CN1798764A - 衍生自ll－37的毒素的肽抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与毒素、尤其是细菌毒素如脂多糖或脂磷壁酸质具有亲和性的一组肽化合物。这些化合物可抑制或中和毒素。另外，本发明涉及这些化合物作为治疗剂或诊断剂的应用。
Description
发明领域
本发明涉及与毒素、尤其是真菌和细菌毒素如脂多糖(LPS)或脂磷壁酸质(LTA)具有亲和性并可以抑制或中和这类毒素的化合物。另外，本发明涉及制备这些化合物的方法、其治疗和诊断应用、包含所述化合物的组合物、编码它们的遗传物质及其给药方法。
发明背景
现代药物治疗在对抗微生物感染尤其是细菌感染方面已经获得了极大的成功，感染是直至上个世纪中叶导致未成年人死亡的主要因素之一。然而，近年来由于细菌抗性的稳步提高而越来越关注于高效抗生素的广泛应用。事实上，在过去的25年里，抗生素抗性—尤其是对广谱抗生素化合物的多重抗性—在检测的每个细菌菌种中实际上均增高。目前确信不受普通的抗性机制影响的最先进类型的抗细菌剂是其应用看起来是选择多重药物抗性突变体的化合物。
基于这种进展，专家们建议与过去相比在农业和人体医药学方面使用抗生素应该更加限制。例如，最小的感染—尤其是甚至典型不是由细菌导致的那些病症如普通感冒—不应该用抗生素治疗，抗生素应该用于更严重的病症。另外，需要揭示新的化合物以治疗细菌感染，所述新的化合物具有完全不同类型的药物学活性，优选具有不依赖于抗普通抗生素的细菌抗性的一些活性。
其中已经论述了抗生素的广泛应用的病症之一是急性形式和慢性形式中耳炎。已经示出渗出性中耳炎(OME)即特征在于中耳内存在液体而无急性感染症状的患者数在对早期急性中耳炎(AOM)进行抗生素治疗后显著增加，提示抗生素自身对OME有影响(Lim et al.，Laryngoscope 92，278-286，1982)。据信抗生素如青霉素干扰局部免疫应答的产生，如干扰在中耳内局部IgM的产生(Howie et al.，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.85 Suppl.25，18-19，1976)。抗生素治疗的另一个缺点是细菌被杀死，但其毒素仍具有活性。
已经表明为了治疗细菌或真菌感染引起的这些和其它病症，使用不杀死微生物或细菌自身但中和其毒素并使得自然宿主防御机制控制感染扩散的化合物可能是有利的(Nell，The Role of Endotoxin in thePathogenesis of Otitis Media With Effusion，PhD Thesis，Leiden，1999)。同时，这个策略支持受损的粘膜功能迅速恢复。
参与许多感染性病症，如耳炎的微生物毒素如真菌毒素尤其是细菌毒素的一个主要作用是是由内毒素引起的，内毒素是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的一组脂多糖(LPS)，其由与高毒性的脂质部分脂质A(lipid A)缀合的多糖组成。现有的一种治疗OME的治疗方案是给予中和内毒素或LPS的化合物(Nell，如前)。
现在已知许多能中和内毒素或LPS的化合物。例如，已经揭示了一些抗内毒素抗体，如HA-1A和E5，分别为人和小鼠单克隆IgM抗体。这些抗体已经示出改善患有一些严重病症如败血症性休克的患者的生存率(Ziegler et al.，New Engl.J.Med.324，429-436，1991)。然而，其活性和特异性不令人满意。
抗内毒素的另一组活性物质衍生自称为增加细菌通透性的蛋白质(bacterial permeability-increasing protein，BPI)的人内源性蛋白质，其贮存在嗜中性粒细胞的嗜天青颗粒内(Gazzano-Santoro et al.，Infection and Immunity 60：11，4754-4761，1992)。BPI是一种强阳离子蛋白，不仅中和游离的内毒素，还通过增加细菌细胞外膜的通透性而抑制或杀死细菌细胞。BPI确实是一种强力的天然抗生素，通过LPS和一些其它触发剂(trigger)包括肿瘤坏死因子(TNF)的存在而诱导。然而，其大部分活性与合成其的免疫细胞即多形核巨噬细胞相关。
已经揭示了衍生自BPI的一些重组蛋白质，如rBPI23(Kohn et al.，1993)和rBPI21(Horwitz et al.，1996)，它们在很大程度上代表分子量分别为23和21kDa的BPI的N末端部分。BPI和BPI衍生的化合物在OME治疗中的应用在例如WO-A-00/71149中描述。
具有抗微生物活性的天然化合物的另一家族是cathelicidins，这是由呼吸道上皮细胞、尘细胞及其它组织产生的一类肽。在其天然形式中，这些化合物是线性的、α-螺旋状、不含半胱氨酸的肽或蛋白质。Cathelicidins是阳离子性的并包含一个高度保守的信号序列和前区域(pro-region)cathelin。然而，其编码成熟肽的C末端结构域显示出很大的异质性。这些肽可具有12-80个氨基酸。
最著名的人cathelicidin是一种18kDa的阳离子抗微生物蛋白CAP18。CAP18的37个C末端氨基酸，即肽LL-37代表一个负责对LPS高度亲和性和中和能力的结构域(Sawa et al.，Antimicr.AgentsChemother.42：12，3269-3275，1998)。已经揭示并测试了衍生自CAP18或LL-37的一些截短的肽，如在Sawa(Sawa et al.，如前)、Gutsmann(Gutsmann et al.，Biophys.J.80，2935-2945，2001)及美国专利No.6,040，291及其欧洲同族专利申请EP-A-0 955 312中所论述的那些。
另外，可参见Nagaoka Isao等的Clinical and DiagnosticLaboratory Immunology 9(5)(2002)972-982及Kirikae等的Infectionand Immunity 66(5)(1998)，1861-1868的文章。
Nagaoka等描述了LL-37的氨基酸序列及衍生自其中的18聚体(18-mer)K15-V32，而Kirikae等着重于CAP-18衍生的专利的数量。
因此现有技术领域描述了天然氨基酸序列是保护的衍生自LL-37的截短的肽，尤其是包含氨基酸序列KEFKRIVQRIKDFLRNLV的这类肽。
通常，由于一些原因优选相对小的肽如CAP18而不是蛋白质作为治疗化合物的先导候选物(lead candidate)。首先，它们可以更容易优化、调试并修饰以保留或增加其希望的活性和特异性。其次，它们更易于获得或合成并因此更易得到。第三，它们更易于配制和输送，因为蛋白质通常不稳定并且在经非胃肠外给予后无生物利用性。
发明目的
尽管现有技术领域取得了这些成就，但仍需要另外的肽和肽化合物，其具有LPS和LTA中和活性并可以作为治疗细菌诱导的疾病和病症如耳炎的药剂或者用来开发新药剂的先导物。
另外，目前持续需要没有或非常少的不希望的炎症活性的这类化合物，不希望的炎症活性例如为刺激细胞因子产生、T细胞增殖、激活胞外信号相关激酶(extracellular signal-related kinase，ERK)或者嗜中性粒细胞的趋化，所有这些均是目前已知的CAP18衍生肽的活性谱的一部分。
本发明的主要目的之一是提供新的化合物，其具有对微生物毒素、尤其是真菌和细菌毒素如脂多糖(LPS)和脂磷壁酸质(LTA)的亲和性和中和能力，但其同时具有降低的炎症活性。
本发明的另一目的是调整衍生自LL-37(及CAP-18)的已知天然氨基酸序列，由此使得亲和性和中和或抑制功能保持在大约相同的数量级或者甚至被改善，而同时肽的稳定性得以优化。
本发明的其它目的是提供制备这些化合物的方法，以及治疗和诊断方法及组合物。
本发明的这些及其它目的基于如下描述而明了。
发明概述
第一方面，本发明提供了具有脂多糖(LPS)或脂磷壁酸质(LTA)亲和性的化合物。所述化合物在化学性质方面是肽并包含氨基酸序列X1KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LVX6(在下文也称作核心(氨基酸)序列)，其中X1代表该序列的N末端部分，X2是K或E，X3是Q或E，X4是D或R，X5是N或E，及X6代表C末端部分；其中核心序列的一或多个氨基酸可以被衍生化；其中N末端部分被乙酰化和/或C末端部分被酰胺化和/或所述氨基酸序列与天然氨基酸序列X1KEFKRIVQRIKDFLRNLVX6不同。
第二方面，本发明提供了制备这类化合物的方法。所述方法包括氨基酸单体或寡聚物的化学和酶连接以装配所述化合物。这些方法还包括使用一种载体以用编码所述化合物的核酸序列转染宿主细胞，从而所述核酸序列在宿主细胞中表达。根据前述权利要求任一项的化合物的制备方法，其中氨基酸单体、氨基酸寡聚物或者氨基酸类似物或模拟物的单体或寡聚物通过化学或酶连接装配，连接方法在液相中和/或在官能化的固相界面进行。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备适于诊断、预防、和/或治疗与细菌毒素尤其是LPS和LTA的存在相关或由其导致的疾病或病症的药物或诊断组合物中的应用。甚至当感染性细菌自身不在生物体中存在时，这些毒素仍可以影响生物体。包含本发明的化合物的诊断组合物可在体内或体外应用。包含本发明的化合物的药物组合物典型地还含有一或多种药物载体和/或赋形剂，并可适应于特异的给药途径，如肠胃外注射或灌注、局部区域应用如滴注、冲洗、注射或灌注；但也用于吸入、口服、鼻腔或经粘膜给药，或者任何其它合适的途径。所述组合物可进一步含有药物靶向剂、生物利用度增强剂，或者除了本发明的化合物之外的活性成分，并用于立即或修饰的释放。
另一方面，本发明涉及编码包含氨基酸序列KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LV的肽的核酸序列，其中X2是K或E，X3是Q或E，X4是D或R，X5是N或E，其中X2、X3、X4和X5不同时分别是K、Q、D和N。
本发明的其它方面将在下文详细描述和所附权利要求书中阐述。
发明详述
本发明的化合物是具有脂多糖(LPS)或脂磷壁酸质(LTA)亲和性的肽化合物。它们包含核心氨基酸序列X1KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LVX6，其中X1代表该序列的N末端部分，X2是K或E，X3是Q或E，X4是D或R，X5是N或E，X6代表C末端部分；且其中核心序列的一或多个氨基酸可以被衍生化；其中N末端部分被乙酰化和/或C末端部分被酰胺化和/或所述氨基酸序列与天然氨基酸序列X1KEFKRIVQRIKDFLRNLVX6不同。
在本说明书和所附的权利要求书中，术语“其中N末端部分被乙酰化”具有如下含义。所述N末端部分通过与羧酸反应以获得一个酰胺连接的稳定或保护基团而被保护。例如可以将所述肽与烟酸(fumic acid)反应以获得一种甲酰基稳定的肽；与乙酸反应以获得一种乙酰基保护的肽。另外，所述肽可以与丙酸或在其碳水化合物部分R中具有直至6个碳原子及甚至直至10个碳原子的其它有机酸反应。在这些有机酸中，碳水化合物基团是具有直至10个碳原子的R，可以是直链或支链的，或者环状的和/或可以含有一或多个不饱和。另外，烷基链可以被例如羟基、卤素、氨基、巯基和硫氧化物(sulphuroxide)基团取代。因此，在N末端部分可以存在如下基团：-C(O)-R′。或者，也可以用硫酸而不是羧酸进行所述反应以获得相应的氨磺酰键。由此，在N末端部分可以存在-SO2-R基团。或者，所述术语还涵盖了烷基化和二烷基化以便在N末端部分可以存在一个仲胺或叔胺基团-N-(R)1或N-(R)2，其中每个R均具有上述含义。
在另一个实施方案中，术语“乙酰化”涵盖肽与异氰酸盐或异硫氰酸盐反应，在这种情况中分别产生了尿素和硫脲：R-N-C(O)-或R-N-C(S)-，R具有上述含义。
最后，N末端可以通过一个酸稳定封闭基团被保护，该基团在肽合成期间常规导入，但不再除去。熟知的封闭基团是Fmoc和Z基团。
术语“其中C末端被酰胺化”的含义如下。术语“酰胺化”是指在C末端天然存在的-OH由基团-X置换，其中X是：(i)-NY2基团，Y独立地是H或R，其中R如上述或者两个Y基团一起与其附着的N基团一起可以是一个环状部分(cyclic moiety)；(ii)-OR基团，其中R如上述；或者(iii)-R基团。优选肽酰胺，因为这些肽酰胺具有最高的稳定性。
已经发现本发明的肽化合物与不包括在权利要求1范围内的天然氨基酸序列相比具有优化的稳定性。
肽化合物是肽，如寡肽或多肽、蛋白质，或衍生自肽的物质。除了肽自身之外，肽化合物还涵盖了肽的类似物、肽衍生物、修饰的肽及肽缀合物。肽化合物均包含氨基酸序列。更精确地，肽是指通过一个酸的氨基基团与另一个酸的羧基基团组合而衍生自两或多个氨基酸的酰胺(Merriam Webster Medical Dictionary 2001)。相反，肽化合物也可以指分子内的一个肽结构。典型地，肽是由天然发生的(L-)α氨基酸，特别是丙氨酸(Ala或A)、精氨酸(Arg或R)、天冬酰胺(Asn或N)、天冬氨酸(Asp或D)、半胱氨酸(Cys或C)、谷氨酰胺(Gln或Q)、谷氨酸(Glu或E)、甘氨酸(Gly或G)、组氨酸(His或H)、异亮氨酸(Ile或I)、亮氨酸(Leu或L)、赖氨酸(Lys或K)、甲硫氨酸(Met或M)、苯丙氨酸(Phe或F)、脯氨酸(Pro或P)、丝氨酸(Ser或S)、苏氨酸(Thr或T)、色氨酸(Trp或W)、酪氨酸(Tyr或Y)和缬氨酸(Val或V)组成。
肽的类似物或功能等价物是肽分子，包含相同的活性、尤其是在种类上而非必需在量上相同的对微生物毒素尤其是细菌毒素的亲和性，而且可以例如是修饰的肽、类肽(peptoid)、肽类似物或肽模拟物(peptidomimetics)。
修饰的肽是通过导入在天然发生的氨基酸中一般不存在的取代基或官能团而衍生自肽的分子。该术语还包括通过肽与其它范畴化合物的分子反应而获得的化合物，无论这些分子是天然发生的与否。例如，磷酸化、磺化和生物素酰化的肽、糖蛋白、及脂蛋白通常是天然存在的，而用聚乙二醇修饰的肽例如是化学修饰的肽，其已经被设计为改变一些但非全部肽的性质。
类肽(peptoid)，与肽一样也是肽化合物。它们也典型地是两或多个氨基酸的酰胺。然而，通常发现它们不是直接衍生自天然存在的氨基酸，而是多种类型的化学合成的L-和/或D-氨基酸。
肽模拟物广泛而言是功能结构与肽或多或少相似的化合物，但其在主链中也可含有非肽键或D-氨基酸。一般而言，肽模拟物在与受体和酶的相互作用中作为天然肽的取代物(PharmaceuticalBiotechnology，Ed.D.J.A.Crommelin and R.D.Sindelar，HarwoodAcademic Publishers，1997，p.138)。假肽(pseudopeptide)是一类肽模拟物，其是含有酰胺键等排物而不是酰胺键的化合物(如前，pp.137-140)。
本发明的化合物还包括肽或其功能等价物的盐，如药物可接受的酸或碱加成盐和加合物。它们还包括肽或其功能等价物的多聚体。
本发明的化合物对至少一种毒素、尤其是细菌毒素具有亲和性。特别地，已经示出大约1μmol的肽浓度示出在体外显著(50％以上)降低LPS/LTA活性。事实上，本说明书中所用术语“亲和性”是指肽在所用的分析中的活性。在这些分析中，已经测定到优选的肽在低微摩尔至高纳摩尔范围内具有活性。更一般而言，本发明的化合物具有亚毫摩尔(sub-millimolar)活性，优选的是示出较高亲和性例如低微摩尔或纳摩尔活性的化合物。在大量感染性疾病中，细菌毒素如在革兰氏阴性菌情况中的脂多糖(LPS)及在革兰氏阳性菌情况中的脂磷壁酸质参与疾病的症状表现。这些毒素可诱导明显的炎症反应。例如，在上呼吸道(upper airway)感染中，炎症可导致中耳或窦的粘膜上皮损害，引起粘膜纤毛清除系统(mucociliary clearance system，MCS)的损害，该系统是上呼吸道的主要防御系统之一。本发明的化合物特别适于治疗肠道感染。真菌或细菌毒素亲和性是任何中和能力的先决条件，本发明的化合物优选不仅结合LPS和其它毒素，而且还具有中和、抑制这些毒素或以其它方式降低所述毒素作用的能力。
当肽化合物符合权利要求1所述的结构要求时，观测到希望类型的抗细菌毒素活性，根据这个权利要求，所述化合物包含氨基酸序列X1KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LVX6，其中X1代表该序列的N末端部分，X2是K或E，X3是Q或E，X4是D或R，X5是N或E，X6代表C末端部分。这个基本基序衍生自天然抗微生物蛋白CAP18或肽LL-37，LL-37本身衍生自CAP18。
如本文所用，N末端部分是代表所述化合物的N末端部分或结构域的基团、原子或序列，即附着于核心序列的末端α-氨基的结构，该α-氨基不参与该序列内的酰胺键。N末端部分在游离α-氨基基团的情况中可以仅是一个氢原子；或者其可以由附着于末端α-氨基氮原子的一个化学基团如酰基组成。其还可以代表一个较大的基团，如两或多个氨基酸的序列，或者不是由或不单独由氨基酸组成的一个化学结构。C末端部分以相似的方式限定。
优选地，本发明的化合物包含限定核心基序的共18个以上的氨基酸。在一个实施方案中，N末端部分包含两或多个氨基酸的一个序列。这个序列合适成员的氨基酸中是I和G，优选的N末端部分是IG。
在另一个实施方案中，C末端部分也包含一种氨基酸序列。该序列可包含1、2、3、4或4个以上的氨基酸。在一个实施方案中，C末端部分包含4个氨基酸。所述4个氨基酸的C末端部分的C末端可以是E，与在肽LL-37内位置相同。然而，这个C末端也可以是R。位置与C末端氨基酸相邻的氨基酸可以与在LL-37中一样是T，或者可以是L。P和R是C末端部分的4个氨基酸序列的其余两个位置的任一个中的两个其它优选成员。最优选地，C末端部分选自序列PRTE和RPLR。
在另一个实施方案中，N末端部分和C末端部分选自上述优选条件，以产生具有总共24个氨基酸的肽结构。目前最优选的化合物是肽IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE和IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR，每个均是肽本身或者是修饰或衍生的肽。
根据上述限定条件，优选的修饰是酰胺化和/或乙酰化的肽。其中酰胺化似乎特别有益的位置之一是肽的C末端。另一方面，乙酰化优选在N末端氨基酸进行。在一个目前优选的实施方案中，肽IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE和IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR均是N末端乙酰化及C末端酰胺化的。初步的测试提示这些修饰在外肽酶存在下具有增加的稳定性。
所述化合物通常可通过已知制备肽和相似物质的方法制备。仅含有几个氨基酸或相似单位优选不超过30-50个单位的较小化合物可以通过化学或酶连接技术制备，使用其中在溶液或悬浮液中发生反应的传统方案或者通过应用更现代的固相方案(solid phase approach)进行，其中肽锚定在一个固体表面如聚合物珠上进行装配。较大的化合物典型地通过自动固相肽合成仪合成。
或者，所述化合物可通过已知的遗传工程技术制备。如果所述化合物确实是肽或略修饰的肽，则这个方案特别适当。例如，编码所述化合物的DNA序列可以与能转染细胞的一个表达载体关联或组合。在所述方法的另一个步骤中，通过在允许转染的条件下将细胞与载体和与载体关联的DNA接触而用所述DNA转染宿主细胞或靶细胞。在另一个步骤中，在允许所述化合物表达的条件下培养宿主或靶细胞。随后，分离所述化合物。如果所述化合物自身不能被编码或表达但与能被编码或表达的肽非常相似，则所述方法可用于制备与所述化合物相似的肽，随后通过其中所述肽被化学或酶技术修饰的一或多个步骤制备所述化合物。
多种类型的载体用于此目的，如病毒载体、lipoplexes、polyplexes、微球体(microsphere)、纳米颗粒(nanosphere)、dendrimers、裸DNA(naked DNA)、肽输送系统、脂质，尤其是阳离子脂质、或者其产生的脂质体、聚合物载体，尤其是聚阳离子聚合物。优选的病毒载体是逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、单纯疱疹病毒、及病毒体(virosome)。优选的非病毒载体包括脱乙酰壳多糖、SPLP、基于PLGA的聚合物系统、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚磷酸酰胺、聚(甲基)丙烯酸酯、聚磷腈、DOPE、DOTAP、和DOTMA。
可用于制备本发明的化合物的方法的一些更全面的概述在如下的文献中描述：W.F.Anderson，Nature 392 Supp.，30 April 1998，p.25-30；Pharmaceutical Biotechnology，Ed.D.J.A.Crommelin and R.D.Sindelar，Harwood Academic Publishers，1997，p.53-70，167-180，123-152，8-20；Protein Synthesis：Methods and Protocols，Ed.R.Martin，Humana Press，1998，p.1-442；Solid-Phase Peptide Synthesis，Ed.G.B.Fields，Academic Press，1997，p.1-780；Amino Acid and PeptideSynthesis，Oxford University Press，1997，p.1-89。
肽或功能等价物的盐通过已知方法制备，其典型地包括将肽或类肽与药物可接受的酸混和形成酸加成盐，或者与药物可接受的碱混和形成碱加成盐。酸或碱是否是药物可接受的可易于由本领域技术人员在考虑到所述化合物的特定用途之后确定。例如，不是体外诊断组合物可接受的所有酸和碱均可以用于治疗组合物。根据指定用途，药物可接受的酸包括有机酸和无机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、桂皮酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、磷酸、和硫氰酸，这些酸与肽及功能等价物的游离氨基基团形成铵盐。与肽及功能等价物的游离羧酸基团形成羧酸盐的药物可接受的碱包括乙胺、甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺，及其它单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，以及芳基胺。另外，还涵盖了药物可接受的溶剂化物、复合物或加合物，如水合物或ethurates。
本发明的一些优选的肽修饰可易于在合成期间或在结束时导入。例如，当肽使用固相技术合成时，N末端乙酰化可以在末端通过将仍与树脂结合的氨基酸序列与乙酸而不是与另外的氨基酸反应而进行。
另一方面，C末端酰胺化可以通过在固相肽合成中使用特殊类型的树脂而进行，如使用可商购的Tentagel S AM(ex Rapp，Tubbingen，Germany)。这些树脂包含一个化学“柄(handle)”，酰胺化的肽在裂解期间从中释放。修饰肽的这些及其它方法为本领域任何技术人员所已知。
本发明的另一方面涉及肽化合物的应用。所述化合物具有对微生物毒素尤其是细菌毒素如脂多糖(LPS)和脂磷壁酸质(LTA)的亲和性。因此，所述化合物可有利地用于其中存在这些毒素的病症和疾病的治疗和诊断目的。结合能力典型地导致毒素的中和，由此可认为所述化合物是拮抗剂或部分拮抗剂。另外，它们可用作能中和毒素的其它化合物的靶向剂或配体，所述其它化合物可以通过与所述化合物共价或非共价连接或者通过共价或非共价键合在药物载体如脂质体、纳米颗粒或微颗粒、纳米胶囊或微胶囊、脂质复合物或微团(micelle)的表面而特异性靶向于这些毒素。
在诊断方面，所述化合物可用于检测或量化生理体液中存在的细菌毒素，所述生理体液如血液、血浆、血清、粘膜上皮(mucosalepithelium)如呼吸道上皮的粘液，或者由于病理症状而导致其存在的液体如在渗出性中耳炎(OME)的中耳内发现的液体。为此，所述化合物可掺入诊断试剂盒中以在体外应用，或者掺入可给予患者的诊断组合物中。为此，一种选择是将本发明的化合物与螯合剂缀合，其随后与通过适当监测系统可检测的一个同位素标记复合。
在一个优选的应用中，所述化合物作为活性药物物质给予以预防或治疗与真菌和细菌感染及机体内真菌和细菌毒素的存在相关的疾病和病症。如前所述，抗生素治疗在急性或慢性感染中有一些缺点和限制，如耐受性的诱导及耐受的细菌变体的选择，患者天然防御系统的抑制，在粘膜天然建群的菌群的损伤，由于微生物被杀死而引起细菌毒素的大量释放，等等。另外，也许有这样的病症或疾病，其中毒素尤其是细菌毒素的存在而不是微生物本身存在是主要病因，如在OME中，其中毒素在中耳内的局部保持可显著引起疾病症状出现，甚至在没有急性感染的病症的情况中也是如此。
在所有这些情况中，可取的是不用抗生素药物而是用能中和细菌毒素的物质治疗疾病。为此，本发明的化合物是特别有益的，因为它们示出对大多数相关微生物毒素如在革兰氏阴性菌情况中的脂多糖(LPS)及在革兰氏阳性菌情况中的脂磷壁酸质(LTA)的高度结合和中和活性。在上呼吸道感染的治疗中，特别优选本发明的化合物，这些细菌产物可在中耳或窦中诱导炎症反应，并可以诱导上呼吸道上皮的粘膜损害。毒素的中和可以预防、控制或降低粘膜损害，包括粘膜纤毛清除系统(MCS)的损伤，并因此加强了天然防御系统。在甚至不存在显著数目的活细菌细胞时细菌毒素仍可代表主要问题的包括OME在内的那些情况中，依赖于给予本发明的化合物的疗法、例如直接中耳给药，可代表主要的治疗方案。但是也在其它呼吸道感染中，如急性活慢性鼻窦炎或者急性活慢性耳炎，所述化合物对于恢复正常的粘膜功能及其天然防御功能是非常有用的。
更一般而言，本发明的化合物在预防和治疗由感染性细菌产生的病症中是有效的药剂，所述细菌包括肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、A群β-溶血链球菌(group Aβ-hemolyticstreptococci)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、革兰氏阴性肠杆菌、Streptocossus pyogenes、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、革兰氏阴性杆菌、假单胞菌(Pseudomonas sp.)。
本发明的化合物相对于其从中衍生的天然蛋白质和肽如CAP18和LL-37的一个特别优势是低度的非所需炎症活性。这个活性与多种细胞进程相关，包括增殖、分化和编码促炎介质如细胞因子基因的表达。细胞因子是炎症的直接介质，并影响许多免疫学反应的进程和方向。细胞因子产生中平衡的扰乱被普遍认为在一些疾病中是关键因素。在如渗出性中耳炎或鼻窦炎的病症中，这个平衡已经被扰乱。在这种情况中T细胞增殖也不是有利的，因为这将进一步刺激已经不受控制的免疫应答。
因此，所述化合物可有利地用于药物组合物中。根据本发明提供了这种药物组合物以及所述化合物自身。如本文所用，术语“药物组合物”是指治疗和诊断组合物，以及含有这种组合物的药物和诊断剂。治疗组合物和药物用于预防或治疗需要改善的哺乳动物的疾病及其它病症。诊断剂和诊断组合物用于这种疾病的体内和体外诊断。
典型地，这种组合物包含至少一种本发明的化合物作为活性成分以及至少一种药物可接受的载体或赋形剂。另外，所述组合物以这样一种方式加工和成形，由此其可以给予人体或动物。如本文所用，载体或赋形剂是没有实质药物学活性的任何药物可接受的物质或这些物质的混合物，其可用作运载体或辅助物质以配制化合物为稳定并适于给药的剂型。药物可接受的赋形剂的例子为本领域技术人员所已知，并可以在主要的药典的专论中发现。
在一个实施方案中，所述组合物被配制和加工为用于胃肠外注射、滴入或冲洗，优选血管内注射如静脉内或动脉内注射，但也用于肌内、皮下、病灶内、腹膜内、局部区域或其它胃肠外给予途径。在另一个优选的实施方案中，所述组合物直接给予上呼吸道受影响的粘膜，如中耳。指导针对这些给予途径配制其它药物的同样原则教导本领域技术人员怎样制备这种组合物。例如，胃肠外剂型的必要条件之一是其无菌性。其它必要条件在所有主要药典中描述，如在USP24中在专论“General Requirements for Tests and Assays.1.Injections”的第1775-1777页所述。为增加胃肠外制剂的稳定性，必需提供一种干燥剂型，其可能须在给药之前重建(reconstitute)。这种剂型的一个实例是冷冻干燥或冻干的制剂。合适地，本发明的组合物也可以含有一种粘液溶解溶剂。
希望的是以肠道外控释剂型给予本发明的化合物，以避免频繁注射且同时改善治疗的效率和方便性。已知制备这种长效制剂(depotformulation)的多种方法。延长释放可以通过固体植入物、纳米颗粒、纳米胶囊、微颗粒、微胶囊、乳状液、悬浮液、油状溶液、脂质体或相似的结构而提供。
在将组合物局部给予受影响的粘膜时，提供具有在给药部位局部保留时间延长以增加药物效力的性质的制剂是有用的。为达到这个目标，可以将粘膜吸附赋形剂掺入制剂中。这种功能性赋形剂为本领域技术人员所已知，它们包括聚合物如聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸及其衍生物，纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，淀粉，脱乙酰壳多糖，等等。合适地，或者，本发明的组合物也可以含有一种粘液溶解溶剂。特别地，粘液溶解溶剂用于影响本发明的肽化合物进入粘液、例如呼吸道粘液的通透性。合适的溶剂可包含已知的粘液调节剂或粘液溶解剂如N-乙酰半胱氨酸，S-羧甲基半胱氨酸，溴己新(bromhexine)，ambroxyl，DNAse，厄多司坦(erdosteine)，盐水溶液和奈替夫定(nesosteine)。优选使用溴己新。
最广义的特别适合用于制备胃肠外制剂的另外的赋形剂是溶剂，助溶剂和液体或半固体载体，如无菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、脂肪油、短链或中链三酸甘油酯、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；调节重量摩尔渗透压浓度和pH的物质，如糖尤其是葡萄糖，糖醇尤其是甘露糖醇，氯化钠，碳酸钠，柠檬酸，乙酸盐，磷酸盐，磷酸，氢氯酸，氢氧化钠等；稳定剂，抗氧化剂和防腐剂，如抗坏血酸，亚硫酸钠或硫化氢，EDTA，苯甲醇等；其它赋形剂和冻干辅助剂，如白蛋白，葡聚糖等。
相似地，以经粘膜剂型给予本发明的化合物是有益的。这个给予途径是非侵入性及对患者而言是舒适的；同时与口服给予相对比一般导致本发明的化合物的生物利用度(bioavailability)改良，尤其是在如果所述化合物在消化系统的消化液中不稳定，或者如果其太大以至于不能从消化道中有效吸收的情况中。经粘膜给药是可能的，例如通过鼻、口腔、舌下、牙龈或阴道剂型。这些剂型可以通过已知技术制备；其可以配制为滴鼻剂或喷雾剂、插入剂(insert)、薄膜、贴皮剂(patch)、凝胶、药膏或片剂。优选地，用于经粘膜剂型的赋形剂还包括提供粘膜吸附的一或多种物质，因此延长该剂型与吸收部位的接触时间并从而潜在地增加吸收程度。
或者，药物组合物可以设计为口服给予并相应地进行加工。适当的口服剂型包括片剂、硬胶囊、软胶囊、粉末、颗粒、口腔分解剂型、糖浆、滴剂、悬浮液、泡腾片剂、可咀嚼片剂、口腔贴膜、冻干剂型、缓释剂型、控释剂型。在一个优选的实施方案中，口服剂型是肠衣包被固体剂型以在胃的酸性和蛋白酶解的环境中保护化合物。
所述组合物也可以配制为肠道给药。
在另一个实施方案中，所述化合物通过肺部途径给药，给药使用计量式剂量吸入器、雾化器、气雾喷雾器(aerosol spray)或干粉吸入器。适当的制剂可以通过已知的方法和技术制备。在一些情况中经皮、直肠或眼睛给药也是可行的。
使用先进的药物输送或靶向方法以更有效地输送本发明的化合物是有益的。例如，如果选择一种非胃肠外给药途径，则合适的剂型可以含有一种生物利用度增强剂，其可以是增加所述混合物的可利用性(availability)的任何物质或这些物质的混合物。这可以例如通过如酶抑制剂或抗氧化剂而保护化合物免于降解。更优选地，所述增强剂增加所述化合物的生物利用度，通过增加吸收屏障(典型地是粘膜)的通透性而进行。通透增强剂(permeation enhancer)可以通过多种机制起作用，一些增加粘膜的流动性(fluidity)，而另一些开放或加宽粘膜细胞之间的间隙连接。再有一些降低覆盖在粘膜细胞层的粘液的粘度。优选的生物利用度增强剂是两亲性物质如胆酸衍生物、磷脂、乙醇、脂肪酸、油酸、脂肪酸衍生物、EDTA、carbomers、polycarbophil、和脱乙酰壳多糖。
如下实施例进一步例证了本发明，但非限制本发明在所述实施方案的范围内。
实施例1：化合物的制备
如下肽化合物通过固相策略在自动多重肽合成仪(SyroII，MultiSyntech，Witten，Germany)上制备，这些肽化合物均包含24个氨基酸，这些化合物在此编码为P60、P60.4、P60.Ac和P60.4Ac。对于P60和P60.4，使用Tentagel S AC(Rapp，Tubingen，Germany)作为树脂(荷载0.2meq，颗粒大小90μm)，其是一种聚乙二醇和聚苯乙烯的接枝聚合物。对于P60.Ac和P60.4Ac，使用Tentagel S AM，其产生一种C末端酰胺化的肽。重复偶联(repetitive couplings)通过向反应容器中加入如下溶液而进行，6倍摩尔过量(基于树脂荷载)的于NMP中的0.60M合适的Fmoc氨基酸溶液、6倍摩尔过量的于NMP中的0.67M PyBOP及12倍摩尔过量的于NMP中的NMM，2/1(v/v)。侧链保护如下：tBu用于保护D、E、S、T；Boc用于保护K；Trt用于保护N、Q及Pmc用于保护R。通过向每个反应容器中加入3倍的哌啶/NMP 1/4(v/v)而进行Fmoc脱保护。偶联和脱保护时间分别为45分钟和3次3分钟。在偶联和Fmoc脱保护后用NMP洗涤6次。对于P60.Ac和P60.4Ac，在肽仍与树脂结合时用乙酸进行N末端乙酰化。在合成后，将肽树脂分别用NMP、二氯甲烷、二氯甲烷/醚1/1(v/v)和醚充分洗涤，并风干。然后裂解肽树脂并在TFA/水95/5(v/v)中进行侧链脱保护2.5小时(1.5ml/10μmol肽)，将树脂通过过滤除去并用醚/戊烷1/1(v/v)(10ml/10μmol肽)将肽从TFA溶液中沉淀。将溶液在-20℃冷却1小时，通过离心分离沉淀的肽(-20℃，2,500g，10分钟)。在粉碎并用10ml醚/戊烷1/1(v/v)涡旋沉淀及通过同样的程序分离后，将肽在室温风干1小时。将肽溶解于2ml水或2ml 10vol％乙酸中，将溶液在液氮中冷冻大约5分钟，随后离心冻干(1,300rpm，8-16小时)。用RP-HPLC和Maldi-Tof质谱进行肽分析。
所述化合物的氨基酸序列为：
P60 IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE
P60.Ac* IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE
P60.4 IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR
P60.4Ac* IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR
*后缀Ac是指肽是N末端乙酰化及C末端酰胺化的。
实施例2：毒素的中和
利用鲎变形细胞溶解物(LAL)试验和全血(WB)分析，测试根据实施例1制备的化合物中和细菌毒素LPS的能力。LTA中和也使用全血分析测定。肽LL-37用作阳性对照。50％LPS被中和的肽浓度(50％抑制)用作肽活性的测量标准。这些浓度值示于表1。每次分析化合物之间的差异在统计学上不显著。概括而言，所测试的本发明化合物示出的抗毒素活性与天然抗微生物肽LL-37的程度相同。
| 肽 | 50％-LTA抑制(μg/ml)，n＝3 | 50％-LPS抑制(μg/ml) | ||
| LAL分析 | WB分析 | 平均 | ||
| LL-37 | 1.6±0.5 | 1.3±0.2(n＝5) | 1.2±0.2(n＝3) | 1.3±0.2(n＝8) |
| P60 | 2.1±0.7 | 1.5±0.5(n＝5) | 1.4±0.1(n＝4) | 1.5±0.3(n＝9) |
| P60.4 | 2.0±1.3 | 1.7±0.6(n＝5) | 2.1±0.6(n＝2) | 1.8±0.6(n＝7) |
| P60.Ac | 2.1±0.1 | 1.8±0.8(n＝5) | 2.4±0.5(n＝2) | 2.0±0.8(n＝7) |
表1：LL-37、P60、P60.4和P60.Ac的以μg/ml表示的50％-LTA抑制值(±SD)以及以μg/ml表示的50％-LPS抑制值(±SD)。LTA抑制在全血(WB)分析中测试。LPS抑制在LAL分析以及全血分析中测试。这些合成的肽诱导与LL-37无显著不同的LTA中和。由合成的肽诱导的LPS中和也与LL-37无显著不同。n＝试验数目
实施例3：化合物引起的免疫细胞激活
使用Elispot、T细胞增殖、ERK激活、及嗜中性粒细胞趋化分析，测试根据实施例1制备的化合物的在治疗上不希望的免疫原活性。Elispot分析可用于确定药物、化学品或其它化合物在体外对细胞因子分泌的作用，从而提供它们在体内对免疫功能的推定的调节作用的数据。分析结果以对IFN-γ的阳性应答分数提供。ERK-(胞外信号相关激酶)-1/2是MAP激酶信号途径的一部分，已经示出其参与多种细胞过程，包括增殖、分化和编码促炎介质如细胞因子的基因的表达。细胞因子是炎症的直接介质并影响许多免疫学反应的进程和方向。普遍认为细胞因子产生中平衡的混乱是一些疾病中的关键因素。这个平衡在如渗出性中耳炎和鼻窦炎的病症中已经被破坏。T细胞增殖在这种情况中也不是有利的，因为这也刺激已经失去控制的免疫应答。因此满意的是本发明的化合物不刺激细胞因子产生、T细胞增殖、ERK激活或嗜中性粒细胞的趋化性。
对于T细胞增殖，将150,000个外周血单个核细胞(PBMC)在没有或有10μg/ml所述化合物的条件下在96孔圆底平板(Costar Inc.Cambridge，MA)中的终体积为150μl的完全IMDM中培养5天。作为阳性对照，将PBMC在有25U/ml重组IL-2的条件下培养。在培养的最后20小时期间，向PBMC中脉冲式加入[3H]胸苷(0.5microCi/孔)，之后通过液闪计数测定3H掺入。为通过Elispot分析检测T细胞细胞因子IFN和IL-10，将1.5×106个PBMC在0.5ml完全IMDM中在没有或有不同浓度的合成肽的条件下培养。作为阳性对照，PBMC用10μg/ml商陆促分裂原(PWM)刺激。培养48小时后，PBMC通过用温IMDM轻轻漂洗孔以收集未粘附的细胞而收获，将其在大体积的IMDM中洗涤。随后将PBMC铺板于抗体预包被的ELISA平板上，并在补加了2％混合的人AB血清(pooled human AB serum)的IMDM中于37℃在5％CO2下培养5小时，之后根据厂商指导方案使平板显色(U-CyTech，Utrecht，The Netherlands)。斑点在Olympus显微镜下计数并用Olympus Micro Image 4.0软件(Paes Nederland，Zoeterwoude，The Netherlands)分析。最终的结果以阳性刺激指数(positive stimulation indices)的分数表示(阳性：＞2)。
ERK-1/2激活用来自粘膜表皮样肺肿瘤细胞系NCI-H292(ATCC，Rockville，MD)的细胞测试，将细胞在24或6孔组织培养平板中在补加了2mM L-谷氨酰胺(Bio Wittaker，Walkersville，MD)、200U/ml青霉素(Bio Wittaker)、200μg/ml链霉素(Bio Wittaker)和10％(v/v)热灭活的胎牛血清(Gibco)的RPMI1640培养基(Gibco，GrandIsland，NY)中培养。在达到接近铺满后，将细胞在无血清的培养基中培养过夜。随后将细胞用指定的刺激物刺激15分钟。细胞裂解物使用裂解缓冲液(0.5％[v/v]Triton X-100、0.1M Tris-HCl pH 7.4、100mM NaCl、1mM MgCl2、1mM Na3VO4、最小完全蛋白酶抑制剂混合物(mini complete protease inhibitor cocktail，Boeringer Mannheim，Roche，Basel，Switzerland])制备。将样品在10％基于甘氨酸的凝胶上进行SDS-PAGE，并将解离的蛋白质转移至聚二氟乙烯(polyvinylidene difluoride，PVDF)膜上。非特异性结合位点通过PBS/0.05％Tween-20/1％酪蛋白封闭。将印迹与抗磷酸化ERK-1/2的兔多克隆抗体(New England Biolabs，Beverly，MA)及二级辣根过氧化物酶缀合的抗兔IgG抗体一起温育。使用增强的化学发光(ECL)Western印迹检测系统(Amersham Pharmacia Biotech，Upsala，Sweden)揭示免疫反应性。
嗜中性粒细胞趋化性使用Percoll密度离心(密度：1.082g/ml)，用分离自外周血的嗜中性粒细胞测定。将细胞以2.5×106个细胞/ml浓度重悬于用无血清的RPMI以1∶1稀释的趋化培养基(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES缓冲液)HEPES，132mM NaCl，6mMKCl，1.2mM KH2PO4，1mM MgSO4，5.5mM葡萄糖，0.1mM CaCl2和0.5％(wt/vol)人血清白蛋白[Central Laboratory of the NetherlandsRed Cross Blood Transfusion Service(CLB)，Amsterdam，TheNetherlands]中。化合物的趋化活性使用修改的Boyden Camber技术确定。简而言之，将在HEPES缓冲液中稀释的26μl刺激物加入下层区室的孔中，并在上层区室的孔中加入50μl嗜中性粒细胞悬浮液(2.5×106个细胞/ml)。将区室通过两层滤膜分开：下层滤膜孔径为0.45μm(Millipore Products，Bedford，MA)，上层滤膜孔径为8μm(SartoriusFilter，San Francisco，CA)。在37℃温育90分钟后，取上层滤膜在乙醇-丁醇(80∶20，vol/vol)中固定，并用Weigert溶液染色。为确定嗜中性粒细胞趋化活性，在6个随机的高倍视野(×400)中计数嗜中性粒细胞，计算与阳性对照(10-8M N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(FMLP，Sigma)相比该膜上嗜中性粒细胞的百分比。
结果示于表2。概括而言，所测试的本发明化合物，特别是P60.4，诱导极低的免疫应答，低于天然肽LL-37。它们示出低度ERK激活及基本上无嗜中性粒细胞趋化性。
表2：化合物的免疫原性
| 化合物 | γ-IFN Elispot | T细胞增殖 | ERK激活 | 趋化性(％) |
| P60 | 1/8 | 0/8 | - | 76±39 |
| P60.Ac | 3/8 | 0/8 | ± | 61±36 |
| P60.4 | 3/8 | 0/8 | ± | 0±0 |
| P60.4Ac | nd | 0/8 | ± | 24* |
| LL-37(对照) | 4/8 | 4/8 | + | 84±17 |
*仅一个测试
实施例4：体内耐受性
根据实施例1所述制备化合物P60.4Ac并测试其在体内的耐受性。更特别地，在兔中评价其引起皮肤和眼睛发炎的潜力，而其耳毒性在豚鼠模型中研究。另外，其全身性毒性在静脉内给予后确定。
对于皮肤和眼睛发炎测试，将三只兔暴露于0.5ml磷酸盐缓冲的肽溶液(2mg/ml)，使用半封闭敷料(semi-occlusive dressing)敷于剪去毛的皮肤上4小时。在暴露后1、24、48和72小时进行观测。将0.1ml磷酸盐缓冲的(pH7.5)肽溶液(2mg/ml)的单一样品逐渐滴入三只兔的每只眼睛中以进行急性眼睛发炎/侵蚀研究。在滴入后1、24、48和72小时后进行观测。
结果未检测到皮肤发炎。肽溶液的眼部滴入导致结膜发红，在滴入后24小时内完全消失。
P60.4Ac的全身性毒性通过在大鼠中进行单剂量和重复剂量毒性研究而确定。将肽逐步增加剂量每日静脉内给予。在这个阶段，确定最大耐受剂量(MTD)。在MTD阶段也研究重复剂量毒性。在剂量逐步增加阶段，将9只大鼠分为三组并接受0.4、2或8mg/kg/天剂量，共2天。在给药当天及第二天，每天两次记录临床迹象，在首次给药前及第二天记录体重。在MTD阶段，5只雌性和5只雄性大鼠在随后的5天接受8mg/kg/天的剂量。在给药当天每天记录两次临床迹象，在第1和第6天记录体重。在尸检之前进行临床实验室研究。在MTD阶段结束时进行肉眼检查。
结果，在全身性剂量增加研究中未发生死亡。另外，在临床迹象和体重方面无明显的反常。在MTD阶段期间，也无死亡出现，在临床迹象、体重、血液学和临床生物化学参数及肉眼检查也无明显的肽相关发现。
为评价耳毒性，使用无外部耳部病理学的9只健康雄性白化变种豚鼠(500-1200g)。给动物腹膜内注射40mg/kg克他命(ketamine)和10mg/kg rompun进行麻醉。在进行对照听觉测试之后，将听泡(auditory bullae)手术打开以将一小片spongostan敷于圆窗膜(roundwindow membrane，RWM)上，并在spongostan上加入多种溶液(大约10μl)。缝合皮肤，随后进行听觉测试。
将豚鼠分为三组，每组由两只处理的动物和一只对照动物组成。测试和对照制剂给予右耳的RWM上，而左耳保持未处理。在第1组中，两只豚鼠接受顺铂(cisplatin)(于PBS中0.66mg/ml)及一只动物接受PBS作为对照。顺铂的耳毒性已知，将其作为测试的阳性对照。第2组接受在磷酸盐缓冲液(pH7.5)中的所述肽(2mg/ml)，第3组接受于制剂溶液中的所述肽(2mg/ml)，所述制剂溶液包含用0.02％杀藻胺(benzalkonium chloride)和0.1％Na2EDTA防腐的等渗氯化钠溶液中的7％macrogol 10,000，用磷酸盐缓冲为pH 5.5。
使用基于计算机的信号平均系统(Tucker-Davis Technology，Alucha，FL，USA)，在给予药物之前、在手术后立即及第3、7、14和22天后进行脑干听性反应(ABR)。将豚鼠麻醉并将一个插入耳机置于外耳道中。在颅顶(活性电极)及同侧听泡(参比电极)放置皮下电极。接地电极置于颈部肌肉。记录在电屏蔽的、双层壁的(doublewalled)、无线电频率屏蔽的声室中应答1kHz的10ms音调脉冲的ABR。测定刺激强度并以dB表示。ABR阈值限定为能引起可复制及可目测反应的最低强度。将处理后的ABR阈值与处理前的ABR阈值相对比。
结果，第1组中将PBS施加于圆窗导致手术后22天阈值范围改变-9dB，而顺铂诱导的阈值变化分别为-49dB和-64dB(见表3)。在第2组中，磷酸盐缓冲液的应用不产生阈值变化(见表4)。含有2mg/ml肽的磷酸盐缓冲液在手术后22天引起阈值变化-7dB。在一只动物中，泡未能打开，这只动物从研究中排除。在最后一组中，给予在制剂溶液中配制的所述肽分别产生非常小的2和1dB的阈值改变(见表5)。
表3：顺铂的耳毒性(阳性对照)
表4在磷酸缓冲液中的P60.4Ac(2mg/ml)没有耳毒性
Claims (18)
1.一种与细菌和真菌毒素、尤其是与脂多糖(LPS)或脂磷壁酸质(LTA)有亲和性的肽化合物，其包含氨基酸序列X1KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LVX6，其中
X1代表N末端部分；
X2是K或E；
X3是Q或E；
X4是D或R；
X5是N或E；
X6代表C末端部分；
其中核心序列的一或多个氨基酸任选地被衍生化；其中N末端部分被乙酰化和/或C末端部分被酰胺化和/或所述氨基酸序列与天然氨基酸序列X1KEFKRIVQRIKDFLRNLVX6不同。
2.权利要求1的化合物，其中N末端部分X1包含氨基酸I和/或G。
3.权利要求1或2的化合物，其中C末端部分X6包含具有至少4个氨基酸或氨基酸衍生物的一个序列。
4.前述任一项权利要求的化合物，其中C末端部分X6包含一种选自PRTE和RPLR的氨基酸序列，其中所述序列的一或多个氨基酸任选地被衍生化。
5.前述任一项权利要求的化合物，其由具有24个氨基酸或其衍生物的序列组成，所述序列选自
IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE和
IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR，其中一或多个氨基酸任选地被衍生化。
6.权利要求5的化合物，其中N末端被乙酰化且C末端被酰胺化。
7.一种制备前述权利要求任一项的化合物的方法，包括如下步骤：
(a)将编码所述化合物或与所述化合物相似的肽的核酸序列与一种能转染细胞的载体如病毒载体、脂质载体、或聚合载体组合；
(b)用所述载体和与其相结合的所述核酸序列转染宿主细胞；
(c)在使得所述化合物或与所述化合物相似的肽表达的条件下培养所述宿主细胞；
(d)分离所述化合物或与所述化合物相似的肽；及任选地，
(e)修饰与所述化合物相似的肽以获得所述化合物。
8.一种制备权利要求1-6任一项的化合物的方法，其包括如下步骤：
(a)将编码所述化合物的核酸序列与能转染细胞的载体如病毒载体、脂质载体、或聚合载体组合；
(b)用所述载体和与其相结合的所述核酸序列转染活体人类生物内的细胞。
9.权利要求1-6任一项的化合物作为治疗剂或诊断剂的应用。
10.权利要求9的应用，其用于诊断、预防或治疗涉及或起因于真菌或细菌感染或暴露于真菌或细菌毒素如脂多糖(LPS)或脂磷壁酸质(LTA)的疾病或病症。
11.权利要求9或10的应用，其用于治疗上呼吸道或呼吸系统的真菌或细菌感染，或者由此所致的病症如急性或慢性鼻窦炎、急性或慢性耳炎及渗出性中耳炎。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物及一或多种药物可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求12的药物组合物，其被配制、加工和适应于胃肠外给药，优选血管内、肌内、皮下或病灶内注射。
14.权利要求12的药物组合物，其被配制、加工和适应于局部给药至受影响的区域或组织的粘膜，如以冲洗液、滴耳液、滴鼻液、气雾剂、粉末气雾剂、用于雾化的液体、凝胶、悬浮液或粘膜附着剂形式。
15.权利要求12-14任一项的药物组合物，其进一步包含一种药物靶向剂、生物利用度增强剂和/或受控输送剂。
16.一种编码包含氨基酸序列KEFX2RIVX3RIKX4FLRX5LV的肽化合物的核酸序列，其中
X2是K或E；
X3是Q或E；
X4是D或R；和
X5是N或E，
但所述氨基酸序列不是KEFKRIVQRIKDFLRNLV。
17.权利要求16的核酸序列，其中所编码的化合物是一种具有24个氨基酸的肽，其具有选自
IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE和
IGKEFKRIVERIKRFLRELVRPLR的序列。
18.一种基因输送组合物，其包含权利要求16或17的核酸序列及任选地一种病毒性或合成的基因输送载体。
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