos de fórmula (I) a partir de (SJ-4-(metil-tio)-1,2-butanodiol (II) é rapidamente realizada .

método preferido é o chamado processo de um vaso reaccional em que os intermediários de fórmula (III) e (IV) não são isolados. Neste processo de um vaso reaccional é preferido combinar ό diol (II) com substancialmente equivalentes molar de cloreto de sulfonilo de fórmula

RSC^CL (em que R é como defenido anteriormente) num excesso (geralmente maior do que 4 equivalentes molar) de uma amina terceária (convenientemente e preferencialmente, piridina), que também serve como solvente. A reacção é geralmente realizada inicialmente à temperatura ambiente, mas mais tarde aque cida (geralmente na gama dos 50 - 80° C) para assegurar a conversão completa a (I). A conversão geral é facilmente registada por cromatografia em camada fina (CCF) convencional em sílica gel, visto que o produto (I), o material de partida (II e os intermediários (III) e (IV) têm valores de Rf geralmente divergentes, usando uma variedade de sistemas de solventes como eluente. Quando RSC^CL, é empregue como agente de sulfonilação no processo de um vaso reaccional, não é necessário adicionar um anião nucleofílico adicional, como ácido trifluoro-acético, para atingir o passo final (III—I ) de transformação, visto que dois equivalentes molares de hidrocloreto de amina terceária (i.e., Cl^e nucleofílico) estarão presentes a partir do passo de sulfonação.

Naturalmente, por modificação adequada das condições, um ou ambos dos intermediários de fórmulas (III) e (IV) podem ser isolados. Assim, quando o isolamento do éster de di-sulfonato de fórmula (III) é desejado, a reacção é preferivelmente realizada em piridina, durante um tempo reaccional pequeno, depois diluído com água e o produto extractado num solvente imiscível como acetato de etilo e isolado por evaporação dos solventes a pressão reduzida.

Para converter o éster de di-sulfonato (III) isolado a sal de tiolânico isolado é, simplesmente necessário deixa-lo repousar, à temperatura ambiente, preferencialmente diluído com o solvente inerte para a reacção, como o CHCI3, a partir do qual o sal desejado cristaliza com a adição de um não solvente, como acetato de etilo. Naturalmente, o tempo reaccional extendido necessário à temperatura ambiente, pode ser substancialmente reduzido por aquecimento, e.g., a 40-90° C. Quando a reacção é realizada em CHCl^, a temperatura de refluxo da mistura reaccional é particularmente conveniente .

Para converter o éster de di-sulfonato (III) isolado directamente a 3-tiolanil-sulfonato de fórmula (I), o intermediário (III) isolado é sujeito a condições análogas daquelas encontradas no processo de um vaso reaccional, i.e., dissolução em amina terceária em excesso (preferencialmente piridina) com a adição de até três equivalentes de um ácido (e.g. ácido acético, HCL, ou, preferencialmente ácido trifluoro-acético) para facilitar a reacção desejada pela formação do anião nucleofílico em excesso, uma vez que a conversão de (III) para (IV), in situ, é substancialmente completa.

É particularmente conveniente usar piridina em excesso como solvente e introduzir o anião em excesso na forma de 1 - 3 equivalentes molar (preferencialmente cerca de 2 equivalentes molar) de trifluoro-acetato de piridino.

Se conversão directa do diol (II) ao sal de tiolánio (IV) é desejado, é mais conveniente converter (II) a (III) como descrito anteriormente. Neste caso, não é necessário tomar tanto cuidado na manutenção da baixa temperatura quando se retira o solvente, o excesso de amina e o sal de amina, visto que a ciclização prematura a (IV) não apresenta ser um problema. O óleo residual é depois simplesmente aquecido a 60 - 95° C para efectuar a conversão completa ao sal de tiolánio desejado, em que X e RSO^O . O ultimo produto e geralmente directamente isolado por cristalização a partir de um solvente, como acetato de etilo.

tido ao sal de anteriormente, directamente a sal de tiolánio (IV) isolado é conver3-tiolánio (I) desejado pelo método descrito para a conversão do éster de di-sulfonato (III) (I) .

O diol (II) opticamente activo necessário como material de partida no presente invento, é um compos to conhecido. É preferenciãlmente preparado por diazotização em passos, de D-metionina comercialmente disponível com NaNC^ em ácido acético para formar o ácido acetoxi opticamente activo de fórmula (V), solvolíse e esterificação concorrentes de (V), para produzir o hidroxi-éster de fórmula (VI). e redução do hidreto, preferenciãlmente com NaBH^. Métodos detalhados para a preparação estão descritos na secção de Preparação, abaixo. Métodos em literatura alternativas para a con versão de D-metionina a diol (II), como métodos em literatura alternativas para a preparação do ácido (R)-4-(metil-tio)-2-hidroxi-butírico e de (R)-4-(metil-tio)-1,2-butano diol (II) a partir de outras fontes do que a D-metionina, são citadas na secção de Preparação, abaixo.

Os éstéres de 3-tiolanilo opticamente activos preparados de acordo com o presente invento, são usados na preparação de antibióticos de 5R, 6S_-6-(lF^-hidroxi-etil) -2-(lR-oxo-3S_-tiolanil-tio )-2-penem-3-carboxilato de fórmula

(VIII) em que R é hidrogénio ou um radical hidrolizado in vivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com métodos que estão totalmente descritos nos Exemplos abaixo. Como notado anteriormente, os compostos de fórmula (VIII) são mais preferidos sobre o par de diastereoisómeros encontrados em

substâncias 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-(cis-l-oxo-3-tioIanil -tio)-2- penem-3-carboxilado de Hamanaka. Isto é, porque estes compostos, e vários dos seus precursores imediatos, são compostos homogéneos, simples, de modo que a qualidade dos produtos finais é melhor controlada em relação a mistura diastereomérica previamente indicada (um factor importante em uso clínico). Em adição, os isómeros (VIII) mostram vantagens clínicas sobre a mistura diastereomérica de Hamanaka.

Em relação a outros materiais de partida necessários para o processo anterior para produzir os penemos (VIII), as 3R, 4R-4-acetoxi-3-/ÍR-l-(sililoxi)etil7-2-azotidinonas, são rapidamente disponíveis de acordo com o método de Leanza et al., citado anteriormente; e o oxalocloreto de 2-cloro-alilo é disponível a partir do álcool 2-cloro-alilo e do cloreto de oxalilo de acordo com os métodos descritos abaixo .

Os compostos antibacterianos, diastereoméricos puros de fórmula (VII) são testados, formulados e usados de acordo com métodos descritos acima, citados por Hamanaka, Patente E.U. 4.619.924, aqui incorporada como referência. Nas gamas de dosagem humana aí descritas, a gama de dosagem mais preferida para estes compostos é cerca de 10-80mg/ Kg/dia, ambos oralmente e parenteralmente. Estas figuras são unicamente ilustrativas, visto que em algumas circunstâncias o médico de atendimento encontrará maior benefício empregar dosagens fora destas gamas. Esteres hidrolizáveis in vivo, particularmente os estéres do pivaloiloximetilo e de l-(etoxicarboniloxi)etilo, são preferidos em uso oral, enquanto que sais de potássio ou de sódio são preferidos para uso parenteral.

Os exemplos seguintes são dados por via de ilustração e não são construídos como limitações deste invento, muitas variações dos quais são possíveis no âmbito e

-12no espírito do invento.

Exemplo 1

P-Tolueno-sulfonato de (R)-4-(Meti 1-tio)-2-(P-tolueno-sulfoniloxi)butilo

(R_)-4-(metil-tio)-l ,2-butanodiol (0,4g, 2,9 mmol) foi dissolvido em 5 ml de piridina e arrefecido a 0-5°C. O cloreto de p-tolueno-sulfonilo (l,65g; 9,0 mmol) foi adicionado e, depois de 5 minutos, o banho de arrefecimento foi removido, e a mistura agitada à temperatura ambiente, durante 2 horas. A este ponto foi diluída com 15 ml de H_ZO e extractada com 20 ml de acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com NaCL saturado, seco (MgSO^) e evaporado para originar 0,5 g do presente produto em epígrafe em bruto, na forma de óleo, todo qual foi usado no próximo passo sem mais refinamento; CCF Rf 0,53 (hexano: acetato de etilo 3:1); 0,25 (hexano: acetato de etilo 5:1).

Exemplo 2

Tosilato de 3R-tosiloxi-l-metil-tiolânio

A totalidade do produto do Exemplo precedente (0,5g) foi dissolvido em 15 ml de CHCL^ e, depois de ser deixado à temperatura ambiente durante 65 horas, foi refluxado durante 4 horas. A mistura foi arrefecida, evaporada até um óleo, in vacuo, e o óleo redissolvido em CHCL^ em quantidade mínima necessária. Com a adição de acetato de etilo, 0,18 g do presente composto em epígrafe cristalizou na

forma de um sólido branco; p.f.	148-151° C	; RMN-¹H (CDCL
250MHz) delta (ppm) 7,75	(d, 2H)	; 7,65	(d,	2H) ;	7,33 (d, 2H) ;
7,18 (d, 2H); 5,5 (largo	s, 1H) ;	4,18	(dd,	1H ) ;	3,95 (d, 1H);
3,73 (dd, 1H); 3,48 (td;	1H); 3,	24 (s,	3H)	: 2,7	(m, 1H); 2,4

(s + m, 4H); 2,35 (s, 3H).

A orientação estereoquímica do grupo 1-13-

-metilo não foi estabelecido, mas é provavelmente R, i.e., trans ao grupo £-tolueno-sulfoniloxi.

Exemplo 3 (R)-3-tiolanil-p-tolueno-sulfenato (R)-4-(metil-tio)-l,2-butanodiol (1,Og; 7,35 mmol) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (3,0g; 15,8 mmol) foram combinados em 10 ml de piridina a 0-5° C, depois agitado à tempreatura ambiente, tempo ao qual a CCF (hexano: aceta to de etilo) indicou nenhum diol (Rf 0,1), difosilato do Exem pio 1 em quantidade apreciável (Rf 0,53), algum sal de tiolânio do Exemplo 2 (Rf 0,03) e um vestígio do composto em epígrafe (Rf 0,72). A mistura reaccional foi depois aquecida aos 60° C, durante 8 horas, tempo ao qual a CCF (hexano: acetato de etilo 5:1) indicou uma quantidade apreciável do composto em epígrafe desejado (Rf 0,45), unicamente um vestígio de ditosilato (Rf 0,22), algum sal de tiolânio provável (Rf 0,0), e outras impurezas geralmente menos polares. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com um volume igual de água e dois volumes de acetato de etilo. A camada orgânica foi se parada, lavada com NaCL saturado, seca (MgSO^), evaporada e o resíduo cromatografado em sílica gel, usando hexano: acetato de etilo 10:1 como eluente, para originar 0,lg de impurezas menos polares (mau cheiro!) e 0,25g do presente producto em epígrafe purificado; CCF Rf 0,55 (hexano: acetato de etilo 4:1); /ãlfa7_D=+15,87 (c=0,6, CM₃OH).

mesmo produto é obtido por substituição de um equivalente molar do produto do Exemplo 2, por (R)-4-(metil-tio)-1,2-butanodiol, neste processo. Virtualmente condições idênticas são obtidas por introdução de 2 equivalentes molar de de piridina, HCL na mistura reaccional. Em alternativa o ácido forte é introduzido na forma de trifluoro -acetato de piridino

Exemplo 4

Metano-sulfonato de (R)-4-(metil-tio)-2-(metano-sulfoniloxi) butilo (R)-4-(Metil-tio)-1,2-butanodiol (0,4 7g, 3,4 mmol) foi dissolvido em 5 ml de piridina e arrefecido aos 0° C. Cloreto de metano-sulfonilo (0,66 ml; 8,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas, enquanto é aquecida à temperatura ambiente, tempo ao qual a CCF (acetato de etilo) indicou conversão completa do material de partida (Rf 0,4) ao produto em epígrafe (Rf 0,85). A mistura reaccional foi diluluída com 10 ml de HgO e extractada com 2x15 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e evaporadas in vacuo, para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo, todo o qual foi utilizado no passo seguinte; CCF Rf 0,85 (acetato de etilo).

Exemplo 5

Metano-sulfonato de 3R-(metano-sulfoniloxi)-1-metiltiolânio

Método A

A totalidade do produto em epígrafe do Exemplo precedente foi dissolvido em 20 ml de CHCL^ e aquecido até perto do refluxo, durante 15 minutos, tempo ao qual algum produto oleoso foi separado e a mistura reaccional apre sentava-se leitosa. 0 CHCL,^ foi evaporado e o resíduo gomoso cristalizou a partir de isopropanol quente, para originar 0,52g do produto em epígrafe em duas colheitas; p.f. 132-134° C; CCF Rf 0,03 (CHCL^: acetato de etilo 10:1); 0,05 (acetato de etilo); RMN-^H (CDCL^), 250 MHz) delta (ppm) 5,68 (largo,s 1H); 3,86 (m, 2H); 3,58 (m, 2H) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,64 (m, 2H); 2,37 (s, 3H). A estereoquímica do grupo 1-meti lo não foi estabelecida, mas acredita-se que, seja R, i.e., trans ao grupo metano-sulfoniloxi.

Método B (R)-4-(Metil-tio)-l,2-butanodiol (1,4g; 10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de piridina e arrefecido aos 10° C. Cloreto de metano-sulfonilo (1,9 ml; 25 mmol) foi adi cionado e a mistura foi agitada aos 0-5° C, durante 30 minutos e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com 20 ml de e extractada com ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada,se ca (MgSO^) e evaporada a um óleo, que foi aquecido puro durante 15 minutos, depois arrefecido e triturado com acetato de etilo, para originar 1,8 g do presente produto em epígrafe idêntico em propriedades ao Método A. O triturado de acetato de etilo foi evaporado a um óleo que a CCF indicou que era o produto de demesilato do Exemplo 4, como produto principal. Com o aquecimento deste resíduo num banho de vapor, durante 15 minutos, arrefecimento e trituração com acetato de etilo, uns 0,75g adicionais do presente produto em epígrafe, foi obtido .

Exemplo 6

Metano-sulfonato de (R)-3-tiolanilo

O produto em epígrafe do Exemplo precedente (l,8g; 6,5 mmol), trifluoro-acetato de piridíno (2,5g; 13 mmol) e 15 ml de piridina foram combinados e aquecidos sua vemente sobre um banho de vapor, para obter solução. A última solução foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois evaporada in vacuo e o resíduo foi triturado com 15 ml de acetato de etilo, e filtrado de um precipitado sólido branco gomoso. O filtrado foi lavado com 15 ml de H^O, seco (MgSO^), evaporado a um óleo, e o óleo foi cromatografado em 8g de sílica gel usando CHCL^, como eluente, para originar 0,18g do composto em épígrafe purificado; CCF Rf 0,65 (CMCL_?; acetato de etilo 10:1); 0,55 (hexano: acetato de eti-16-

lo 1:1); 0,82 (acetato de etilo: metanol 5:1); /alf a7^= :-+l9.9 (c=0.17, CH^OH); RMN-¹H (CDCL₃), 250MHz) delta (ppm) 5,45 (m, 1H); 3,2-2,9 (s + m, 7H); 2,5 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H).

Exemplo 7

1R-Óxido de 3R-(metano-sulfoniloxi) tiolano

Uma solução do produto em epígrafe do Exemplo precedente (0,17g; 0,93 mmol) em 5 ml de acetona foi arrefecida aos 0-5° C e peroxi-monosulfato de potássio (Oxone°; 2KHSO,.. KHSO^ . F^SO^ ; 0,33 g; 0,55 mmol) em 5 ml de F^O foi adiccionado gota a gota, durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos e é deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi depois diluída com 10 ml de água e extractada com 3x10 ml de CHCL^. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 15 ml de NaCL saturado, secos (MgSO^) e evaporadas in vacuo a um óleo que cristalizou por espera. Os cristais foram triturados com éter em quantidade mínima, para produzir 50 mg do presente produto em epígrafe; CCF Rf.0,03 (acetato de etilo: hexano 1:1); 0,42 (acetato de etilo: CH₃OH 5:1); p.f. 79-81° C; RMN-¹H (CDCL₃, 250MHz) delta (ppm) 5,7 (m, 1H); 3,6 (m. 1H) ; 3,2-2,8 (m + s, 7H); 2,65 (m, 1H).

Exemplo 8 lR-óxido de 3R-(p-tolueno-sulfoniloxi) tiolano

Uma solução de 46,30g (0,179 mol) do produto em epígrafe do Exemplo 6 em 600 ml de acetona, sob azoto, foi arrefecida aos 0° C. Num frasco separado 61,73g (0,100 mol) de peroxi-monosailfato de potássio foi agitado em 500 ml de água destilada até ficar clara. Isto foi adicionado a uma solução de acetona aos 0° C e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Depois de 25 minutos, 75 ml de sulfito de sódio aquoso a 10% (p/v) foi adicionado, a ace-17-

tona foi evaporada, 300 ml de acetato de etilo foi adicionado e a camada aquosa foi extractado com acetato de etilo (3x100 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados até à secura para originar 48,57 g do produto em bruto. O último produto foi purificado por cromatografia - em sílica gel usando acetato de etilo: CH₂CL₂:CH₃OH 10:10:1 como eluente para originar o produto em epígrafe purificado, 34,67 g (71%); /Ilfa7_D= +4,26° (c=3,0, CHCL₃).

Exemplo 9

ÍR-Óxido de 3S-(acetil-tio)tiolano

Método A

Num frasco seco resistente à chama, sob azoto, 31,67 g (0,1156 mol) de lR-óxido de 3R_-(p-tolueno-sulfoniloxi)-tiolano foi dissolvido em 300 ml de acetona e 19,81g (0,1734 mol) de tio-acetato de potássio foi adicionado. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas e deixada agitar à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi filtrada, enxaguada e lavada com 500 ml de acetona e o filtrado e o líquido de lavagem foram evaporados in vacuo para obter 23,96 g do produto desejado na forma de um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel de 120 mm x 25 cm, eluída com acetato de etilo: metanol 19:1, recolhendo-se fracções de 125 ml. As fracções 42-64 foram combinadas e evaporadas para originar o produto em epígrafe purificado na forma de um óleo, que cristalizou por espera, 16,46 g;;(80%); p.f. 51-52° C; /alfa7_D= -83,41° (c= =0,86; CHCL₃).

Análise calculada para

Encontrada

C. 40,4; H. 5,6%.

C. 40,15; H. 5,53%.

Método Β

ÍR-Óxido de 3R-(metano-sulfoniloxi)tio lano (90 mg; 0,45 mmol) e tio-acetato de potássio (100 mg; 0,88 mmol) foram combinados em 5 ml de acetona e refluxados durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, diluí da com 5 ml de acetato de etilo e os sólidos foram removidos por filtração. O licor mãe sofreu evaporação dos solventes in vacuo e o óleo residual foi cromatografado em sílica gel, usando CH^OH : acetato de etilo 1:19/C₂H,-) a 0,5% como eluen te. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para originar 44 mg do presente produto em epígrafe, idêntico em propriedades com o produzido pelo Método A.

Exemplo 10

Sal de sódio de lR^-óxido de 3S_-(tio (tiocarbonil) tiotiolano

Num frasco seco resultante à chama sob azoto, uma solução de 1,78 g (10 mmol) de lR-óxido de 3S_-(acetiltio)tiolano em 6 ml de etanol foi arrefecido aos

-5°C .

Etóxido de sódio (21% em peso em etanol; 3,73 ml; 10 o,

-121°C.

mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada aos -5 C, duran te 30 minutos, depois arrefecida aos -20°C, 3,0 ml (50 mmol) de dissulfito de carbono foi adicionado e a agitação continuou durante 30 minutos. A isto foi adicionado a 75 ml de tetra-hidrofurano anidro. A mistura resultante foi agitada durante uns poucos minutos, semeada com cristais do composto em epígrafe, arrefecida e mantida aos 15°C, e agitada até que a cristalização estivesse completa. A mistura foi filtrada, lavada com tetra-hidrofurano frio e depois com éter etílico. Os cristais resultantes foram secos por ar sob azo to para atingir 2,10 g do produto em epígrafe, solvatados com 0,5 equivalentes molar de tetra-hidrofurano. Outros 592 mg foram recuperados por retrabalhar o licor mãe; p.f. 120(dec.); enegrecidos a 155-156°C; / alfa_7_D= -79,52° (C=0,05 , em H₂O) .

Exemplo 11

3S^, 4R-3- / lR^-1- ( Dime til-t-but il-sililoxi ) etil7 -4-/ΪΪ?-oxo-3S-tiolanil-tio(tiocarbonil)tio7-2-azotidinona

Num frasco seco resistente à chama sob Ng, uma solução de 3R , 4R-4-acetoxi-3-/ IR-(dimetil-t-butilsililoxi)etil7-2-azotidinona / 1,87 g; 6,5 mmol; Leanza et al., Tetrahedron 39, pp. 2505-2513 (1983^7 em 20 ml de álcool isopropílico e CS(0,15 ml; 2,5 mmol) foram combinados e arrefecidos aos 3°C. O produto do Exemplo precedente (1,36 g; 5 mmol) foi adicionado em porções, mantendo-se os 3°C. Depois de 0,5 horas aos 3°C, a reacção foi saturada com 40 ml de solução de cloreto de amónio saturada, e depois 50 ml de acetato de etilo foi adicionado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extractada com 2x25 ml de acetato de etilo adicional. As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com 2x20 ml de HgO e com 2x20 ml de CaClg a 20%, secos sobre MgSO^, filtradas e concentradas in vacuo para originar o produto em epígrafe em bruto, 3,04 g.

O último produto foi dissolvido em cerca de 2 ml de acetona, éter de isopropilo foi adicionado, gota a gota, até gue a precipitação do sólido começasse. A mistura foi agitada durante uma hora, depois 120 ml de éter de petróleo foi adicionado rápidamente, com agitação. 0 sólido resultante foi recuperado por filtração, seco por ar, depois seco in vacuo, e finalmente cromatografado em sílcia gel, usando acetato de etilo:metanol 19:1 como eluente para originar 1,35 g (61%) do produto em epígrafe purificado. A recristalização a partir de 4 ml de acetona pelo mesmo procedimento, resistiu

15 g	do produto; /	alfa	_7_d = +109,36°.
(c =	0.20, CHCl_a);	Rmnp	(CDC1₃)(delta)	(ppm)	300	MHz
0,05	(s, 3H)',	0,86	(s,	9H) 1,18 (s,	3H) ;	V⁷⁴	(s,	2H);
2,68	(m, 3H) ·,	2,82	(m,	1H); 3,17 (m,	2H) *,	3,74	(q»	ih) ;
4,25	(t, IH)',	4,52	(t,	1H)* 5,61 (s,	1H)‘,	6,52	(s,	ih) ;
7,20	(s, 1H).

Exemplo 12

3S_,4R_-N-/ (2-Cloro-aliloxi)oxalil7-3-/ IR-( dimeti 1-t-buti1-sililoxi )etil7-4-/ lR-oxo-3,S-tiolanil-tio(tiocarbonil)tio7-2-azotidinona

Um frasco de très bocas, resistente à chama, equipado com um funil de adição gota a gota e um termótreto para baixas temperaturas, sob uma atmosfera de , foi começado com o produto do Exemplo precedente (878 mg; 2 mmol) e 15 ml de cloreto de metileno seco (passado através de alumina neutra). A reacção foi arrefecida a uma temperatura interna de -50° a -55°C e N,N-di-isopropiletilamina (0,45 ml; 2,6 mmol) foi adicionado, mantendo a temperatura menor do que -50

Depois, oxalofluoreto de 2-cloro-alilo (0,34 ml; 2,6 mmol) foi adicionado o mais rápidamente possível novamente mantendo a temperatura abaixo dos -50°C , e a reacçao foi agitada uns 50 minutos adicionais aos -50 a -55°C. A reacção foi parada com 15 ml de t^O; deixada aquecer até os 0°C e diluída com 20 ml de fresco. A camada orgânica foi separada, lavada com 1x15 ml de com

1x20 ml de tampão de pH 7 e com 1x25 ml de naCl saturado, seco sobre HgSO^; filtrado e concentrado in vacuo para originar 1,05 g do produto em epígrafe na forma de uma espuma amarela, toda a qual fci usada directamente no passo seguinte .

Exemplo 13

5R^, 6S-6-/ IR - ( dimetil-t-butil-sililxoi )etil7-2 - (lR.-oxo-3S_-1 iol anil- tio )-2-perem-3-carboxilato

Um frasco de três bocas, seco, resistente à chama, equipado com um condensador e um funil de adição de equilíbrio, sob uma atmosfera de N?, foi carregado com o produto do Exemplo precedente (1,05 g; 2 mmol) e 80 ml de

clorofórmio livre de etanol. A reacção foi aquecida a um refluxo suave e fosfito de trietilo (0,74 ml; 48 mmol) em 10 ml de clorofórmio livre de etanol foi adicionado, gota a gota, durante um período de dez horas. A reacção foi aquecida a um refluxo suave durante umas dez horas adicionais. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de acetato de etilo. Éter isopropílico (40 ml) foi adicionado gota a gota com agitação, quando a cristalização começou. Finalmente, 40 ml de éter de petróleo foi adicionado gota a gota, a mistura foi filtrada e os sólidos secos para originar 0,47g (44%) do produto; p.f. 140-141 C; /alfa7_D=+36,78 (c=0,5

CHCL.

Exemplo 14

5R , 6S_-6- (l_R-hidroxi-e til )-2-( lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-carboxilato de 2-cloro-alilo

Um frasco de três bocas, seco, resisten te à chama equipado com um termómetro e dois funis de adição, sob uma atmosfera de , foi carregado com o produto do Exemplo precedente (0,25 g; 0,46 mmol) e 0,5 ml de tetra-hidrofurano seco. À reacção agitada foi adicionado ácido acético glacial (0,26 ml; 4,6 mmol), seguido de fluoreto de tetrabutil-amónio em tetra-hidrofurano (IM; 1,38 ml). A solução resultante foi agitada durante dessasseís horas à temperatura ambiente, diluída com 15 ml de acetato de etilo e 4 ml de água, ajustada a pH 6,4 com acetato de 'potássio. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com 3x3 ml de água. A última camada foi combinada e lavada por retorno com 3x3 ml de As camadas orgânicas combinadas (acetato de etilo e CE^C^) foram secas sobre Na2SO^, filtradas e concentradas in vacuo, para originar o produto em bruto, 0,46 g. O produto em bruto foi retirado com 25 ml de acetato de eti% lo e lavado com 3x6 ml de A camada orgânica foi seca sobre Na2SO^ , filtrada e evaporada para originar o produto em epígrafe purificado, 88 mg; p.f. 177-178° C; /ãlfa7_D=+45,28°

(c=0,25 em dimetilsulfóxido).

Exemplo 15

5R , 6S_-6- (lR_-hidroxi-etil )-2-( lR^-oxo-3S^-tiolanil-tio)-2-penem-3-carboxilato de sódio

Um frasco seco, resistente à chama envolvido em folha delgada de alumínio, sob , foi carregado com o produto do Exemplo precedente (3,60 g; 8,5 mmol) em 115 ml de Ctí^CL^ desgasifiçado, seguido por trifenilfosfina (0,72 g; 2,75 mmol), 2-etil-hexanoato de sódio (6,72 ml de 1,39M em acetato de etilo; 9,34 mmol) e tetraquis (trifenil-fosfino) paládio (0,72 g; 0,62 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante quinze minutos uns 72 mg adicionais de cada trifenil-fosfina e tetraquis (trifenil-fosfino) paládio foram adicionados e a reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante uns vinte minutos adicionais. Acetato de etilo com pureza de CLAR (150 ml) foi adicionado à reacção, durante um período de quinze minutos. A reacção foi filtrada e os sólidos secos por ar para originar o produto em bruto, 4,07 g. O último produto formou uma lama com 45 ml de acetato de etilo durante 45 minutos, filtrado e seco para obter 3,96 g de ainda produto em bruto. O último produto foi retirado em 70 ml de água, tratado com carvão activado, filtrado e o filtrado foi seco por congelação, para originar o produto em epígrafe, 2,63 g.

Exemplo 16

Acido 5R, 6Í5-6-(lR-l-hidroxi-etil)-2-( lR-oxo-3S_-tiolanil-tio)-2-penem-3-carboxílico (II, R = H)

O sal de sódio do Exemplo precedente (2,63 g) foi dissolvido em 8 ml de e foi arrefecido aos

0-5° C. O pH foi ajustado a 2,45 com HCL IN, quando o produto começou a cristalizar. A mistura foi agitada aos 0-5° C,

durante quarenta e cinco minutos, filtrada, lavada com uma pequena quantidade de t^O e seca para originar 2,16 do produto em epígrafe na forma um sólido branco; p.f. 135° C (dec);

/alfa7_D=+366,01° (c=l em dimetilsulfóxido).

Exemplo 17

5R , 6S_-6- (lR_-Hidroxi-etil) - 2- (1_R-oxo-3S_-1iolanil- tio ) -2-penem-3-carboxilato de sódio estéril produto do Exemplo precedente (l,95g) foi suspenso em 60 ml de e arrefecido a 0-5° C. Mantendo esta gama de temperaturas e usando agitação vigorosa, o pH foi ajustado a partir de 2,98 a um pH constante de 6,00, por adição, gota a gota, de NaOH (4,2 ml de IN, seguido por 10,75 ml de 0,1Ν). A solução foi filtrada numa superfície miliporosa para um frasco estéril e seco por congelação (se desejado, seco por congelação depois de subdivisão para obter a dosagem desejada em frascos estéreis com rolhas de borracha), para originar o produto em epígrafe estéril, 1,926 g, que, se ainda não subdividido, pode ser subdividido em frascos ao nível de dosagem desejado. Este produto purificado mostra um p.f. 158°C (dec); /ãlfa7_D=+81,31° (c=l em H₂O).

Para dosagem parentenal, o sal de sódio estéril é dissolvido em água estéril para injecção.

Exemplo 18

513 , 6S_-6-/lR_- (Dimetil-t-butil-sililoxi)etil7-2-( lR_-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-carboxilato de tetrabutilamónio

O produto do Exemplo 13 (0,80 g; 1,5 mmol) foi reagido de acordo com o Exemplo 15 para formar o sal de sódio intermediário in situ. A mistura reaccional foi diluída com 35 ml de acetato de etilo e 4 ml de éter, lavada com 3x10 ml de a camada orgânica foi ainda diluída com

ml de hexano, e finalmente lavada com 3x20 ml de H₂O. As seis camadas aquosas foram combinadas, depois ainda combinadas com hidrogéno--sulf ato de tetrabutil-amónio (0,51 g; 1,5 mmol) e NaHCO^ (0,25 g; 3 mmol) em 5 ml de H₂O. Depois de agitação durante 15 minutos e salinização com Na₂SO^, o produto desejado foi extractado em Cf^CL^ (3x90 ml), seco (Na^ SO^), tratado com carvão activado, filtrado e concentrado in vacuo, para originar o produto em epígrafe, 0,80 g;

Rmnp (CDCl,)delta(ppm) 300 MHz

0_;85 (s, 9Hf, 0^99 (m, 8H) 1, 50-1 ^70

2,96-3,10 (m, 1H)J 2H); 3,80-3,92 (m, (t, 12H)', 1_;28 (d, (m, 8H)} 2_;50-2_;82 3^05-3,42 (t, 8H)\ 1H)’, 4,05-4^.18 (m,

0_z 05 (s , 6H) , 3ΗΓ, 1,30-1,50 (m, 4H) *, 3,45-3,62 (m,

1H); 5_z42 (s,

Exemplo 19

5R , 6^3-6-/IR - (Dimetil-t-butil-sililoxi)etil7-2-( lR-oxo-3S_-tiolanil-tio)-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloxi-metilo

Num frasco de vidro seco, resistente à chama, sob N₂ , o produto do Exemplo precedente (0,80 g; 1,13 mmol) foi dissolvido em 11 ml de acetona. Pivalato de clorometilo (0,25 ml; 1,71 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, para originar o produto em epígrafe, 1,05 g;

. Rmnp (CDC1₃) delta (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6H) 0^88 (s, 9H)

1^20 (s, 9H) J 1/24 (d, 3H) 2,4-2,6 (m, 4H) ; 3,05-3,12 (m, 1H)· 3j6-3_;90 (m, 3H)/ 4,15-4,28 (m, 1H> ,* 5,59 (s,

1H) ,♦ 5,81 (q, 2H, = 12,5 Hz).

Exemplo 20

5R , 6S.-6- (IR-Hidroxi-etil-2- (IR-οχ o-3S_- tiolanil-tio) -2-penem-3-carboxilato de pivaloiloxi-metilo

Pelo método do Exemplo 9, o produto do Exemplo precedente (0,40 g; 0,69 mmol) foi convertido ao presente produto em epígrafe. Para o isolamento, a mistura reac cional foi diluída com 45 ml de acetato de etilo e lavada com 4x9 ml de t^O. As águas de lavagem foram combinadas e extractados em retorno com 3x9 ml de acetato de etilo. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 2x9 ml de NaCL saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo, por último sob alto vácuo, para originar o produto em bruto, 0,28 g. O último produto foi cromatográfado em “flash numa coluna de 40mmx25cm de sílica gel, inicialmente eluído pom acetato de etilo: tetra-hidrofurano 1:9 (fracções de 50 ml de 1-10), e depois com tetra-hidrofurano para as fracções de 50 ml subsequentes. As fracções 18-44 foram combinadas, evaporadas até à secura, e o resíduo agitado com 70 ml de acetato de etilo e filtrado para originar o produto em epígrafe purificado , 0,193 g;

Rmnp-(CDC1₃) delta (ppm) 300 MHz: 1_;18 (s, 9H)', 1_?29 (d,

3H, J=6,3 Hz); 2_y12 _1H) ; 2.6-2.9 (m, 4 Hz)*, / ' go ' '

3,1-3,2 (m, 1H) ,* 3,6-3,90 (m, 3H) 4_;20-4,32 (m, 1H)

5,64 (s, IH); 5,76 (q, 2H, = 12,5 Hz).

Preparação 1

Ácido (R)-2-hidroxi-4-(metil-tio)butírico

A D-metionina (lOOg; 0,67 mol) foi dissolvida em 600ml de a 10% e arrefecido a 0-5°C. Uma solução de NaNO^ (58g; 0,84 mol) em 100 ml de Η,Ο, também arrefecida aos 0-5°C, foi adicionada gota a‘gota, durante 1,5

horas, mantendo a temperatura da mistura reaccional aos 10°C ou menos, por meio de um banho de água gelada. Depois de agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura foi extractada com 9x200ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, e evaporados para originar 10,lg do produto em epígrafe na forma de um óleo; CCF Rf 0,15(acetato de etilo); 0,08(hexano:acetato de etilo 1:1) .

O mesmo produto é em alternativa preparado a partir de D-metionina pelo método de diazotização de Steadman et al., J. Agric. Food Chem., v. 23, pp. 1137-1144 (1975), bio-redução do ácido 2-oxo-4-(metil-tio)butírico (ver a nota de fundo /37 de Kleemann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., v. 18, p. 797 (1979), ou por resolução óptica adequada do ácido 2-hidoxi-4-(metil-tio) butírico racémico comercialmente disponível.

Preparação 2

Acido (R)-2-acetoxi-4-(metil-tio)butírico

A D-metionina (14,9g, 0,10 mol) foi agitada em 300 ml de ácido acético. Nitrito de sódio (13,8g;

0,2 mol) foi adicionado em porções, durante 45 minutos, enquan to que a temperatura era mantida numa gama de 20-30°C. Depois de agitação durante uns 90 minutos adicionais à temperatura ambiente, a solução amarela resultante foi evaporada in vacuo até obtenção de sólidos, que foram distribuídos entre 300 ml de cada de água e de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com NaCL saturado, seca sobre MgSO^ e evaporada para originar 7,0g do composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo, usado directamente no passo seguinte; CCF Rf 0,08 (hexano: acetato de etilo 3:1).

Preparação 3

(R)-2-Hidroxi-4-(metil-tio)butirato de metilo

Método A

A totalidade do produto da Preparação precedente (7,0g) foi retirada em 100 ml de CH^OH e 0,7ml de H₂SO₄ foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, evaporado o metanol in vacuo, e o resíduo dissolvido em 250 ml de acetato de etilo. A solução resultan te foi lavada em sequência com 15 ml cada de Η₂<0, NaHCO^ saturado e de sal moura, e reevaporada a um óleo, que foi cromatografado em lOOg de sílica gel, usando acetato de etilo: hexano 5:1 para eluir uma impureza menos polar e hexano: acetato de etilo 3:1 para eluir 2,8g do presente produto em epígrafe; CCF Rf 0,33 (hexano: acetato de etilo 3:1); 0,50 (hexano: acetato de etilo 1:1), 0,90 (acetato de etilo): /alfa7p =+15,6 (c=l, CH₃OH); RHN-¹H (CDC1₃, 300MHz) delta (ppm) 4,3 (m, 1H); 3,74 (s, 3H , OCH_₃) ; 2,8 (largo, 1H , OH); 2,6 (m, 2H) 2,1 (s + m, 4H); 1,9 (m, 1H).

Método B

O produto em epígrafe da Preparação 1 (10,lg; 0,067 mol); 15 ml de CH₃OH, 0,5 ml de H₂SO₄ e 200 ml de CHCL₃ foram combinados e aquecidos aos 40°C, durante 3 horas. A mistura foi lavada em sequência com 125 ml cada de H₂O, NaHCO₃ saturado e de sal moura, seca sobre MgSO^ e evaporada para originar 7,5g do produto em epígrafe na forma de um óleo, tendo propriedades como no Método A.

Preparação 4 (R)-4-(Metil-tio)-l,2-butanodiol

O produto em epígrafe da Preparação pre cedente (3,0g; 0,018 mol) foi dissolvido em 25 ml de tetra-28-

hidrofurano. Agua (2,5 ml) foi adicionada e a mistura arrefecida aos 0-5°C. NaBH^ (0,7g; 0,018 mol; 0,072 equivalentes) foi depois adicionada e a mistura agitada durante 18 horas, enquanto que a temperatura aumente lentemente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi parada por adição lenta de 1,5 ml de HCL 12N, com agitação vigorosa. A mistura reaccional parada foi diluída com um volume igual de acetato de etilo, seco sobre MgSO^, evaporada, e o resíduo resultante cromatografado em sílica gel, usando acetato de etilo como eluente para originar 2,2g do presente produto em epígrafe; CCF Rf 0,8 (acetato de etilo); /alfa7_D=+39,1° (c=l, CH^OH; literatura, /alfa7^=+37° (c=2,5, CH^OH);

Steadman et al., loc. cit.

Esta preparação foi repetida usando 7,5q (0,046 mol) do composto em epígrafe da Preparação precedente para originar 6,4g do produto em epígrafe em bruto e, seguido de cromatografia em 120g de sílica gel usando eluição em gradiente com 300 ml cada de CHCL^, CHCL^: acetato de etilo 1:1, CHCL^: acetato de etilo 1:2 e acetato de etilo, obtendo-se 4,4g do produto em epígrafe purificado, tendo propriedades de CCF idênticas e /alfa7^=-39,9° (c=l,62, metanol).

O mesmo produto é em alternativa obtido por redução com LiALH^ do (R)-2-hidroxi-4-(metil-tio)butirato de etilo de acordo com o método usado por Steadman et al., loc. cit., para a preparação do Enantiómero (S) correspondente ou por resolução óptica adequada do produto em epígrafe racémico da Preparação 6, e.g., pelo método de Steadman et al., loc. cit., que obteve o presente produto em epígrafe por via de resolução de hemi-éster de ftalato com L-anfetamina.

Preparação 5

2-Hidroxi-4-(metil-tio) butirato de metilo racémio

O 2-hidroxi-4-(me til-tio) butirato de cálcio comercial (20 g; 0,12 mol) foi suspenso em 250 ml de Cíi^Cl^, CH^OH (15 ml; 0,36 mol) foi adicionado e a mistura arrefecida aos 10°C, ponto ao qual (3,7 ml; 0,07 mol) foi adicionado. Uma variação física óbvia na lama foi notada. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante 60 minutos, tempo ao qual a CCF indicou que a reacção estava perto de estar completa. Por conveniência, a mistura reaccional foi agi tada durante 64 horas à temperatura ambiente, tempo ao qual os produtos segundários insolúveis foram removidos, por filtração. O filtrado foi lavado com 150 ml cada de NaHCO^ saturado e salmoura, seco (MgSO^) e evaporado para originar o produto em epígrafe na forma de um óleo; CCF Rf 0,8 (acetato de etilo); 0,25 (hexano: acetato de etilo 3:1).

Preparação 6

4-(Metil-tio)-1,2-butanodiol racémico

O produto em epígrafe da Preparação precedente (15,Og; 0,09 mol) foi dissolvido numa mistura de 100 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de f^O. NaBH^ (4,9g; 0,13mol: 0,52 equivalentes) foi adicionado em porções durante 15 minutos, durante o qual tempo a temperatura subiu até os 30°C. Depois de agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com 200 ml de água gelada e 200 ml de acetato de etilo. Seguido de mistura total, a camada orgânica foi separada, lavada com 125 ml de NaCL saturado. A camada aquosa combinada e o extracto de NaCL foram saturados com NaCL e extractados com 250 ml de acetato de etilo. As duas camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e evaporadas para originar 8,3g do presente produto em epígrafe; CCF Rf 0,45 (acetato de etilo).

O presente produto em epígrafe é em alternativa preparado a partir de 3-buteno-l,2-diol de acordo

com o método de Steadman et al., loc. cit.

Preparação 7

Cloreto de (2-cloro-alil) oxalilo /Oxalocloreto de 2-cloro-alilo7

Um frasco de três bocas de 1 litro foi equipado com um agitador, termómetro, banho de arrefecimento, e purga de azoto. Cloreto de metileno (160 ml) e cloreto de oxalilo (106 ml; 154 g; 1,21 moles) foram carregar o frasco e a solução foi arrefecida aos 0°C. Ãlcool de cloroalilo (107 g; 1,17 moles) foi adicionado, gota a gota. A solução foi agitada e deixada aquecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada à pressão reduzida e o produto destilado aos 50°C e a 3-2 mmHg, dando 81,7% de rendimento do produto desejado RMN-1H (puro) delta (ppm) 5,7 (m, 1H); 5,5 (m, 1H) ; 5,0 (s, 2H) .

Preparação 8

Fluoreto de (2-cloro-alil) oxalilo /Õxalofluoreto de 2-cloro-alilo7

Um frasco de três bocas de 22 litros foi equipado com agitação mecânica, termómetro, funil de adição, condensador, e purga de azoto. O frasco foi carregado com 16 L de acetonitrito e 785 g (13,5 moles) de fluoreto de potássio. A lama foi aquecida ao refluxo, e cloreto de (2-cloro-alil) oxalilo (2,0 Kg; 10,9 mol) foi adicionado, gota a gota, com agitação durante 22 minutos. A adição ajuda a manter a reacção ao refluxo. A reacção foi aquecida durante outros 30 minutos, depois arrefecida aos 25°C. Os sais foram removidos por filtração e o produto foi concentrado a pressão reduzida. 0 produto foi destilado a 0,2 a 1 mmHg e a 51-53°C, originando 1,4 Kg (78% de rendimento) de um líquido

claro, esbranquiçado, RMN-1H 60MHz (puro) delta (ppm) 5,8 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 5,0 (s, 2H).

Claims

lã.- Processo para a preparação de um composto ópticamente activo de fórmula

RSO₂O — (I) em que R é alquilo (C^-C^), fenilo ou tolilo, caracterizado por compreender os passos de:

(a) se fazer reagir um diol ópticamente activo de fórmula

-- (II) num solvente inerte à reacção, com pelo menos 2 equivalentes molares de uma forma activada de um ácido sulfónico de fórmula RSC^OH, na presença de pelo menos 2 equivalentes de uma amina terciária, para formar um di-sulfonato ópticamente activo de fórmula oso₂r — (III) (b) com ou sem isolamento, se deixar ficar ou se aquecer o di-sulfonato de fórmula (III) puro ou no mesmo ou noutro solvente inerte à reacção, para formar um sal de sulfónio ópticamente activo de fórmula em que X é RSO^ ou halogênio; e (c) com ou sem isolamento, se aquecer sal de sulfónio de fórmula (IV) com até três equivalentes molar de um anião nucleofílico adicional no mesmo ou noutro solvente inerte à reacção para formar o composto de fórmula (I).
2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser CH^ ou p-tolilo e a forma activada do ácido sulfónico ser o cloreto de ácido da fórmula rso₂ci.
3a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se empregar substancialmente dois equivalentes do cloreto de ácido num excesso de piridina como amina terciária e como solvente inerte à reacção, sem isolamento dos compostos intermediários de fórmulas (III) e (IV).
4§.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender ainda a preparação do diol de fórmula (II) pelos passos de (d) se diazotizar D-metionina com NaNO^ em ácido acético para formar um acetoxi-ácido ópticamente activo de fórmula

CHgCOO' \ SCH COOH — (V) (e) se submeter a solvólise e esterificação concorrentes o acetoxi-ácido de fórmula (V) por reacção com metanol em excesso, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido forte, para formar um hidroxi-éster ópticamente activo jde fórmula

HO'

---(VI) (f) se reduzir por meio de hidreto o hidroxi-éster de fórmula (VI), para formar o diol de fórmula (II).