CN103459419A - 具有抗炎活性的基于人乳铁蛋白的肽 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的肽及其用途，特别是用于治疗和/或预防感染、炎症、疼痛、伤口、伤疤和/或肿瘤。
Description
发明领域
本发明涉及新的肽及其用途，特别是用于治疗和/或预防感染、炎症、疼痛、伤口、疤痕和/或肿瘤。
发明背景
乳铁蛋白是一种单链金属结合糖蛋白，其分子量为77kDa。已经发现乳铁蛋白的负责杀细菌性能的结构域是被称为乳铁蛋白肽的胃蛋白酶分解的片段（参见例如，Bellamy W.,等人,Identification of thebactericidal domain of lactoferrin,Biochim.Biophys.Acta1121:130-136,1992,和Bellamy W.,等人,Antibacterial spectrum oflactoferricin B,a potent bactericidal peptide derived from theN-terminal region of bovine lactoferrin,J.Appl.Bact.73:472-479,1992）。
在许多类型的细胞上发现乳铁蛋白受体，所述细胞包括单核细胞和巨噬细胞、凝集素刺激的人外周血淋巴细胞、刷状缘细胞以及肿瘤细胞株。
几个专利出版物描述了乳铁蛋白在治疗感染或炎症中的可能的用途。在WO 98/06425中，例如，公开了乳铁蛋白和乳铁蛋白肽可用于治疗和预防感染、炎症和肿瘤。
EP 629 347描述了一种抗微生物剂其包含(A)乳铁蛋白水解产物和/或者从乳铁蛋白衍生的一种或多种抗微生物肽，和(B)一种或多种化合物，所述化合物选自金属螯合蛋白、生育酚、环糊精、甘油脂肪酸酯、醇、EDTA或其盐、抗坏血酸或其盐、柠檬酸或其盐、多磷酸或其盐、壳聚糖、半胱氨酸和胆酸作为其有效组分。该抗微生物剂意在用于产品处理，及其特别是用于安全处理例如食品和药品。上述出版物所述试剂因此是一种新的防腐剂。在上述出版物中，给出了多个肽序列并且其中一些肽序列类似于本发明所述的肽，尽管存在多个重要的差异，所述差异进一步描述如下。
US 5,304,633公开了从人和牛的乳铁蛋白的水解产物中分离的抗微生物肽。特别公开了对应于人乳铁蛋白的12至47位氨基酸和17至41位氨基酸的肽的分离。
JP 7145196描述了通过乳铁蛋白水解制备抗生素肽。特别描述了对应于人乳铁蛋白的17至41位氨基酸的肽的制备。
JP 8040925公开了包含乳铁蛋白衍生肽的药物组合物及其在治疗角膜损伤特别是角膜炎中的用途。特别公开了对应于人乳铁蛋白的17至41位、12至58位和19至38位氨基酸的肽。
JP 7274970描述了抗细菌的乳铁蛋白衍生肽的重组生产，特别公开了对应于人乳铁蛋白的18至42位氨基酸的肽。
JP 8143468描述了乳铁蛋白衍生肽及其作为抗溃疡药物的用途，特别公开了对应于人乳铁蛋白的19至33位氨基酸的肽。
WO 00/01730描述了从人乳铁蛋白衍生的肽及其治疗感染和炎症的用途。
EP 1 228 097描述了从人乳铁蛋白的紧邻N末端衍生的肽及其作为微生物制剂的用途。
EP 1151009描述了包含对应于人乳铁蛋白的35至50位氨基酸序列的肽，其具有抗微生物和/或内毒素中和活性。
WO 2006/047744描述了从人乳铁蛋白的N端部分衍生的免疫调节肽，所述免疫调节肽包含至少33氨基酸并且在N端和C端替换为4个带正电荷的氨基酸。
WO 2009/050279描述了突变的乳铁蛋白肽及其抗微生物的活性。
WO 2009/062898描述了精氨酸替换的乳铁蛋白肽及其抗微生物和抗炎的活性。
发明概述
本发明涉及具有改进的抗菌和/或抗炎活性的新的肽。根据本发明所述肽的设计基于氨基酸序列SEQ ID NO：1，其对应于成熟人乳铁蛋白的氨13至30位氨基酸。
Q-P-E-A-T-K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R（SEQ ID NO：1）
本发明的第一个具体实施方式涉及肽，所述肽至少包含如下氨基酸序列
X1-X2-X3-W-X5-R-X7-X8-X9-K-X11-X12（SEQ ID NO：2）
其中，
X1是C、L、W、K或R
X2是C、F、K、W或R
X3是L或R
X5是L、K或R
X7是N、S、A、L、W、K或R
X8是M、W或S
X9是R或V
X11是V、A、H、L或R，以及
X12是R、L或W
以及上述肽的功能等效变体。
所述肽可优选地进一步在N-端包含氨基酸W或R-W。
所述肽可优选地进一步在C-端包含氨基酸R或R-L。
优选地，根据本发明第一个实施方式所述的肽至少包含如下氨基酸序列
X1-X2-X3-W-X5-R-X7-X8-X9-K-X11-X12（SEQ ID NO：3）
其中
X1是W、K或R
X2是C、K或R
X3是L或R
X5是L或R
X7是W或K
X8是M或W
X9是R或V
X11是V、A或R，以及
X12是R或L
以及上述肽的功能等效变体。
所述肽可优选地进一步在N-端包含氨基酸W或R-W。
所述肽可优选地进一步在C-端包含氨基酸R或R-L。
更优选地，根据本发明的第一个实施方式的肽选自包含氨基酸序列选自如下的氨基酸序列的肽
C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-L-R (SEQ ID NO:74)
C-W-L-W-R-R-A-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:76)
L-R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:77)
R-R-L-W-R-R-W-M-R-K-V-L (SEQ ID NO:78)
C-R-L-W-R-R-R-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:79)
L-R-L-W-R-R-S-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:81)
K-K-L-W-R-R-W-W-R-K-V-L (SEQ ID NO:90)
R-W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R-L (SEQ ID NO:85)
R-W-C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-H-R-R-L (SEQ ID NO:86)
W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R (SEQ ID NO:87)
W-R-R-W-L-R-K-S-V-K-R-L (SEQ ID NO:93)
W-C-R-W-L-R-K-M-V-K-A-L (SEQ ID NO:94)
W-R-R-W-L-R-K-M-V-K-R-L (SEQ ID NO:95)
以及上述肽的功能等效变体。
最优选地，根据本发明的第一个实施方式所述的肽选自如下肽
C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-L-R (SEQ ID NO:74)
C-W-L-W-R-R-A-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:76)
L-R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:77)
R-R-L-W-R-R-W-M-R-K-V-L (SEQ ID NO:78)
C-R-L-W-R-R-R-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:79)
L-R-L-W-R-R-S-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:81)
K-K-L-W-R-R-W-W-R-K-V-L (SEQ ID NO:90)
R-W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R-L (SEQ ID NO:85)
R-W-C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-H-R-R-L (SEQ ID NO:86)
W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R (SEQ ID NO:87)
W-R-R-W-L-R-K-S-V-K-R-L (SEQ ID NO:93)
W-C-R-W-L-R-K-M-V-K-A-L (SEQ ID NO:94)
W-R-R-W-L-R-K-M-V-K-R-L (SEQ ID NO:95)
以及上述肽的功能等效变体。
本发明的第二个具体实施方式涉及肽，所述肽至少包含如下氨基酸序列
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Q-W-X11-R-X13-L-R-K-V-X18(SEQ ID NO:4)
其中
X1是Q、R或N
X2是S、R或K
X3是E、R或L
X4是A、R或F
X5是T、K、R、H、Q或E
X6是K、T或S
X7是R、F或L
X8是F、K或A
X11是L、R或A
X13是N或Q，以及
X18是L、R或A
以及上述肽的功能等效变体。
所述肽可优选地进一步在N-端包含氨基酸K-R。
所述肽可优选地进一步在C-端包含氨基酸K-R、W-W或G-P。
优选地，根据本发明的第二个实施方式的肽包含至少如下氨基酸序列
X1-S-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Q-W-X11-R-N-L-R-K-V-X18 (SEQID NO:5)
其中
X1是Q、R或N
X3是E、R或L
X4是A、R或F
X5是T、K、R、Q或E
X6是K、T或S
X7是R、F或L
X8是F、K或A
X11是L、R或A，以及
X18是L、R或A
以及上述肽的功能等效变体。
所述肽可优选地进一步在N-端包含氨基酸K-R。
所述肽可优选地进一步在C-端包含氨基酸K-R、W-W或G-P。
更优选地，根据本发明的第二个实施方式的肽选自包含氨基酸序列选自如下的氨基酸序列的肽
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:19)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:21)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:23)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-R-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:25)
Q-K-R-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:52)
Q-S-E-R-K-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:53)
Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:56)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-K-R (SEQ ID NO:58)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-W-W (SEQ ID NO:59)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-G-P (SEQ ID NO:60)
K-R-Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:62)
Q-S-L-A-H-S-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:65)
R-S-L-A-Q-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:66)
Q-S-L-A-R-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-A (SEQ ID NO:67)
N-S-L-F-E-K-L-A-Q-W-L-R-Q-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:69)
以及上述肽的功能等效变体。
最优选地，根据本发明的第二个实施方式所述的肽选自如下肽
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:19)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:21)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:23)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-R-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:25)
Q-K-R-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:52)
Q-S-E-R-K-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:53)
Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:56)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-K-R (SEQ ID NO:58)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-W-W (SEQ ID NO:59)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-G-P (SEQ ID NO:60)
K-R-Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:62)
Q-S-L-A-H-S-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:65)
R-S-L-A-Q-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:66)
Q-S-L-A-R-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-A (SEQ ID NO:67)
N-S-L-F-E-K-L-A-Q-W-L-R-Q-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:69)
以及上述肽的功能等效变体。
根据本发明的另外的优选的肽是
N-E-A-D-K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:14)
Q-S-L-A-T-K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:16)
Q-S-E-A-T-K-C-F-Q-W-L-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:18)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-R-R-K-V-R (SEQ ID NO:24)
W-F-Q-W-K-R-R-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:31)
F-W-W-Q-R-K-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:32)
R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:84)
以及上述肽的功能等效变体。
根据本发明所述的肽优选地具有长度为12至100个氨基酸残基，例如优选地长度为12至50个氨基酸残基，或长度为12至30个氨基酸残基长度，例如更优选地长度为12至约25个氨基酸残基，例如最优选地长度为12至20个氨基酸残基，例如12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
根据本发明的肽包含标准20种基因编码的氨基酸。其还可以包含一种或多种氨基酸为与天然的L型相比的相对应的D型立体异构体。
在说明书中，单字母或三字母符号用于表示氨基酸。
这些符号，是本领域技术人员所熟知的，具有以下含义：A=Ala=丙氨酸，C=Cys=半胱氨酸，D=Asp=天冬氨酸，E=Glu=谷氨酸，F=Phe=苯丙氨酸，G=Gly=甘氨酸、I=Ile=异亮氨酸，K=Lys=赖氨酸，M=Met=蛋氨酸，N=Asn=天冬酰胺，P=Pro=脯氨酸，Q=Gln=谷氨酰胺，R=Arg=精氨酸，S=Ser=丝氨酸，T=Thr=苏氨酸，V=Val=缬氨酸，W=Trp=色氨酸。
小写字母用来指定相对应的D-氨基酸。
根据本发明所述肽的功能等效变体可以包括插入或删除一个或多个氨基酸，例如1至5个插入或删除，1、2、3、4或5个插入或删除。
根据本发明所述肽的功能等效变体还可以包括替换。替换可以是保守的或非保守的。保守的替换是同一类（例如酸性氨基酸、碱性氨基酸等）中的一个氨基酸被同一类中的另一个氨基酸替换。例如一个疏水性氨基酸可以替换为另一个疏水性氨基酸，例如，Trp可以替换Lue。带正电荷的氨基酸替换为另一个带正电荷的氨基酸，例如Arg可以替换Lys，例如1至5个替换，例如1、2、3、4或5个替换。
图1示例说明氨基酸的不同分类。
根据本发明所述肽的功能等效变体也可以包括其他非天然的氨基酸，只要多肽保留所需的功能属性。这种非天然氨基酸可以包括α,α-双取代氨基酸、N-烷基氨基酸或其它模仿特定天然氨基酸的变体。
例如，根据本发明所述肽的功能等效变体中，赖氨酸(K/Lys)可优选地是被Dap（二氨基丙酸）、Dab（2,4-二氨基丁酸)、Orn（鸟氨酸)或Hyl（5-羟基赖氨酸）替换，精氨酸（R/Arg）可优选地被Har（高精氨酸）替换，丙氨酸（A/Ala）可优选地被Aib（α-氨基异丁酸）或Abu（2-氨基丁酸）替换，缬氨酸（V/Val）可优选地被Nva（正缬氨酸）或Iva（异缬氨酸）替换，亮氨酸（L/Leu）可优选地被Nle（正亮氨酸）或Cha（3-环己烷丙氨酸）替换，丝氨酸（S/Ser）可优选地被Hse(高丝氨酸）替换，半胱氨酸（C/Cys）可优选地被Hcy（高半胱氨酸）替换，组氨酸（H/His）可优选地被Hhs（高组氨酸）或3-MH（3-甲基组氨酸）替换，苯丙氨酸（F/Phe）可优选地被Phg（2-苯甘氨酸）替换、脯氨酸（P/Pro）可优选地被Hyp（4-羟基脯氨酸）替换。
因此，所述肽的功能等效变体的肽是相比于选自如下肽的肽具有超过70%序列一致性的肽，例如超过75%序列一致性，优选地超过80%序列一致性例如超过85%序列一致性，最优选地超过90%序列一致性例如超过93、94、95、96、97、98或99%序列一致性：
C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-L-R (SEQ ID NO:74)
C-W-L-W-R-R-A-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:76)
L-R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:77)
R-R-L-W-R-R-W-M-R-K-V-L (SEQ ID NO:78)
C-R-L-W-R-R-R-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:79)
L-R-L-W-R-R-S-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:81)
K-K-L-W-R-R-W-W-R-K-V-L (SEQ ID NO:90)
R-W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R-L (SEQ ID NO:85)
R-W-C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-H-R-R-L (SEQ ID NO:86)
W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R (SEQ ID NO:87)
W-R-R-W-L-R-K-S-V-K-R-L (SEQ ID NO:93)
W-C-R-W-L-R-K-M-V-K-A-L (SEQ ID NO:94)
W-R-R-W-L-R-K-M-V-K-R-L (SEQ ID NO:95)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:19)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:21)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:23)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-R-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:25)
Q-K-R-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:52)
Q-S-E-R-K-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:53)
Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:56)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-K-R (SEQ ID NO:58)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-W-W (SEQ ID NO:59)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-G-P (SEQ ID NO:60)
K-R-Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:62)
Q-S-L-A-H-S-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:65)
R-S-L-A-Q-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:66)
Q-S-L-A-R-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-A (SEQ ID NO:67)
N-S-L-F-E-K-L-A-Q-W-L-R-Q-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:69)
N-E-A-D-K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:14)
Q-S-L-A-T-K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:16)
Q-S-E-A-T-K-C-F-Q-W-L-R-N-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:18)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-R-R-K-V-R (SEQ ID NO:24)
W-F-Q-W-K-R-R-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:31)
F-W-W-Q-R-K-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:32)
R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R (SEQ ID NO:84)
两个氨基酸序列之间的同源性的百分比如下进行确定。首先，将氨基酸序列与例如SEQ ID NO：1相比较，使用BLAST2Sequences程序（BI2seq），所述程序来自包含BLASTN的2.0.14版本和BLASTP的2.0.14版本的独立版本BLASTZ。所述独立版本的BLASTZ可从美国政府的国家中心生物技术信息网站ncbi.nlm.nih.gov获得。解释如何使用BI2seq程序的使用说明可以在BLASTZ附带的自述文件中找到。BI2seq使用BLASTP算法来对两个氨基酸序列进行比较。要比较两个氨基酸序列，BI2seq的选项设定如下：-i设置为含有用于比较的第一个氨基酸序列的文件（例如，C:\seq1.txt）；-j设置为含有用于比较的第二个氨基酸序列的文件（例如，C:\seq2.txt）；-p设置为blastp；-o设置为任何所需的文件名称（例如，C:\output.txt）；并且所有其他选项保留为默认设置。例如，下面的命令可以用于生成包含两个氨基酸序列之间比较的输出文件：C:\BI2seq-i c:\seq1.txt-jc:\seq2.txt-p blastp-o c:\output.txt。如果这两个被比较的序列具有同源性，那么指定的输出文件将同源区域呈现为对齐序列。如果两个被比较的序列不具有同源性，那么指定的输出文件将不呈现对齐的序列。一旦对齐，匹配项的数量通过对两个序列中呈现的相同核苷酸或氨基酸残基的位点的数量进行计数决定。
一致性百分比是通过将匹配项的数量除以上述被鉴别序列的序列长度然后将上述结果乘以100来决定的。例如，如果一个序列相比于SEQ ID NO：1所示序列（SEQ ID NO：1所示序列的长度是18）并且匹配项的数目为16，那么所述序列对于SEQ ID NO：1所示序列具有89%一致性百分比（即16÷18*100=89）。
此外，根据本发明所述的肽融合到其他多肽例如谷胱甘肽-S-转移酶、蛋白质A、寡聚组氨酸标签，用以简单化纯化，或融合到被抗体识别的表位例如Myc标签表位，也涵盖在本发明。
本发明也包括含有其他所需特征的融合，所述的特征例如有助于检测或分离肽，或者促进肽的细胞摄取。这些融合伴侣的实例为生物素部分、链霉亲和素部分、放射性部分、荧光部分像小荧光团或绿色荧光蛋白GFP荧光团、免疫原性的标签、能促进细胞摄取肽的亲脂性分子或多肽结构域。
根据本发明所述肽的功能等效变体还可以包括化学修饰或衍生的氨基酸，例如由聚乙二醇化、酰胺化、酯化、酰化、乙酰化和/或烷基化反应。
存在着附加PEG的不同策略，并应包括在内。例如，PEG可以连接到N-末端的氨基上，或者直接或通过使用γ-氨基丁酸作为连接子连接到具有反应活性的氨基或羟基的氨基酸残基（Lys、His、Ser、Thr和Tyr）。PEG还可以偶联到羧基（Asp、Glu、C-终端）或巯基（Cys）。
根据本发明所述肽的功能等效变体还可以包括通过与功能侧链的反应产生的氨基酸的化学衍生物。这种衍生分子包括其中自由氨基已衍生形成胺盐酸盐、对甲苯磺酰基、羧基苯甲酰氧基、叔丁氧羰基、氯乙酰基或甲酰基的分子。自由羧基可衍生形成盐、甲基和乙基酯或其他类型的酯类和酰肼。自由羟基可衍生形成O-酰基或O-烷基衍生物。
根据本发明所述肽的功能等效变体还可以包括所述肽的类肽变体。类肽是模仿肽的构象和特定特征的化合物。例如，类肽包括具有反向(-CO-NH-)连接的肽。此外，类肽包括氨基酸残基通过γ(CH2NH)-键连接来取代常规的酰胺连接的变体。而且，类肽也包括欧米茄-氨基酸，其中的氨基和羧基被不同长度的多聚亚甲基单元分隔。
根据本发明所述肽可以包括修饰，例如酰胺化、氨基末端酰化（例如乙酰化或巯基乙酸酰胺)、末端羟基酰胺化（例如与氨或甲胺），以及肽的N-或C-末端区域被封闭以帮助降低外源蛋白水解消化的易感性的其他末端修饰。进一步，通过的N-末端的乙酰化和C-末端的酰胺化，将肽在末端去电荷。假设受体结合LF的相应序列（其中没有N-和C-末端电荷），加帽的肽应该结合得更好，因为加帽的肽比未加帽的肽在这方面更类似于天然蛋白质。
根据本发明所述肽可以C-末端加色氨酸标签以增加效力，正如Pasupuleti等人Biochim Biophys Acta2009，1790:800-8所描述。
进一步，如果肽中存在半胱氨酸残基，其可以被替换为乙酰胺基甲基-半胱氨酸。进一步，根据本发明所述肽可以是环形，所述环形通过序列中两个半胱氨酸之间的二硫键获得。进一步，根据本发明所述肽可以包括形成的内酰胺。
根据本发明所述肽适用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和/或伤疤。此处所用术语″治疗″指治愈、逆转、削弱、缓解、减至最小化、抑制或终止疾病状态、疾病进展或其他异常病况，并且此处所用术语″预防″指减至最小化、减少或抑制发展成疾病状态、疾病进展或有其他异常或有害病况的风险。
可用根据本发明所述肽或药品或医疗设备来治疗的感染包括由各种病原体引起的感染，所述病原体如细菌、病毒、真菌等。根据本发明所述肽可用于包被/处理不同的医疗设备产品以减少/预防设备相关的感染。
也可能治疗不同类型的炎症。炎症是复杂的现象，其显著表现为组织和器官的异常的“发红”和肿胀、受影响部位的疼痛和发热、毛细血管扩张、白细胞浸润等等。炎症主要由暴露于细菌和其他有害试剂以及物理损伤引起。过敏性炎症是多个功能丧失或医学病况的一种重要的病理生理特征，其包括过敏性哮喘、过敏性皮炎、过敏性鼻炎和多种眼部过敏性疾病。
因此，本发明的一个方面提供了用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤的方法，其中将有效量的本发明所述肽及其功能等效变体施用于患者。所述肽可配制成用于口服地、全身性地、非肠道地、局部地（locally）或外用地（topically）施用。进一步，所述肽可包含在食品中，或包含在婴儿配方食品中。
进一步，本发明的另一个方面提供了用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤的本发明所述的肽。所述肽可配制成用于口服施用、全身性施用、非肠道施用、局部施用或外部施用。进一步，所述肽可包含在食品中，或包含在婴儿配方食品中。
进一步，本发明的另一个方面提供了使用本发明所述肽生产用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤的药品和医疗设备。所述药品可配制成用于口服施用、全身性施用、非肠道施用、局部施用或外部使用。进一步，所述药品或医疗产品/医疗设备可包含在食品中，或包含在婴儿配方食品中。
炎症有多种形式并由各种不同的细胞因子和其他化学信号所调节。这些炎症调节子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、干扰素-γ(IFN-γ)和各种集落刺激因子(CSFs)。
通过抑制感染和调节炎症反应，所述肽适用于治疗和/或预防伤口和/或伤痕形成。如上文所述，根据本发明所述肽也适用于肿瘤治疗。
根据本发明所述肽既可以按其本身来使用也可包含在医疗设备、药品或药物组合物中使用。根据本发明所述药品或医疗设备或药物组合物可以还包括用于促进生产所述药物制备物或施用所述制备物的物质。所述物质是本领域技术人员所熟知的，并且可能是例如药学可接受的佐剂、载体和防腐剂。
因此，本发明的一个方面提供了药物组合物，其包括根据本发明所述的肽。
本发明的另一方面提供了包括根据本发明所述的肽的药物组合物，用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤。
根据本发明所述肽可配制成用于口服施用、全身性施用、非肠道施用、局部施用或外部施用。
根据本发明所述肽、药品、医疗设备和药物组合物可通过口服地、全身性地、非肠道地、局部地或外部地施用于患者。
此处所用术语″患者″涉及任何有风险或者正在经受疾病状态、疾病进展或者其他异常或有害病况的人。
全身性施用适用于例如治疗尿路感染、结肠炎和肿瘤。全身性施用可通过口腔、鼻、肺、口咽、静脉、动脉、腔内、肌肉内、皮下、透皮、栓剂（包括直肠）或其它被本领域技术人员已知的途径。
局部施用适用于例如治疗皮肤及皮肤结构感染和炎症，呼吸道感染，所有的粘膜感染和炎症等等。局部施用可通过外部、外皮、口腔、鼻、阴道、眼部、耳、肺或口咽途径进行摄取。对于治疗局部感染或炎症，根据本发明所述肽或药品或医疗设备可以包含于凝胶、霜剂、软膏、溶液或糊剂、吸入粉末/溶液，耳或眼溶液/悬液/软膏。
根据本发明所述的方法中，有效量的根据本发明所述肽施用于患者。此处所用术语“有效量”涉及足以治疗或预防疾病状态、疾病进展或者其他异常或有害病况的量。
根据本发明所述的肽、药品或医疗设备和方法特别适用于治疗和/或预防尿路感染和结肠炎，皮肤及皮肤结构的感染与炎症，外耳、耳道、内耳和眼睛以及呼吸道系统的感染和炎症，慢性和急性伤口，但多种其他炎症和传染性疾病也可根据本发明进行治疗，例如炎症性肠病、类风湿性关节炎、关节病、HIV-1病毒引起的病况、CMV病毒引起的病况、以及真菌引起的病况，所述真菌例如像白色念珠菌和克柔念珠菌的念珠菌种，黑曲霉以及新型隐球菌。此列表不限制本发明的范畴。
根据本发明所述的肽、药品、医疗设备和方法也非常适用于通过降低患者发生炎症和传染性疾病的风险的预防性医疗，所述患者具有增高的发生上述并发症的风险。
本发明所述肽适用于抗炎和免疫调节治疗，举例说明但不是限于：
1）一般来说，治疗炎症和/或医学病况造成的炎症，具体来说，
2a）肠；克隆氏症、结肠炎、溃疡性结肠炎,
2b）关节；类风湿性关节炎、关节炎、关节病、肌肉局部紊乱包括肌肉痉挛、肌肉撕裂、肌肉损伤、肌肉拉伤、肌肉扭伤,
2c）皮肤科；银屑病、湿疹（excema）、皮炎、痤疮,
2d）心脏；心包炎、心内膜炎、心脏功能不全，
2e）疼痛；（进一步特指在2f以下），
2f）神经系统；阿尔茨海默病、多发性硬化症、腕管综合征、椎间盘突出、颈椎rhizopathy、贝尔氏麻痹、急性脊髓损伤、脊髓压迫、椎管狭窄症、带状疱疹后遗神经痛、病毒性脑炎、病毒性脑膜炎、美尼尔氏综合症、脊髓灰质炎和婴儿麻痹并发症、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、多发性神经病、三叉神经痛、慢性癫痫疾病，
2g）感觉器官；青光眼，
2h）粘膜表面；（化疗/放射治疗造成的炎症），
2i）过敏，
2j）自身免疫性疾病。
本发明所述肽是进一步适用于预防和治疗与病况和手术相关联的伤口和/或伤疤，举例说明但不是限于：
3a)外科手术，针对各种组织例如皮肤、肌肉、肌腱、神经组织、血管，以及针对人体不同部位例如眼睛、耳朵、声带、手、脊髓、腹腔内、胸腔内、颅腔、口腔、妇科手术、子宫内膜异位、包皮，
3b）痤疮。
3c）增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，
3d）胸膜炎，
3e）腹膜透析，
3f）急性和慢性伤口。
本发明所述肽进一步被认为具有抗血管生成的作用并且因此适用于治疗：
4a)癌症，
4b)风湿性关节炎。
发明所述肽具有抗感染作用，并适用于预防和治疗：
5a)抗菌作用：
上部和下部呼吸道(扁桃体炎、鼻窦炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化等）
眼部感染(如结膜炎)
尿路感染
性传染疾病（包括避孕套的抗微生物涂料）
生殖道(包括阴道病、阴道炎、宫颈炎、子宫内膜炎、PID)
胃肠道感染(GI引发的全身性感染)
中枢神经系统感染
皮肤和皮肤结构的感染例如二次感染的创伤性病灶，其包括外科手术部位感染、蜂窝组织炎或脓肿，二次感染的皮肤病，脓疱疮，以及痈或疖（包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、葡萄球菌、例如MRSA、链球菌、医院内感染、伤口、烧伤）、肌肉、关节（如化脓性关节炎)、骨和造血系统感染涉及到口、眼、内耳和外耳及耳道，包括建立牙周炎、牙龈炎。
5b)抗病毒作用：
上部和下部呼吸道
性传播疾病
胃肠道感染(GI引发的全身性感染)
中枢神经系统感染
5c)抗真菌作用：
上部和下部呼吸道（如口疮、粘膜与皮肤念珠菌感染）
泌尿生殖道（例如外阴阴道念珠菌感染、龟头炎)
胃肠道感染(GI引发的全身性感染)
中枢神经系统感染
皮肤和皮肤结构的感染（例如粘膜与皮肤念珠菌感染）、皮肤病和湿疹。
最优选地，本发明所述肽用于治疗、防治和/或预防的脓疱疮、烧伤伤口、被感染的擦伤、被感染的撕裂伤、表皮脱落、丹毒、蜂窝组织炎、脓肿、疖、痈、被缝合固定的伤口、外科手术部位感染，二次感染皮肤病：特应性皮炎、银屑病、以及过敏性接触性皮炎、动物咬伤、导管相关感染。
根据本发明所述肽、药品、医疗设备和方法可以单独使用，彼此的组合使用或与常规疗法组合使用。
根据本发明，也可以将所述肽以有效量包含在任意种类的食物和饮料中，旨在降低患者的感染和/或炎症，所述患者因为潜在疾病、低的出生重量或医学治疗导致上述病况的风险增高。例如，也可以将所述肽以有效量包含在婴儿配方食物中，旨在抑制细菌的有害作用，如在婴儿中由细菌、病毒或真菌引起的炎症导致的重量损失。根据本发明所述肽用于食品中时，例如对于营养目的，特别优选地使用自然来源的肽。
因为根据本发明所述肽具有抗微生物的作用，其也可在不同食品和药品中用作防腐剂，所述药品例如凝胶、霜剂、软膏、糊剂、溶液、乳液等。
本发明将在下面的实施例中进一步解释。这些实施例仅用来实例说明本发明并且不应该被认为是限制本发明的范围。
附图说明
图1.不同类型氨基酸的示意图，显示其在疏水性、大小和荷电方面的相似性。
图2.肽SEQ ID NO：1，即KCFQWQRNMRKVR的一部分的对应螺旋的顶视图。
图3.显示类型2的肽的聚类的散点图。根据其理化性质来绘制表示肽。具有TNF-α抑制活性（40μΜ肽浓度）的肽可呈现在三个集群中：集群A、B和C。
图4.肽232（SEQ ID NO78）（A）和肽220（SEQ ID NO67）（B）对大鼠上被感染的切除伤口的细菌菌落形成的剂量依赖性的作用。伤口被MRSA(CCUG 41879)感染并用溶于水中的相应肽对其治疗，浓度在0.1、0.5和2毫克/毫升，表现出剂量依赖性的细菌计数的显著减少。结果表示为相对于对照组的相对细菌存活（%）±SEM（n=15个伤口)。统计学显著性通过学生t检验估算。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001。
图5.肽232（SEQ ID NO78）（A）和肽220（SEQ ID NO67）（B）对猪皮肤上被感染伤口的细菌菌落形成的剂量依赖性的作用。伤口被溶于PBS/血清（50/50）中的金黄色葡萄球菌感染并用溶于水中的相应肽对其治疗，浓度在0.1、0.5和2毫克/毫升，表现出剂量依赖性的细菌计数的显著减少。结果表示为相对于对照组的相对细菌存活（%）±SEM（n=10个伤口)。统计学显著性通过学生t检验估算。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001。
实施例
实施例1.肽筛选1
乳铁蛋白衍生的两个类型的肽已经过设计和检测。全部类型中的有活性的肽已被鉴定。
新的肽的变体是基于具有与SEQ ID NO：1相似序列的肽的已测量的抗炎和抗微生物活性进行设计。此外，同时注意了上述肽的相应序列的结构方面的考虑。实际上，这意味着保持和增强肽的螺旋性。对于第一轮筛选，类型1的肽的新变体通过引入被建议用来增加螺旋稳定性的N-加帽基序以及（i，i+3）和（i，i+4）亮氨酸间隔来进行设计。进一步，螺旋的两亲性特征通过在特定位点插入极性带电荷氨基酸来进行修饰。来自类型2的肽的新变体是通过增加正电荷和肽的疏水区域来设计的。因而，增加了肽的两亲性特征(图2)。基于新的设计，约50个肽以PEPscreen库(Sigma)的方式排序并检测了其抗炎和抗微生物活性。
表1.筛选1中的已检测肽的列表
| 肽 | 序列 | SEQ ID NO |
| 肽101 | SQPEATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:6 |
| 肽102 | NQPTATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:7 |
| 肽103 | TQPDATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:8 |
| 肽104 | QPEATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:9 |
| 肽105 | QTEADKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:10 |
| 肽106 | QTEADKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:11 |
| 肽107 | QSEAEKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:12 |
| 肽108 | PEATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:13 |
| 肽109 | NEADKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:14 |
| 肽110 | SEAEKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:15 |
| 肽111 | QSLATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:16 |
| 肽112 | QSEATKLFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:17 |
| 肽113 | QSEATKCFQWLRNMRKVR | SEQ ID NO:18 |
| 肽114 | QSLATKLFQWLRNLRKVR | SEQ ID NO:19 |
| 肽115 | QSEATKLFQWQRNLRKVR | SEQ ID NO:20 |
| 肽117 | QSLAEKLFQWLRNLRKVR | SEQ ID NO:21 |
| 肽118 | QPEATKCFPWQRNMRKVR | SEQ ID NO:22 |
| 肽119 | QSEATKRFQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:23 |
| 肽120 | QSLAEKLFQWLRNRRKVR | SEQ ID NO:24 |
| 肽121 | QSLATKLFQWRRNLRKVR | SEQ ID NO:25 |
| 肽122 | FQWKRAMRKVR | SEQ ID NO:26 |
| 肽123 | CFQWKRAMRKVR | SEQ ID NO:27 |
| 肽124 | FQWQRRIRKVR | SEQ ID NO:28 |
| 肽125 | FQWRRAIRKVR | SEQ ID NO:29 |
| 肽128 | WFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:30 |
| 肽129 | WFQWKRRMRKVR | SEQ ID NO:31 |
| 肽131 | FWWQRKMRKVR | SEQ ID NO:32 |
| 肽133 | FQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:33 |
| 肽134 | FQWQRNIRKIR | SEQ ID NO:34 |
| 肽135 | FQWQRNLRKLR | SEQ ID NO:35 |
| 肽136 | FQWQRNIRKVR | SEQ ID NO:36 |
| 肽137 | FQWQRPIRKVR | SEQ ID NO:37 |
| 肽138 | FQWQPRIRKVR | SEQ ID NO:38 |
| 肽139 | FQWRPGIRKLR | SEQ ID NO:39 |
| 肽140 | FQWKPAIRKVR | SEQ ID NO:40 |
| 肽141 | CLNFKRGVRKIR | SEQ ID NO:41 |
| 肽143 | CFQWQRKMRKVR | SEQ ID NO:42 |
| 肽144 | CFQWKRAMRKVR | SEQ ID NO:43 |
| 肽147 | CFKWKRKMRKVR | SEQ ID NO:44 |
| 肽148 | CFQWQKRMKRVK | SEQ ID NO:45 |
| 肽149 | CFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:46 |
| 肽158 | EATKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:47 |
抗炎活性以LPS刺激后THP-1细胞中的对TNF-α生产的抑制作
用来测量。
对应人单核细胞的THP-1细胞株（TIB-202；ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国）维持在RPMI1640（PAA Laboratories GmbH，Pasching，奥地利），辅以10%胎牛血清（FBS；PAA LaboratoriesGmbH，Pasching，奥地利），1mM丙酮酸钠（Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）和20mM HEPES（PAA，Laboratories GmbH，Pasching，奥地利）。
细胞密度调整到106个细胞/ml并将100μl的悬液添加到96孔细胞培养板的每个孔中（Sarstedt，Nümbrecht，德国）。所述细胞用10ng/ml的PMA（佛波醇12-肉豆蔻13-乙酸酯；Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）处理48小时从而使单核细胞向巨噬细胞样细胞分化。然后，将0.1ng/ml的脂多糖(LPS；大肠杆菌血清型O55:B5;Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）添加到还含有5%热灭活胎牛血清的上述指定培养基中来刺激上述细胞。LPS添加30分钟后，三重复地添加肽(40μΜ)。在+37℃、5%CO2以及潮湿的环境中孵育6小时后，收集细胞上清、离心并在-20℃保持冷冻直到通过ELISA（R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国）对TNF-α内容物进行分析。结果表示为平均相对分泌（%），其没有添加肽的刺激后TNF-α水平设为100%以及基底分泌设为0%（表2）。
表2.筛选1中已检测肽的抗炎作用
| SEQ ID NO | 肽 | 40μM肽时TNF-α | 类型 |
| SEQ ID NO23 | 119 | 10% | 1 |
| SEQ ID NO21 | 117 | 13% | 1 |
| SEQ ID NO19 | 114 | 15% | 1 |
| SEQ ID NO18 | 113 | 22% | 1 |
| SEQ ID NO25 | 121 | 35% | 1 |
| SEQ ID NO14 | 109 | 47% | 1 |
| SEQ ID NO24 | 120 | 49% | 1 |
| SEQ ID NO32 | 131 | 87% | 2 |
| SEQ ID NO10 | 105 | 87% | 1 |
| SEQ ID NO31 | 129 | 91% | 2 |
| SEQ ID NO47 | 158 | 91% | 2 |
| SEQ ID NO11 | 106 | 96% | 1 |
| SEQ ID NO36 | 136 | 96% | 2 |
| SEQ ID NO17 | 112 | 101% | 1 |
| SEQ ID NO15 | 110 | 102% | 1 |
| SEQ ID NO35 | 135 | 103% | 2 |
| SEQ ID NO30 | 128 | 104% | 2 |
| SEQ ID NO12 | 107 | 108% | 1 |
| SEQ ID NO6 | 102 | 108% | 1 |
| SEQ ID NO34 | 134 | 109% | 2 |
| SEQ ID NO46 | 149 | 109% | 2 |
| SEQ ID NO41 | 141 | 109% | 2 |
| SEQ ID NO44 | 147 | 111% | 2 |
| SEQ ID NO22 | 118 | 113% | 1 |
| SEQ ID NO6 | 101 | 116% | 1 |
| SEQ ID NO40 | 140 | 117% | 2 |
| SEQ ID NO20 | 115 | 119% | 1 |
| SEQ ID NO16 | 111 | 121% | 1 |
| SEQ ID NO13 | 108 | 127% | 1 |
| SEQ ID NO28 | 124 | 128% | 2 |
| SEQ ID NO9 | 104 | 132% | 1 |
| SEQ ID NO45 | 148 | 132% | 2 |
| SEQ ID NO33 | 133 | 135% | 2 |
| SEQ ID NO8 | 103 | 135% | 1 |
| SEQ ID NO37 | 137 | 137% | 2 |
| SEQ ID NO43 | 144 | 140% | 2 |
| SEQ ID NO39 | 139 | 148% | 2 |
| SEQ ID NO29 | 125 | 150% | 2 |
| SEQ ID NO42 | 143 | 153% | 2 |
| SEQ ID NO27 | 123 | 156% | 2 |
| SEQ ID NO38 | 138 | 172% | 2 |
抗微生物的活性以通过使用最小微生物杀伤浓度MMC
99
测定法
对金黄色葡萄球菌的抗细菌作用进行测量
培养在血液-琼脂板上[哥伦比亚琼脂（Oxoid，贝辛斯托克，英国）辅以5%的去纤维蛋白的马血（国家兽医研究所（SVA），乌普萨拉，瑞典）]的金黄色葡萄球菌(#1800；CCUG，哥德堡，瑞典)被转移到脑心灌注肉汤（3.7%BHI；Difco，BD Diagnostics，富兰克林湖，新泽西州，美国）并以250rpm+37℃在摇床上孵育过夜。然后培养物用新鲜BHI肉汤以1：10稀释并额外孵育两个小时到达对数期增长。所述细菌聚团并用1%的BHI培养基（BHI肉汤用超纯水稀释100倍）重悬至终浓度为107细菌/ml，通过在600nm测量光学密度估计所述菌液浓度。
肽在1%的BHI培养基中从160μΜ到1.25μΜ以两倍梯度进行系列稀释。然后所述肽（100μl）与细菌（5μl的浓度为107细菌/ml）在+37℃孵育2小时。悬液滴（5μl）置于血琼脂平板。血琼脂板在+37℃孵育过夜。记录MMC99值，即达到减少99%的细菌所需的最低肽浓度（表3）。在测定中使用的细菌悬液的浓度通过血液琼脂平板活菌计数进行验证。
表3.筛选1中已检测肽的抗细菌作用
| SEQ ID NO | 肽 | MMC99μM在1%BHI medium | 类型 |
| SEQ ID NO19 | 114 | 2.5 | 1 |
| SEQ ID NO21 | 117 | 2.5 | 1 |
| SEQ ID NO32 | 131 | 5 | 2 |
| SEQ ID NO24 | 120 | 10 | 1 |
| SEQ ID NO25 | 121 | 10 | 1 |
| SEQ ID NO31 | 129 | 10 | 2 |
| SEQ ID NO43 | 144 | 10 | 2 |
| SEQ ID NO44 | 147 | 10 | 2 |
| SEQ ID NO46 | 149 | 13.3 | 2 |
| SEQ ID NO16 | 111 | 20 | 1 |
| SEQ ID NO23 | 119 | 20 | 1 |
| SEQ ID NO26 | 122 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO27 | 123 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO28 | 124 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO29 | 125 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO30 | 128 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO35 | 135 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO41 | 141 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO42 | 143 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO45 | 148 | 20 | 2 |
| SEQ ID NO34 | 134 | 40 | 2 |
| SEQ ID NO39 | 139 | 45 | 2 |
| SEQ ID NO11 | 106 | 160 | 1 |
| SEQ ID NO14 | 109 | 160 | 1 |
| SEQ ID NO6 | 101 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO7 | 102 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO8 | 103 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO9 | 104 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO10 | 105 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO12 | 107 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO13 | 108 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO15 | 110 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO17 | 112 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO18 | 113 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO20 | 115 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO22 | 118 | >160 | 1 |
| SEQ ID NO33 | 133 | >160 | 2 |
| SEQ ID NO36 | 136 | >160 | 2 |
| SEQ ID NO37 | 137 | >160 | 2 |
| SEQ ID NO38 | 138 | >160 | 2 |
| SEQ ID NO40 | 140 | >160 | 2 |
实施例2.肽筛选2
上述第一轮筛选的所述肽的TNF-α活性用ProPHECYTM软件（Saromics，隆德，瑞典）进行多元统计分析。对每一个肽计算大量的描述符。然后，TNF-α活性与所述描述符相关联。对每个肽的类别创建分离的回归模型。此外，还创建考量全部肽的类别的整体模型。回归模型的分析提示了对促进TNF-α活性做出贡献的多个变量。对于每一个肽类型推荐的第二轮筛选的新的肽，主要是基于荷电的调节、两亲性以及疏水性。基于新的设计，大约80个肽以PEPscreen库(Sigma)的方式排序并检测了其抗炎和抗微生物活性。
表4.筛选2中已检测的肽的列表
| 肽201 | QREARKRFQWLRNMTKVR | SEQ ID NO:48 |
| 肽202 | QESARKQFRWLRNLTKVL | SEQ ID NO:49 |
| 肽203 | QREARKFRQWLRNMTKVR | SEQ ID NO:50 |
| 肽204 | QSEYTKRYQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:51 |
| 肽205 | QKRATKRFQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:52 |
| 肽206 | QSERKKRFQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:53 |
| 肽207 | QSRATKRFQWHRNARKVL | SEQ ID NO:54 |
| 肽208 | QSRATKRFQWLRNHRKVL | SEQ ID NO:55 |
| 肽209 | QSLARTFKQWARNLRKVL | SEQ ID NO:56 |
| 肽210 | QSAARTFKQWARNLRKTL | SEQ ID NO:57 |
| 肽211 | QSEATKRFQWLRNLRKVLKR | SEQ ID NO:58 |
| 肽212 | QSEATKRFQWLRNLRKVLWW | SEQ ID NO:59 |
| 肽213 | QSEATKRFQWLRNLRKVLGP | SEQ ID NO:60 |
| 肽214 | VSQSEATKRFQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:61 |
| 肽215 | KRQSLARTFKQWARNLRKVL | SEQ ID NO:62 |
| 肽216 | LVKRLNRLWQFRKTAESQ | SEQ ID NO:63 |
| 肽217 | QSEATKRFQWLRNLRKVL | SEQ ID NO:64 |
| 肽218 | QSLAHSLFQWLRNLRKVR | SEQ ID NO:65 |
| 肽219 | RSLAQKLFQWLRNLRKVR | SEQ ID NO:66 |
| 肽220 | QSLARKLFQWLRNLRKVA | SEQ ID NO:67 |
| 肽221 | QSLAEKLFWQLRNLRKVR | SEQ ID NO:68 |
| 肽222 | NSLFEKLAQWLRQLRKVR | SEQ ID NO:69 |
| 肽223 | GRRRRSVQWCA | SEQ ID NO:70 |
| 肽225 | QSEATKCFLWRRNMRKVR | SEQ ID NO:71 |
| 肽226 | QSAKTACFLWRRNMRKVR | SEQ ID NO:72 |
| 肽227 | CFLWRRNMRKVR | SEQ ID NO:73 |
| 肽228 | CFLWRRLMRKLR | SEQ ID NO:74 |
| 肽229 | CRLWRRNMRKVR | SEQ ID NO:75 |
| 肽230 | CWLWRRAMRKVW | SEQ ID NO:76 |
| 肽231 | LRLWRRLMRKVW | SEQ ID NO:77 |
| 肽232 | RRLWRRWMRKVL | SEQ ID NO:78 |
| 肽233 | CRLWRRRMRKVW | SEQ ID NO:79 |
| 肽234 | LRTWRRLTRKVW | SEQ ID NO:80 |
| 肽235 | LRLWRRSMRKVW | SEQ ID NO:81 |
| 肽236 | CFLWRRSMRRLR | SEQ ID NO:82 |
| 肽237 | CFLWRRLMRKV | SEQ ID NO:83 |
| 肽238 | RLWRRLMRKVR | SEQ ID NO:84 |
| 肽239 | RWCKLWRRLMRKVRRL | SEQ ID NO:85 |
| 肽240 | RWCFLWRRLMRKHRRL | SEQ ID NO:86 |
| 肽241 | WCKLWRRLMRKVRR | SEQ ID NO:87 |
| 肽242 | TKCFLWRRNMRKVRG | SEQ ID NO:88 |
| 肽243 | WFKCFQWQRNMRKVR | SEQ ID NO:89 |
| 肽244 | KKLWRRWWRKVL | SEQ ID NO:90 |
| 肽245 | VWIVKKQVKRIK | SEQ ID NO:91 |
| 肽246 | LVWIKRHIKKFK | SEQ ID NO:92 |
| 肽247 | WRRWLRKSVKRL | SEQ ID NO:93 |
| 肽248 | WCRWLRKMVKAL | SEQ ID NO:94 |
| 肽249 | WRRWLRKMVKRL | SEQ ID NO:95 |
| 肽255 | GRRRRSVQWCA | SEQ ID NO:96 |
抗炎活性以LPS刺激后THP-1细胞中的对TNF-α生产的抑制作
用来测量。
对应人单核细胞的THP-1细胞株（TIB-202；ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国）维持在RPMI1640（PAA Laboratories GmbH，Pasching，奥地利），辅以10%胎牛血清（FBS；PAA LaboratoriesGmbH，Pasching，奥地利），1mM丙酮酸钠（Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）和20mM HEPES（PAA Laboratories GmbH，Pasching，奥地利）。
细胞密度调整到106细胞/ml并将100μl的细胞悬液添加到96孔细胞培养板的每个孔中（Sarstedt，Nümbrecht，德国）。所述细胞用10ng/ml的PMA（佛波醇12-肉豆蔻13-乙酸酯；Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）处理48小时从而使单核细胞向巨噬细胞样细胞分化。然后，将0.1ng/ml的脂多糖(LPS；大肠杆菌血清型O55:B5;Sigma-Aldrich，圣路易斯，密苏里州，美国）添加到还含有5%热灭活胎牛血清的上述指定培养基中来刺激上述细胞。LPS添加30分钟后，三重复地添加肽(40μΜ，10μΜ，和4μΜ)。孵育6小时后，收集细胞上清被、离心并在-20℃保持冷冻直到通过ELISA（R&DSystems，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国）对TNF-α内容物进行分析。结果表示为平均相对分泌（%），其没有添加肽的刺激后TNF-α水平设为100%以及基底分泌设为0%（表5）。
表5.筛选2中已检测肽的抗炎作用
| SEQ ID NO | 肽 | 40μM肽时TNF-α | 10μM肽时TNF-α | 4μM肽时TNF-α | 类型 |
| 48 | 201 | 128.6% | nd | nd | 1 |
| 49 | 202 | 90.3% | nd | nd | 1 |
| 50 | 203 | 98.1% | nd | nd | 1 |
| 51 | 204 | 96.9% | nd | nd | 1 |
| 52 | 205 | 28.3% | 89.5% | 91.5% | 1 |
| 53 | 206 | 51.0% | 92.9% | 96.9% | 1 |
| 54 | 207 | 160.9% | nd | nd | 1 |
| 55 | 208 | 130.2% | nd | nd | 1 |
| 56 | 209 | 23.6% | 68.2% | 88.0% | 1 |
| 57 | 210 | 101.0% | nd | nd | 1 |
| 58 | 211 | 62.8% | 89.8% | 100.7% | 1 |
| 59 | 212 | 25.7% | 85.8% | 90.9% | 1 |
| 60 | 213 | 84.4% | 125.5% | 110.3% | 1 |
| 61 | 214 | 88.8% | nd | nd | 1 |
| 62 | 215 | 1.3% | 69.6% | 86.6% | 1 |
| 63 | 216 | 121.9% | nd | nd | 1 |
| 64 | 217 | 103.0% | nd | nd | 1 |
| 65 | 218 | 9.2% | 55.7% | 81.8% | 1 |
| 66 | 219 | 7.3% | 44.0% | 68.5% | 1 |
| 67 | 220 | 11.6% | 37.0% | 70.8% | 1 |
| 68 | 221 | 94.4% | nd | nd | 1 |
| 69 | 222 | 32.9% | 65.9% | 89.2% | 1 |
| 70 | 223 | 104.4% | nd | nd | 其他 |
| 71 | 225 | 111.6% | nd | nd | 1和2 |
| 72 | 226 | 108.7% | nd | nd | 1和2 |
| 73 | 227 | 111.0% | nd | nd | 2 |
| 74 | 228 | 53.6% | 95.4% | 106.6% | 2 |
| 75 | 229 | 108.5% | nd | nd | 2 |
| 76 | 230 | 80.4% | 135.6% | 119.2% | 2 |
| 77 | 231 | 49.8% | 89.1% | 102.6% | 2 |
| 78 | 232 | 33.2% | 66.6% | 96.9% | 2 |
| 79 | 233 | 90.7% | nd | nd | 2 |
| 80 | 234 | 102.0% | nd | nd | 2 |
| 81 | 235 | 89.3% | nd | nd | 2 |
| 82 | 236 | 94.4% | nd | nd | 2 |
| 83 | 237 | 89.2% | nd | nd | 2 |
| 84 | 238 | 76.5% | 89.2% | 83.9% | 2 |
| 85 | 239 | 7.4% | 56.5% | 65.6% | 2 |
| 86 | 240 | 40.1% | 59.9% | 78.3% | 2 |
| 87 | 241 | 8.1% | 57.9% | 92.7% | 2 |
| 88 | 242 | 116.8% | nd | nd | 2 |
| 89 | 243 | 113.1% | nd | nd | 2 |
| 90 | 244 | 10.7% | 116.7% | 107.7% | 2 |
| 91 | 245 | 146.3% | nd | nd | 2 |
| 92 | 246 | 125.5% | nd | nd | 2 |
| 93 | 247 | 88.2% | nd | nd | 2 |
| 94 | 248 | 24.2% | 80.2% | 87.1% | 2 |
| 95 | 249 | -0.7% | 78.0% | 91.2% | 2 |
| 96 | 255 | 100.7% | nd | nd | 其他 |
nd=未进行试验
抗微生物的活性以通过使用最小微生物杀伤浓度MMC
99
测定法
对金黄色葡萄球菌的抗细菌作用进行测量
培养在血液-琼脂板上[哥伦比亚琼脂（Oxoid，贝辛斯托克，英国）辅以5%的去纤维蛋白的马血（国家兽医研究所（SVA），乌普萨拉，瑞典）]的金黄色葡萄球菌(#1800；CCUG，哥德堡，瑞典)被转移到脑心灌注肉汤（3.7%BHI；Difco，BD Diagnostics，富兰克林湖，新泽西州，美国）并以250rpm+37℃在摇床上孵育过夜。然后培养物用新鲜BHI肉汤以1：10稀释并额外孵育两个小时到达对数期增长。所述细菌聚团并用1%BHI培养基（BHI肉汤用超纯水稀释100倍）重悬至终浓度为107细菌/ml，通过在600nm测量光学密度估计所述菌液浓度。
肽在1%的BHI培养基中或50%热灭活的刺激过的伤口渗出液[SWF，含有一份0.1%胨（Oxoid，贝辛斯托克，英国）的生理盐水和一份胎牛血清，用超纯水稀释两倍]中，从400μΜ到0.78μΜ以两倍梯度系列稀释。
然后所述肽（100μl）与细菌（5μl的浓度为107细菌/ml）在+37℃孵育2小时。悬液滴（5μl）置于血琼脂平板。血琼脂板在+37℃孵育过夜。记录MMC99值，即达到减少99%的细菌所需的最低肽浓度（表6）。在测定中使用的细菌悬液的浓度通过血液琼脂平板活菌计数进行验证。
表6.筛选2中已检测肽的抗细菌作用
| SEQ ID NO | 肽 | MMC99μM在1%BHI培养基中 | MMC99μM在50%SWF中 | 类型 |
| 52 | 205 | 12.5 | 50 | 1 |
| 53 | 206 | 12.5 | 100 | 1 |
| 56 | 209 | 12.5 | 100 | 1 |
| 58 | 211 | 6.25 | 100 | 1 |
| 59 | 212 | 12.5 | 100 | 1 |
| 60 | 213 | 25 | 200 | 1 |
| 62 | 215 | 6.25 | 25 | 1 |
| 65 | 218 | 6.25 | 50 | 1 |
| 66 | 219 | 6.25 | 12.5 | 1 |
| 67 | 220 | 12.5 | 25 | 1 |
| 69 | 222 | 12.5 | 100 | 1 |
| 70 | 223 | 25 | nd | 其他 |
| 74 | 228 | 12.5 | 50 | 2 |
| 76 | 230 | 25 | 100 | 2 |
| 77 | 231 | 12.5 | 50 | 2 |
| 78 | 232 | 12.5 | 25 | 2 |
| 84 | 238 | 12.5 | 100 | 2 |
| 85 | 239 | 12.5 | 25 | 2 |
| 86 | 240 | 12.5 | 25 | 2 |
| 87 | 241 | 12.5 | 25 | 2 |
| 90 | 244 | 12.5 | 50 | 2 |
| 94 | 248 | 25 | 50 | 2 |
| 95 | 249 | 12.5 | 6.25 | 2 |
| 96 | 255 | 25 | nd | 其他 |
nd=未进行试验
类型2的肽
肽的多个变种通过增加荷电和添加疏水区来设计。特别是两亲性的调节对于得到高活性的肽是重要的。
基于使用类型2的肽序列和抗炎测定的结果进行的主成分分析法(ProPHECYTM)，确定了三个不同集群的活性肽（图3）。群集只载肽的筛选回合2。在表7中总结了每个群集中最具活性的肽。
在图3中的散点图基于肽属性的主成分分析。所述肽已经过比对并且每个氨基酸的理化属性也考虑到了。在绘图中彼此接近的肽也预期具有更高程度的相似性。就是说，所述肽在大部分位点具有相同或相似的氨基酸。相应地，有距离的肽预计具有更多不同的序列。例如，肽232和244都非常接近（见集群A）并且所述肽在3个位点有差异，其中232有R、R和M，244有K、K和W（R与K、以及M与W，不是非常不同）。这可以与除了8个位点的不同之外长度上相差两个氨基酸的肽240和249（分别群集B和C）形成对比，不同长度除了在8个位点的差异中的两个残留量的比较。因此，得分绘图提供了所述肽之间理化相似度的概况。
表7：类型2的肽
粗体的残基标示对活性作出积极贡献的氨基酸类型。
表7中的结果概述易于来鉴定对于高活性重要的位点和突变。在这些肽中多个位点已经被替换为带正电荷的氨基酸例如Lys（K）和Arg（R）。另外，所个位点已经被变成疏水氨基酸以增加肽末端的疏水性并增加和调节两亲性。ProPHECYTM分析显示在位点1和2以及位点5具有带正电荷的氨基酸是有益的。进一步，在位点7、8和12上疏水性氨基酸是有益的。所有这些肽在位点3具有Leu（L）。如果位点7、8和12变成疏水残基或者变成为疏水性提高的残基（如在肽244中Met变为Trp）
集群B中的肽在N-末端和C-末端都延长了一个或两个残基以增加正电荷和疏水性。肽240具较低活性是由于此肽所带正电荷以及两亲性较低。具有最高活性的肽239和241在位点2和5具有带正电荷的氨基酸并且在位点3和7具有疏水性氨基酸。
在集群C的肽中，两亲性已经位移并扭转到所述肽的表面的另一部分。这是通过位点1、5、9和12替换为疏水性氨基酸并且在位点2、3、7和11替换为带正电荷的氨基酸来实现的。
最终，一些属于集群A以及特别是集群B的有活性的类型2的肽甚至在接近生理盐浓度下都表现出高的抗微生物作用。
实施例3.体外抗微生物的作用
通过MMC99（最小微生物杀伤浓度）测定法分析肽232（SEQ IDNO：78）和肽220（SEQ ID NO：67）对金黄色葡萄球菌（CCUG1800）、MRSA（CCUG41879）、假单胞菌（ATCC15442）、大肠杆菌（CCUG31246）、化脓性链球菌（CCUG4207）、痤疮丙酸杆菌（CCUG1794T）、表皮葡萄球菌（ATCC12228）、肺炎克雷伯菌（ATCC13883）、鲍曼不动杆菌（ATCC19606）和白色念球菌（ATCC64549）的抗微生物的作用。肽从Biopeptide公司（亚圣迭戈，加利福尼，美国）和BachemAG（Bubendorf，瑞士）购买并且结果分别显示于表8A和8B。
肽在两种不同的检测培养基中进行系列稀释，即1%BHI培养基（脑心灌注培养基）或50%热灭活的刺激过的伤口渗出液（SWF），然后与微生物有机体孵育2小时。悬液滴置于血琼脂平板。记录MMC99值，即达到减少99%的细菌所需的最低肽浓度。如表8所示，所述肽具有杀死在感染中常出现的微生物有机体的能力。
表8A.用MMC99（μg/ml）测量体外抗微生物的作用
表8B.用MMC99（μg/ml）测量体外抗微生物的作用
实施例4.在大鼠切除伤口模型上的体内抗微生物作用
肽232（SEQ ID NO：78）和肽220（SEQ ID NO：67）的体内抗微生物的作用在大鼠切除伤口模型上进行了研究。伤口用耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)接种2小时，接着一次性施用肽或对照（水）2小时后终止并收获细菌。所有肽显示明显的抗微生物作用（图4）。
实施例5.在猪的被感染伤口上的体内抗微生物作用
肽232（SEQ ID NO：78）和肽220（SEQ ID NO：67）的抗微生物的作用在猪皮的离体模型上进行了研究。伤口用存在于PBS/血清（50/50）的金黄色葡萄球菌接种。接种2小时后伤口一次性施用肽或者安慰剂（水）。处理4小时之后收获细菌并且确定每个伤口的活菌计数。上述结果证实了大鼠上的发现，说明了所述肽在局部施用时是高效的抗感染试剂（图5）。
Claims (19)
1.肽，其包含至少如下的氨基酸序列
X1-X2-X3-W-X5-R-X7-X8-X9-K-X11-X12(SEQ ID NO:2)
其中
X1是C、L、W、K或R
X2是C、K、W或R
X3是L或R
X5是L、K或R
X7是N、S、A、L、W、K或R
X8是M、W或S
X9是R或V
X11是V、A、H、L或R，以及
X12是R、L或W
以及上述肽的功能等效变体。
2.根据权利要求1所述的肽，其包含至少如下的氨基酸序列
X1-X2-X3-W-X5-R-X7-X8-X9-K-X11-X12(SEQ ID NO:3)
其中
X1是W、K或R
X2是C、K或R
X3是L或R
X5是L或R
X7是W或K
X8是M或W
X9是R或V
X11是V、A或R，以及
X12是R或L
以及上述肽的功能等效变体。
3.根据权利要求1所述的肽，其包含选自如下氨基酸序列的至少一种氨基酸序列
C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-L-R (SEQ ID NO:74)
C-W-L-W-R-R-A-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:76)
L-R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:77)
R-R-L-W-R-R-W-M-R-K-V-L (SEQ ID NO:78)
C-R-L-W-R-R-R-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:79)
L-R-L-W-R-R-S-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:81)
K-K-L-W-R-R-W-W-R-K-V-L (SEQ ID NO:90)
R-W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R-L (SEQ ID NO:85)
R-W-C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-H-R-R-L (SEQ ID NO:86)
W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R (SEQ ID NO:87)
W-R-R-W-L-R-K-S-V-K-R-L (SEQ ID NO:93)
W-C-R-W-L-R-K-M-V-K-A-L (SEQ ID NO:94)
W-R-R-W-L-R-K-M-V-K-R-L (SEQ ID NO:95)
和上述肽的功能等效变体。
4.根据权利要求1所述的肽，其选自如下肽
C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-L-R (SEQ ID NO:74)
C-W-L-W-R-R-A-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:76)
L-R-L-W-R-R-L-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:77)
R-R-L-W-R-R-W-M-R-K-V-L (SEQ ID NO:78)
C-R-L-W-R-R-R-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:79)
L-R-L-W-R-R-S-M-R-K-V-W (SEQ ID NO:81)
K-K-L-W-R-R-W-W-R-K-V-L (SEQ ID NO:90)
R-W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R-L (SEQ ID NO:85)
R-W-C-F-L-W-R-R-L-M-R-K-H-R-R-L (SEQ ID NO:86)
W-C-K-L-W-R-R-L-M-R-K-V-R-R (SEQ ID NO:87)
W-R-R-W-L-R-K-S-V-K-R-L (SEQ ID NO:93)
W-C-R-W-L-R-K-M-V-K-A-L (SEQ ID NO:94)
W-R-R-W-L-R-K-M-V-K-R-L (SEQ ID NO:95)
和上述肽的功能等效变体。
5.肽，其包含至少如下的氨基酸序列
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Q-W-X11-R-X13-L-R-K-V-X18(SEQ ID NO:4)
其中
X1是Q、R或N
X2是S、R或K
X3是E、R或L
X4是A、R或F
X5是T、K、R、H、Q或E
X6是K、T或S
X7是R、F或L
X8是F、K或A
X11是L、R或A
X13是N或Q，以及
X18是L、R或A
和上述肽的功能等效变体。
6.根据权利要求5所述的肽，其包含至少如下氨基酸序列
X1-S-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Q-W-X11-R-N-L-R-K-V-X18 (SEQID NO:5)
其中
X1是Q、R或N
X3是E、R或L
X4是A、R或F
X5是T、K、R、Q或E
X6是K、T或S
X7是R、F或L
X8是F、K或A
X11是L、R或A，以及
X18是L、R或A
和上述肽的功能等效变体。
7.根据权利要求5所述的肽，其包含选自如下氨基酸序列的至少一种氨基酸序列
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:19)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:21)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:23)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-R-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:25)
Q-K-R-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:52)
Q-S-E-R-K-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:53)
Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:56)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-K-R (SEQ ID NO:58)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-W-W (SEQ ID NO:59)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-G-P (SEQ ID NO:60)
K-R-Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:62)
Q-S-L-A-H-S-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:65)
R-S-L-A-Q-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:66)
Q-S-L-A-R-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-A (SEQ ID NO:67)
N-S-L-F-E-K-L-A-Q-W-L-R-Q-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:69)
和上述肽的功能等效变体。
8.根据权利要求5所述的肽，其选自如下肽
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:19)
Q-S-L-A-E-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:21)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:23)
Q-S-L-A-T-K-L-F-Q-W-R-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:25)
Q-K-R-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:52)
Q-S-E-R-K-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:53)
Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:56)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-K-R (SEQ ID NO:58)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-W-W (SEQ ID NO:59)
Q-S-E-A-T-K-R-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-L-G-P (SEQ ID NO:60)
K-R-Q-S-L-A-R-T-F-K-Q-W-A-R-N-L-R-K-V-L (SEQ ID NO:62)
Q-S-L-A-H-S-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:65)
R-S-L-A-Q-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:66)
Q-S-L-A-R-K-L-F-Q-W-L-R-N-L-R-K-V-A (SEQ ID NO:67)
N-S-L-F-E-K-L-A-Q-W-L-R-Q-L-R-K-V-R (SEQ ID NO:69)
和上述肽的功能等效变体。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的肽，其中羧基末端的自由COOH已转化为CONH2。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的肽，其中氨基末端的自由NH2基团已转化为酰胺CH3CONH。
11.根据权利要求1到8中任一项所述的肽，其中氨基酸Cys，如果存在，已被乙酰胺基甲基半胱氨酸替换。
12.包含根据权利要求1到11中任一项所述的肽的药物组合物。
13.包含根据权利要求12所述的药物组合物，用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，用于治疗、防治和/或预防的脓疱疮、烧伤伤口、被感染的擦伤、被感染的撕裂伤、表皮脱落、丹毒、蜂窝组织炎、脓肿、疖、痈、被缝合固定的伤口、外科手术部位感染，二次感染皮肤病：特应性皮炎、银屑病、过敏性接触性皮炎、动物咬伤、导管相关感染。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的药物组合物，配制成用于口服施用、全身性施用、非肠道施用、局部施用或外部施用。
16.包含根据权利要求1到11中任一项所述的肽的食品。
17.根据权利要求1到11中任一项所述的肽，用作药剂。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的肽，用于治疗和/或预防感染、炎症、肿瘤、疼痛、伤口和伤疤。
19.根据权利要求18所述的肽，配制成用于口服施用、全身性施用、非肠道施用、局部施用或外部施用。
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