CN114980890B - 可注射长效镇痛药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

提供了可注射长效镇痛药物组合物及其制备方法和用途。所述的药物组合物包括活性药物；药物溶剂；药物增溶剂；药用缓释剂；药效增强剂，非必需的抗氧剂及非必需的酸碱调节剂。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，提高用药安全性；可延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低药物蓄积的毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于疼痛治疗。

Description

可注射长效镇痛药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种可注射长效镇痛药物组合物，其制备方法，以及其用于制备治疗术后疼痛的药物的用途。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低药物蓄积的毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于治疗术后疼痛。
背景技术
二萜类生物碱是一种结构复杂的天然药物，主要存在于毛茛科乌头属、翠雀属和飞燕草属植物中。该类化合物有广泛的药理活性，如止痛、抗炎、抗肿瘤等。目前，已有化合物如高乌甲素和草乌甲素作为镇痛药物应用于临床。
高乌甲素(Lappaconitine，LA)系由毛莨科乌头属植物高乌头根中提取的生物碱，为国内首创的非成瘾性中枢神经系统镇痛新药。其镇痛强度是解热镇痛药氨基比林的7倍，镇痛效果和哌替啶相当。临床上主要用于中度以上疼痛，如术后疼痛、癌痛、头痛、牙痛、肩臂痛、颈椎痛、腰痛、结石痛、外伤疼痛、风湿痛、胃肠溃疼痛、神经疼痛、坐骨神经痛等。高乌甲素长期用药既无胃肠道副作用，也无吗啡类止痛药的成瘾性及依赖性。此外，高乌甲素还具有抗炎、抗肿瘤、抗心律失常作用。高乌甲素因其特有的药理作用备受关注。
但高乌甲素半衰期短、治疗窗窄、血药浓度易存在峰谷现象。目前临床应用的剂型主要为口服制剂、注射剂及贴剂，口服制剂服用后普遍存在溶出度低、吸收较差、生物利用度较低以及首过效应问题。注射剂会存在突释现象，存在安全隐患，每天需给药2-3次，病人顺应性差。贴剂贴敷皮肤后，起效较慢，长时间贴于皮肤会容易造成皮肤刺激，出现瘙痒等不良反应。
CN102885812A提供了氢溴酸高乌甲素缓释片的制备方法，该片剂可提供至少12h的缓释效果，减少患者口服给药的次数，但是片剂一般起效较慢，生物利用度较低，不能满足临床上疼痛及时治疗的需求。CN106074453A提供了一种高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法，该凝胶贴膏采用新型高分子材料制备而成，载药量大、药物溶解度及稳定性良好，能够降低血药浓度波动，但仍存在皮肤刺激性等严重问题。CN101961318A提供一种制备注射用缓释微球的方法，所得的药物组合物虽具有一定的缓释效果，但制备过程繁琐复杂，工业化生产较困难。
草乌甲素是从毛茛科乌头属植物滇西嘟拉中分离出来的二萜双酯型生物碱，具有镇痛作用强、维持时间较长、无成瘾性的优点，主要用于风湿及类风湿性关节炎，癌症晚期疼痛及其他疼痛疾病等。目前临床上应用的剂型主要为片剂、粉针剂和注射剂。同样存在安全性低、患者耐受性差、生物利用度低的缺点。CN106551897A提供了草乌甲素搽剂的制备方法与应用，使用较方便，但存在着生物利用度差、皮肤刺激性大的缺点。CN101554364A提供了草乌甲素微球、草乌甲素长效注射剂及其制备方法和应用，所述微球制剂缓释效果好，能降低血药浓度波动，但制备工艺复杂、工业化生产困难。
发明内容
针对上述已有制剂的需频繁给药、血药浓度波动大、生物利用度低及安全风险大的缺点，并基于临床治疗疼痛的需求，本发明的组合物提供了一种安全可控的长效镇痛药物组合物，该组合物不仅能增强药物稳定性，还能延长同剂量下常规缓释制剂的药效持续时间，并能降低相同药效下药物的有效治疗剂量，提高药物利用率，降低药物蓄积带来的毒性风险，提高用药安全性，这在本领域中未见报道。
因此，本发明基于临床需求及目前已研究制剂存在的问题，提供了一种安全、可控的长效镇痛药物组合物。
本发明中，有效治疗剂量R通过下式计算：
R＝A/Tt；
其中，A为活性药物的给药剂量，Tt为活性药物在体内的有效治疗时间。这里，活性药物在体内的有效治疗时间是指药物在体内的药效持续时间，通过药效实验测定。R值越小表明达到单位药效持续时间所需的药物剂量越小，即同等剂量下的药物的有效治疗时间越长。
本发明提供的长效镇痛药物组合物，其特征在于，处方工艺简单，和同剂量的普通注射液相比，能显著降低血浆峰浓度，安全性高，减少用药次数，增加病人用药耐受性。
本发明提供的长效镇痛药物组合物，其特征在于，和同剂量的常规缓释制剂相比，能延长至少25％药效持续时间。
本发明提供的长效镇痛药物组合物，其特征在于，和常规缓释制剂相比，达到相同的药效结果，能降低至少20％有效治疗剂量，提高药物利用率，降低药物蓄积带来的毒性风险。
优选地，本发明的长效镇痛药物组合物包含：活性药物、药物溶剂、药物缓释剂、药物增溶剂和药效增强剂，其中，所述药效增强剂选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的一种或两种以上的组合，更优选地，所述药效增强剂在组合物中的用量范围为0.01％-10％(w/w)。
所述的长效镇痛药物组合物，包含，基于组合物的总重，以重量百分比计，
约0.1％至约15％，优选约0.2％至约10％，更优选约0.2％至约3％，还更优选约0.2％至约1.6％的活性药物；
约0.5％至约50％，优选约0.8％至约40％，更优选约5％至约35％，还更优选约10％至约26％的药物溶剂；
约0.5％至约90％，优选约3％至约70％，更优选约10％至约50％，还更优选约15％至约45％的药物增溶剂；
约5％至约95％，优选约8％至约90％，更优选约10％至约75％，还更优选约30％至约60％的药物缓释剂；
约0.01％至约10％，优选约0.1至约9％，更优选约2％至约8％，还更优选约3％至约7％的药效增强剂；
约0％至1％，优选0％至0.5％，更优选0％至0.3％，还更优选0％至0.1％的抗氧剂；
约0％至8％，优选0％至5％，更优选0％至2％，还更优选0％至1％的酸碱调节剂。
本发明的长效镇痛药物组合物中，所述的活性药物可为选自二萜类生物碱类药物中的一种或两种以上的组合物，所述的二萜类生物碱类药物例如高乌甲素、草乌甲素等。所述的二萜类生物碱类药物包括其游离碱类和药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。
本发明的长效镇痛药物组合物中，所述的药物溶剂可为单一有机溶剂或多种溶剂的混合物，包括但不限于苯甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、液态聚乙二醇、二甲基乙酰胺、单乙酸甘油酯、聚乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、乳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯，或其两者以上的混合物；优选为选自苯甲醇、丙二醇、乙醇中的一种或多种。
本发明的长效镇痛药物组合物中，所述的药物增溶剂为可提高活性药物在组合物中溶解度的辅料，可选自药用磷脂、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、明胶中的一种或两种以上的组合；优选为选自药用磷脂中的一种或多种。所述药用磷脂可以为选自天然磷脂、半合成磷脂和合成磷脂中一种或多种，天然磷脂可选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或其组合；半合成磷脂可选自氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合等；合成磷脂可选自二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种的组合。
本发明的长效镇痛药物组合物中，所述的药物缓释剂为药用油脂，可选自植物油或人工合成油脂或两者的混合物。其中，植物油包括蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油中的一种或两种以上的组合；其中，人工合成油脂可包括，长链甘油三酸酯、三乙酸甘油酯或其他相应衍生物、油酸乙酯、中链甘油三酸酯(例：辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或二者混合物)、油酸乙酯；或天然植物油、人工改进的半天然植物油、油脂纯化物及人工合成油脂之一、两种或两种以上的混合物。
本发明的长效镇痛药物组合物中，所述的药效增强剂可选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ωω-3脂肪酸或其代谢产物中的一种或两种及其以上的组合。
所述的ω-3脂肪酸及其代谢产物，主要包含ω-3多不饱和脂肪酸及其代谢产物，如α-亚麻酸及其代谢产物二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其组合。所涉及的α-亚麻酸为来源于植物的α-亚麻酸(ALA)，富含α-亚麻酸的物质可以是亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油等植物油；富含EPA和DHA等α-亚麻酸代谢产物的物质可以是鱼油、紫菜油、藻油。所述富含ωω-3脂肪酸或其代谢产物的物质包括富含α-亚麻酸的物质、富含α-亚麻酸代谢产物二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的物质或其组合，优选地，所述富含α-亚麻酸的物质包括亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油或其组合；所述富含α-亚麻酸代谢产物二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的物质包括鱼油、紫菜油和藻油或其组合。
所述的药效增强剂优选为选自富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的一种或多种，更优选为选自富含ωω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸含量不小于15％且二十二碳六烯酸含量不小于10％的物质中的一种或多种，特别优选为选自富含ωω-3脂肪酸或其代谢产物的物质中的二十碳五烯酸含量不小于20％且二十二碳六烯酸含量不小于10％的物质中的一种或多种，还更特别优选为选自鱼油和紫菜油中的一种或多种。
所述抗氧剂可为选自以下中的一种、两种或两种以上的组合：半胱氨酸、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、硫辛酸、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽；优选为选自a-生育酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、半胱氨酸中的一种或多种。
所述酸碱调节剂为选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、盐酸、乙酸、无水枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、蛋氨酸、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或多种；优选为选自无水枸橼酸、乙酸、酒石酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺中的一种或多种。
本发明所述的长效镇痛药物组合物，可采用如下方法制备：
(1)将活性药物、药物缓释剂和药物增溶剂，以及非必需的，药物溶剂、药效增强剂、抗氧剂和酸碱调节剂分散于过量的挥发性有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷)中；
(2)通过例如蒸发和/或真空泵干燥去除过量的挥发性有机溶剂；
(3)如果需要，补加药物溶剂至处方比例；
(4)如果需要，加入处方量的药效增强剂和酸碱调节剂，涡旋、混匀、过滤，即得。
在该方法中，药效增强剂、酸碱调节剂可以在步骤(1)中与活性药物、抗氧剂、药物溶剂、药物缓释剂和药物增溶剂同时加入或者先后加入，或者不加入，而在步骤(4)中加入。上述步骤(3)和(4)可以同时或者先后进行，该步骤序号仅是为了区分加入物质，不代表步骤进行的先后。
本发明所述的长效镇痛药物组合物，也可采用如下方法制备：
(1)将活性药物溶于药物溶剂，得到药物溶液；
(2)加入处方量的药物增溶剂，搅拌或剪切使其溶解均匀；
(3)加入药物缓释剂和药效增强剂，混匀，过滤，即得。
非必需地，所述的抗氧剂和酸碱调节剂可在以上过程中任一步骤加入。
本发明所述的长效镇痛药物组合物，也可采用如下方法制备：
(1)将活性药物溶于药物溶剂中，得到药物溶液；
(2)将处方量的药物增溶剂溶于处方量的药物缓释剂中，搅拌或剪切使其溶解均匀；
(3)将所得药物溶液缓慢加入在(2)所得溶液中，混合均匀；
(4)加入处方量的药效增强剂，混匀，过滤，即得。
非必需地，所述的抗氧剂和酸碱调节剂可在以上过程中任一步骤加入。
在一些实施方式中，所述组合物为澄清透明的溶液。
根据实际需要，在上述方法中还可以包括分装以及非必需的除菌或灭菌的步骤。所述除菌例如是过滤除菌。所述灭菌例如是湿热灭菌。
所述的长效镇痛药物组合物，可用于治疗术后疼痛、神经痛、关节痛、风湿痛、癌痛、头痛、坐骨神经痛、牙痛、炎症性疼痛、刀伤、枪伤和烧伤后疼痛。
在一些实施方式中，所述药物组合物的疼痛治疗效果可持续至少24小时。
在一些实施方式中，所述药物组合物的疼痛治疗效果可持续至少48小时。
在一些实施方式中，所述药物组合物的疼痛治疗效果可持续至少72小时。
在一些实施方式中，所述组合物较未加药效增强剂和本发明范围外药效增强剂用量的组合物疼痛缓解时间具有显著优势。
本发明提供的长效镇痛药物组合物可局部注射，如皮下或肌肉注射给药，臂丛神经给药，关节腔给药或在切口直接滴入给药，优选皮下注射给药，更优选皮下浸润给药。
本发明提供的长效药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为0.1～200mg，优选0.2～100mg。
术语解释
术语“有效治疗时间”，可理解为药物可发挥药效作用的持续时间，可理解为药效持续时间。
术语“有效治疗剂量”，是指达到单位有效治疗时间时，所需的药物剂量。
术语“常规缓释制剂”，可理解为和本发明有类似处方但不含药效增强剂的组合物。
术语“组合物”，可理解为药物组合物、药物处方、药物组方、配方或药物制剂。
术语“生物利用度”，是指药物被吸收进入人体循环的速度与程度，本发明中是以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)进行比较。
术语“起效浓度”，是指发挥药效作用的最小血药浓度，血药浓度大于该数值时，药物才可发挥药效，可理解为最小有效浓度、最低有效浓度。
本发明通过研究，提供了一种可注射的长效镇痛药物组合物，该组合物处方工艺简便、缓释效果可控、安全性高，能够满足目前已有制剂的临床治疗和安全性的需求，具有广阔的开发前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的药物组合物和同剂量的普通注射液相比，能够显著降低血浆峰浓度，提高用药安全性。
2、本发明的药物组合物，药效持续时间可达24h以上，优选可达48h以上，能减少用药次数，提高患者的顺应性。
3、和同剂量的常规缓释制剂相比，本发明药物组合物能将药物充分释放，药效持续时间可至少延长25％，优选可延长30％。
4、和常规缓释制剂相比，本发明药物组合物能降低至少20％药物有效治疗剂量。在达到相同的疼痛治疗效果时，能显著降低药物使用剂量，提高生物利用度，避免药物浪费和无效药物的滞留，减少药物蓄积带来的毒性风险。
5、本发明药物组合物，具有可控的缓释时间，为药物的开发提供按需选择的有益价值。
6、本发明的药物组合物的局部刺激性小，具有良好的生物相容性和安全性。
附图说明
图1为显示氢溴酸高乌甲素的药物组合物在0-72h的体外释放结果；
图2为显示草乌甲素的药物组合物在0-72h的体外释放结果；
图3为显示氢溴酸高乌甲素药物组合物的机械疼痛阈值结果；与每组动物给药前的机械疼痛阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图4为显示氢溴酸高乌甲素药物组合物的机械疼痛阈值结果；与对比实施例3的机械疼痛阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图5为显示氢溴酸高乌甲素药物组合物的炎症性疼痛阈值结果；与每组动物给药前的机械疼痛阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图6为显示氢溴酸高乌甲素药物组合物的炎症性疼痛阈值结果；与对比实施例3的机械疼痛阈值相比，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
图7为显示氢溴酸高乌甲素药物组合物在体内药代动力学的考察结果；
图8为显示本发明药物组合物的注射部位组织切片病理学观察结果。
具体实施方式
通过下列制备实施例和实验实施例进一步对本发明组方、制备方法、用途进行说明，但不作为对本发明的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括本发明的范围内。
制备实施例
制备实施例1药物组合物的制备
表1的组合物的制备过程：
(1)将处方量的活性药物、药物增溶剂、药物缓释剂和药物溶剂加入至预称重的圆底烧瓶中，称重；
(2)加入过量的无水乙醇，使内容物完全溶解；
(3)将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽，使烧瓶冷却至室温；
(4)如有需要，补加无水乙醇至处方量，并混匀；
(5)所得药液过滤分装，充氮，密封，即得。
表1.组合物处方
制备实施例2药物组合物的制备
表2组合物的制备过程：
(1)称取处方量的活性药物溶于药物溶剂中，得到药物溶液；
(2)加入药物增溶剂至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入药物缓释剂和药效增强剂，搅拌至均匀；
(4)所得药液过滤分装，充氮，密封，即得。
表2.组合物处方
制备实施例3药物组合物的制备
表3组合物的制备过程：
(1)称取处方量的活性药物溶于药物溶剂中，得到药物溶液；
(2)将药物增溶剂加入药物缓释中，搅拌至完全溶解；
(3)在(2)所得溶液中加入(1)所得药物溶液，搅拌至均匀；
(4)加入药效增强剂，搅拌至均匀；
(5)所得药液过滤分装，充氮，密封，即得。
表3.组合物处方
制备实施例4药物组合物的制备
表4的组合物的制备过程：
(1)将处方量的活性药物、抗氧剂、药物增溶剂、药物缓释剂、药物溶剂和酸碱调节剂加入至预称重的圆底烧瓶中，称重；
(2)加入过量的无水乙醇，使内容物完全溶解；
(3)将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽，使烧瓶冷却至室温；
(4)加入药效增强剂，搅拌至均匀；
(5)所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，即得。
表4.组合物处方
制备实施例5药物组合物的制备
表5的组合物的制备过程：
(1)将处方量的活性药物、抗氧剂、药物增溶剂、药物缓释剂、药物溶剂和酸碱调节剂加入至预称重的圆底烧瓶中，称重；
(2)加入过量的无水乙醇，使内容物完全溶解；
(3)将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽，使烧瓶冷却至室温；
(4)加入药效增强剂，搅拌至均匀；
(5)所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，即得。
表5.组合物处方
对比制备实施例
对比实施例1：氢溴酸高乌甲素注射液
称取40mg氢溴酸高乌甲素至西林瓶中，加入20ml纯化水，涡旋并超声，使其溶解澄清，得到均一的溶液，用氯化钠调节渗透压至等渗，即为氢溴酸高乌甲素注射液。
对比实施例2：草乌甲素注射液
称取10mg草乌甲素加入适量乙醇溶解后，加纯化水稀释至100ml，涡旋并超声，澄清后得到均一的溶液，即为草乌甲素注射液。
对比实施例3：氢溴酸高乌甲素常规缓释注射剂
基于组合物的重量百分比，称取1.6％氢溴酸高乌甲素，溶于18％苯甲醇和8％无水乙醇的混合溶剂中，得到药物溶液；在药物溶液中加入40％蛋黄卵磷脂PC-98T，溶解后加入32.4％蓖麻油，搅拌至均匀，即得氢溴酸高乌甲素的常规缓释注射剂。
对比实施例4：氢溴酸高乌甲素常规缓释制剂
基于组合物的重量百分比，称取1.5％氢溴酸高乌甲素、15％苯甲醇、5％丙二醇、45％大豆卵磷脂S100、33.4％蓖麻油和0.1％乙酸至预称重的圆底烧瓶中，加入过量的无水乙醇，将烧瓶放置水浴超声波中，超声使各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽，所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
对比实施例5：氢溴酸高乌甲素缓释制剂
基于组合物的重量百分比，称取1.5％氢溴酸高乌甲素、15％苯甲醇、5％丙二醇、45％大豆卵磷脂S100、17.4％蓖麻油和0.1％乙酸至预称重的圆底烧瓶中，加入过量的无水乙醇，将烧瓶放置水浴超声波中，超声使各组分完全溶解。此时将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上，减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。使烧瓶冷却至室温，加入16％鱼油3322型，混匀，所得药液过滤分装，充氮，密封，然后湿热灭菌，得到澄清透明的液体。
实验例
实验例1：稳定性试验
将本发明药物组合物放置加速条件(温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)％)和长期条件(温度(25±2)℃，相对湿度(60±5)％)，观察其外观，按照如下条件测定含量和有关物质，以判断其稳定性情况。
检测仪器：
高效液相色谱仪1260，美国安捷伦技术有限公司。
检测条件：
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱4.6mm×250mm，5μm，美国安捷伦技术有限公司；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH至4.0)的溶液，流速为1ml/min，柱温为30℃，检测波长为252nm。
配制方法：
供试品溶液：精密称取供试品适量至25ml量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度线，涡旋超声，使溶解，得到供试品溶液。
含量对照品溶液：称取适量的高乌甲素对照品于100ml容量瓶中，精密称定，甲醇溶解并定容至刻度线，作为对照品液。
有关物质对照品溶液：精密移取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，加入甲醇稀释至刻度线，即得有关物质测定对照品溶液。
精密取上述溶液注入液相色谱仪，以外标法计算含量，自身稀释对照法计算有关物质，并得到有关物质总量。结果见表6。
表6.组合物的稳定性情况
结果显示，本发明的药物组合物的稳定性良好。
实验例2：通针性测试
采用21G针头测定组合物的通针性，结果显示本发明的组合物均能顺利通过21G针头，表明本发明组合物的粘度适中，注射通针性良好。
实验例3：药物组合物的体外释放情况
分别取组合物5、对比实施例1和组合物7、对比实施例2置于透析袋中，浸没于适量磷酸盐缓冲液(PBS)中，于不同的时间点取释放液1ml，并迅速补充PBS溶液1ml，直至释放完全。以时间为横坐标，累计释放率为纵坐标，绘制累积释放曲线。结果见图1和图2。
图1和图2显示，组合物5和7在PBS中72h左右释放80％，而对比实施例1和2在2～4h内已基本释放完全，表明本发明组合物较普通注射液具有一定的缓释优势。
实验例4：药物组合物的体内药效研究
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的氢溴酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为氢溴酸盐)计算的剂量。
(一)机械疼痛实验模型
药效学实验(1)
实验动物：雄性SD大鼠，200-250g，中国科学院上海药物研究所提供；
实验前3天，每天适应动物，并测定基础阈值。依照基础阈值随机分组，每组6只。
将组合物(或对比实施例)注入大鼠足跖皮下组织(给药体积范围为0.10～0.35ml)，给药剂量信息见表7，于不同的时间点采用von Frey纤维丝测痛仪测定疼痛阈值情况。
评价方法：使用配对t检验将每组动物的机械缩腿阈值与给药前比较，采用非配对t检验将每组动物的机械缩腿阈值与对比例3比较，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01及P＜0.001表示具有显著统计学差异。结果见图3和4。
表7.药效试验的药物组合物
经考察，对比实施例1在大鼠体内的药效维持时间只能达到3h，遂未与本发明组合物的药效维持时间直接进行对比。图3显示，组合物1、5、10、11、15、18在大鼠体内的药效持续时间分别为54h、48h、54h、48h、72h和72h，而对比实施例3的药效持续时间为36h。可见，同剂量下，本发明组合物的药效持续时间较常规缓释制剂可至少延长30％。
图4显示，和对比实施例3相比，组合物在36h以后的不同时间点的药效强度具有显著差异，显示本发明组合物较对比实施例3的药效持续时间具有显著优势。
计算各组合物和对比实施例的有效治疗剂量R，结果见表8。
表8.组合物的有效治疗剂量的计算结果
结果显示，组合物1、5、10、11、15和18的有效治疗剂量R较对比实施例1和3可至少降低20％，表明达到同样的有效治疗时间，本发明的组合物消耗的药物剂量更小，可提高药物利用率。
药效学实验(2)
变化药效增强剂的用量和型号，按照药效学实验(1)的方法测定动物的疼痛阈值情况。组合物及给药剂量信息见表9，机械疼痛阈值结果见表10。
表9.组合物的处方和给药剂量信息
组合物 剂量mg/kg
对比实施例4 12
对比实施例5 12
组合物18 12
组合物21 12
组合物22 12
表10.组合物的机械疼痛阈值结果
时间/h 对比实施例4 对比实施例5 组合物18 组合物21 组合物22
给药前 13±3 14±2 13±3 13±3 13±3
3 260±62*** 260±62*** 280±49*** 280±49*** 280±49***
6 240±66*** 187±64*** 260±62*** 167±33***# 153±41***#
24 140±44*** 153±41** 240±66***#& 153±41*** 100±44**
30 80±224*** 80±22* 240±66***###&&& 107±39** 61±23**
36 43±19* 36±19* 187±99**##&& 73±21**#&& 49±18**
48 17±4 13±3 87±21***###&&& 54±14**###&&& 43±19*##&&
54 14±2 16±5 87±60*#& 36±19*#& 16±5
72 13±3 13±3 44±25*#& 13±3 13±3
备注：
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 v.s.给药前阈值；
#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001 v.s.对比实施例4；
&p＜0.05，&&p＜0.01，&&&p＜0.001 v.s.对比实施例5。
结果显示，在机械疼痛模型中，对比实施例4、5和组合物18、21、22在大鼠体内的药效维持时间分别为36h、36h、72h、54h和48h。可见，在相同剂量下，组合物18、21和22(均含有6％药效增强剂)较对比实施例4(不含药效增强剂)及对比实施例5(含16％药效增强剂)的药效持续时间可至少延长30％。鱼油3322型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约33％和约22％，鱼油1812型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约18％和约12％，藻油中的二十二碳六烯酸的含量为约35％，不含二十碳五烯酸。在含有相同比例的药效增强剂下，组合物18、21和22的药效持续时间依次缩短，说明组合物中的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量会影响药效持续时间，同时含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸两种脂肪酸的药效学结果更优。
另外，和对比实施例4及5相比，组合物18、21、22的机械疼痛阈值具有显著差异，表明本发明的组合物药效持续时间较对比实施例4、5具有显著优势。表明药效增强剂通过一定的机制达到了预料不到的效果。
根据组合物的药效持续时间，计算各组合物的有效治疗剂量，结果见表11。
表11.药物的有效治疗剂量计算结果
参数 对比实施例4 对比实施例5 组合物18 组合物21 组合物22
R 0.33 0.33 0.17 0.22 0.25
可见，本发明的组合物的有效治疗剂量较对比实施例4和5至少降低了20％，说明本发明组合物可提高药物利用率。
(二)弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症疼痛实验模型
药效学实验(3)
实验动物：雄性SD大鼠，200-250g，中国科学院上海药物研究所提供；
实验前3天，每天适应动物，并测定基础阈值。
在大鼠后爪的足底表面注射100μl完全弗氏佐剂(CFA)，并在注射后，每天测定大鼠的足底疼痛阈值，当其疼痛阈值降至最低时，依照基础阈值随机分组，每组6只。将组合物(或对比实施例)注入大鼠足跖皮下组织(给药体积范围为0.10～0.35ml)，给药剂量信息见表12，于不同时间点采用von Frey纤维丝测痛仪测定大鼠的疼痛阈值情况。
评价方法：使用配对t检验将每组动物的机械缩腿阈值与给药前比较，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01及P＜0.001表示具有显著统计学差异。结果见图5和6。
表12.药效试验的药物组合物
经考察，对比实施例1在大鼠体内的药效维持时间只能达到3h，遂未与本发明组合物的药效维持时间直接进行对比。
图5显示，组合物5、10、15、18在大鼠体内的药效持续时间分别为30h、48h、72h和72h，而对比实施例3在体内的持续时间为24h。可见，同剂量下，本发明组合物的药效持续时间较常规缓释制剂可延长至少25％。
图6显示，和对比实施例3相比，组合物在30h以后的不同时间点的药效强度具有显著差异，显示本发明组合物较对比实施例3的药效持续时间具有显著优势。
计算各组合物和对比实施例的有效治疗剂量R，结果见表13。
表13.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 有效治疗时间/h R
组合物5 30 0.40
组合物10 48 0.25
组合物15 72 0.17
组合物18 72 0.17
对比实施例1 3 1.33
对比实施例3 24 0.50
结果显示，组合物5、10、15、18的有效治疗剂量R较对比实施例1和3可至少降低20％，表明达到同样的有效治疗时间，本发明组合物消耗的药物剂量更小。
药效学实验(4)
变化药效增强剂的用量和型号，按照药效学实验(3)的方法测定动物的疼痛阈值情况。组合物及给药剂量信息见表14，炎症性疼痛阈值结果见表15。
表14.组合物的处方和给药剂量信息
组合物 剂量mg/kg
对比实施例4 12
对比实施例5 12
组合物18 12
组合物21 12
组合物22 12
表15.组合物的炎症疼痛阈值结果
时间/h 对比实施例4 对比实施例5 组合物18 组合物21 组合物22
给药前 4±1 4±2 3±1 3±1 3±1
3 10±3*** 11±3** 10±4** 10±1*** 10±3***
6 10±3** 11±2*** 9±2** 11±2*** 10±1***
24 9±2*** 10±1*** 8±2** 9±1*** 8±2**
30 8±3** 7±2* 8±3** 7±1*** 8±1***
36 4±1 4±1 8±3**#& 6±2**#& 7±1**##&
48 3±2 4±1 9±3**#& 7±1***#& 6±1*#&
54 3±1 3±1 8±2***##&& 6±1**#&& 3±1
72 4±2 3±1 6±0**#&& 3±1 3±0
备注：
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 v.s.给药前阈值；
#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001 v.s.对比例4；
&p＜0.05，&&p＜0.01，&&&p＜0.001 v.s.对比例5；
结果显示，在炎症性疼痛模型中，对比实施例4、5和组合物18、21、22在大鼠体内的药效维持时间分别为30h、30h、72h、54h和48h。可见，在相同剂量下，组合物18、21和22(均含有6％药效增强剂)较对比例4(不含药效增强剂)及对比例5(含16％药效增强剂)的药效持续时间可至少延长60％。鱼油3322型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约33％和约22％，鱼油1812型中包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量分别为约18％和约12％，藻油中的二十二碳六烯酸的含量为约35％，不含二十碳五烯酸。在含有相同比例的药效增强剂下，组合物18、21和22的药效持续时间依次缩短，说明组合物中的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的含量会影响药效持续时间，同时含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸两种脂肪酸的药效学结果更优。
另外，和对比实施例4及5相比，组合物18、21、22的炎症疼痛阈值具有显著差异，表明本发明的组合物药效持续时间较对比实施例4、5具有显著优势。表明药效增强剂通过一定的机制达到了预料不到的效果。
根据组合物的感觉神经阻滞持续时间，计算各组合物的有效治疗剂量，结果见表16。
表16.药物的有效治疗剂量计算结果
参数 对比实施例4 对比实施例5 组合物18 组合物21 组合物22
R 0.40 0.40 0.17 0.22 0.25
可见，本发明的组合物的有效治疗剂量较对比例4和5至少降低了30％，说明本发明组合物可提高药物利用率。
以上两种动物模型显示，本发明组合物对于机械性疼痛或是炎症性疼痛均具有长效缓解作用，且和同剂量的常规缓释制剂或普通注射液相比，可延长至少25％药效持续时间；达到同样的治疗效果，本发明组合物的有效治疗剂量可至少降低20％，可避免药物的浪费和无效药物滞留引起的毒性反应。本发明的组合物中的药效增强剂在一定比例情况下，可通过一定的机制发挥意想不到的效果。
实验例5
在下面的实验描述中，给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的氢溴酸盐的量(即，在使用游离碱的情况下，折算为氢溴酸盐)计算的剂量。
药物组合物的体内药物动力学研究
采用SD大鼠(200-250g)进行氢溴酸高乌甲素组合物的药代动力学研究，将大鼠随机分组(n＝6)，分别皮下注射相应组合物至大鼠，并定点取血，分离获得血浆，通过液相色谱-质谱联用仪测定血浆中的药物浓度。
表17.氢溴酸高乌甲素药物组合物的剂量
计算组合物的药代动力学(PK)参数，采用t检验对结果进行统计分析，实验结果见表18和图7。
表18.药物组合物的药代动力学参数
备注：与对比实施例3相比，***P＜0.001。
结果显示，和同剂量的对比实施例1相比，组合物15和18的血浆峰浓度降低了约80％，和同剂量的对比实施例3相比，组合物15和18的生物利用度显著提高。
以上结果表明，本发明组合物较同剂量的普通注射液可显著降低血浆峰浓度，提高用药安全性；较同剂量的常规缓释制剂，可显著提高生物利用度。
图7结果显示，对比实施例3在达到有效治疗时间(此时的血药浓度降低至起效浓度以下)后，药物以无效浓度形式在体内滞留较长时间，而本发明的组合物相比对比实施例3例的常规缓释制剂，不仅能延长有效治疗时间，且能降低药物以无效浓度形式在体内的滞留时间，可降低药物蓄积引起的毒性反应。
实验例6药物组合物注射部位的刺激性情况
按照实验例5中药物组合物的体内药物动力学研究(1)的步骤，将组合物注射至大鼠，并在48h安乐死，使用手术刀解离注射部位的组织样品。取样大小需覆盖给药部位组织大小，用生理盐水冲洗样品后，将样品固定在缓冲的福尔马林中。用脱水剂二甲苯或氯仿进行脱水处理，后将组织样品包埋在石蜡中，使用冷冻切片机将组织样品切成薄片(5μm组织切片)，置于载玻片。用苏木精-伊红染色后获得组织切片。用显微镜观察组织形态学情况。
如图8所示，对比实施例3出现了炎症细胞浸润的现象，刺激性反应较严重。而组合物15刺激性情况明显减弱，无其他明显异样，显示本发明组合物具有良好的安全性。

Claims (21)

1.一种非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，包含：基于长效镇痛药物组合物的总重，以重量百分比计，0.1%至15%的活性药物、0.5%至50%的药物溶剂、5%至95%的药物缓释剂、0.5%至90%的药物增溶剂、2%至9%的药效增强剂，和0%至1%的抗氧剂及0%至8%的酸碱调节剂；
其中，所述活性药物为选自高乌甲素、草乌甲素或其药学上可接受的盐中的一种或两种以上，
其中，所述药物溶剂为选自苯甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、液态聚乙二醇、二甲基乙酰胺、单乙酸甘油酯、聚乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、乳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯中的一种，或其两者以上的混合物，
其中，所述药物缓释剂为植物油或人工合成油脂或两者的混合物，所述植物油为选自蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油中的一种或两种以上的组合；所述人工合成油脂选自长链甘油三酸酯、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、中链甘油三酸酯，
其中，所述药物增溶剂为药用磷脂，所述药用磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合，
其中，所述药效增强剂是富含ω-3脂肪酸的物质并且其中二十碳五烯酸含量不小于15%且二十二碳六烯酸含量不小于10%。
2.根据权利要求1所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述药效增强剂选自亚麻籽油、鱼油、紫菜油或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，包含：基于长效镇痛药物组合物的总重，以重量百分比计，
0.2%至10%的活性药物；
0.8%至40%的药物溶剂；
3%至70%的药物增溶剂；
8%至90%的药物缓释剂；
2%至8%的药效增强剂；
0%至0.5%的抗氧剂；
0%至5%的酸碱调节剂。
4.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，包含：基于长效镇痛药物组合物的总重，以重量百分比计，
0.2%至3%的活性药物；
5%至35%的药物溶剂；
10%至50%的药物增溶剂；
10%至75%的药物缓释剂；
2%至8%的药效增强剂；
0%至0.3%的抗氧剂；
0%至2%的酸碱调节剂。
5.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，包含：基于长效镇痛药物组合物的总重，以重量百分比计，
0.2%至1.6%的活性药物；
10%至26%的药物溶剂；
15%至45%的药物增溶剂；
30%至60%的药物缓释剂；
3%至7%的药效增强剂；
0%至0.1%的抗氧剂；
0%至1%的酸碱调节剂。
6.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐。
7. 根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，
所述抗氧剂为选自以下中的一种或两种以上的组合：半胱氨酸、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、硫辛酸、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽；和/或
所述酸碱调节剂为选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、盐酸、乙酸、无水枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、蛋氨酸、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述的药物溶剂为选自苯甲醇、丙二醇、乙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述抗氧剂为选自α-生育酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、半胱氨酸中的一种或多种。
10.根据权利要求7所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述酸碱调节剂为选自无水枸橼酸、乙酸、酒石酸、氨丁三醇、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺中的一种或多种。
11.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述中链甘油三酸酯选自辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或二者混合物。
12.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述药效增强剂为富含ω-3脂肪酸的物质并且其中的二十碳五烯酸含量不小于20%且二十二碳六烯酸含量不小于10%。
13.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述药效增强剂为选自鱼油和紫菜油中的一种或多种。
14.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其用于治疗术后疼痛、神经痛、关节痛、风湿痛、癌痛、头痛、牙痛、炎症性疼痛、刀伤、枪伤和烧伤后疼痛。
15.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其用于治疗坐骨神经痛。
16.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述组合物用于局部注射。
17.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述组合物用于皮下或肌肉注射给药，臂丛神经给药，关节腔给药，或在切口直接滴入给药。
18.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述组合物用于皮下注射给药。
19.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其中，所述组合物用于皮下浸润给药。
20. 根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述可注射长效镇痛药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为0.1~200 mg。
21.根据权利要求1或2所述的非水可注射长效镇痛药物组合物，其特征在于，所述可注射长效镇痛药物组合物每天需要服用的预期总量按活性药物计为0.2~100mg。
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