CN108892719B - 一种新型人源抗菌肽ll-37衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型人源抗菌肽LL‑37衍生物及其应用，所述人源抗菌肽LL‑37衍生物氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本发明还包括将上述新型人源抗菌肽LL‑37衍生物在抗菌药物制备中的应用。所述抗菌药物为抗细菌药物或抗真菌药物，所述细菌或真菌至少为隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和沙门氏菌中的一种。与现有技术相比，本发明序列的人源抗菌肽LL‑37衍生物具有稳定性强且抗菌效果好等优点，在抗菌药物制备领域具有广泛的应用前景。

Description

一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及分子生物学领域，具体涉及一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物及其应用。
背景技术
抗菌肽是生物体经诱导产生的一种具有广谱抗菌活性的小分子多肽，通常由12-60个氨基酸组成，属于机体非特异性防御系统的固有组成部分，广泛存在于细菌、真菌、两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物乃至人类中。近年来由于抗生素的滥用导致细菌耐药性、过敏反应和环境污染，因此人们开始迫切寻找新型药物来解决抗生素产生的负面效应。而抗菌肽具有热稳定性好、抗菌谱广、无污染、不产生耐药性等优点，在国内外已成为研究和开发的热点，逐渐替代抗生素预防和治疗疾病，具备极其广阔的发展前景。某些抗菌肽不仅对部分病毒、真菌、原虫和癌细胞等有杀灭作用，甚至还能提高免疫力并加速伤口愈合过程。
抗菌肽可分为天然抗菌肽和人工合成抗菌肽。由于从动物体内提取天然抗菌肽存在产量低、耗时长、工艺复杂且费用昂贵等问题，导致其无法实现大规模生产，这也成为了制约抗菌肽进入临床应用的最大障碍。而人工合成的抗菌肽与天然抗菌肽相比往往能够产生更好的抗菌活性，因此，通过使用基因工程、固相化学合成等技术对抗菌肽进行改造制备已成为当今研究的热点方向。
抗菌肽LL-37是人类天然免疫系统中唯一的cathelicidin家族成员，其不仅具有广谱的抗微生物活性，还具有调节免疫系统、促进损伤修复和血管生成、治疗肿瘤等功能。抗菌肽LL-37是cathelicidin肽Hcap-18的C末端切割产物，因具有37个氨基酸，故被称为LL-37抗菌肽。LL-37可通过趋化免疫细胞、调节促炎因子或抑制因子的分泌、协调天然免疫和获得性免疫等功能，发挥免疫调节作用，是一种具有开发潜力的抗菌肽。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗菌效果更好且稳定性更强的新型人源抗菌肽LL-37衍生物及应用。
本发明的技术方案为一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物，所述人源抗菌肽LL-37衍生物氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
进一步地，所述人源抗菌肽LL-37衍生物是通过多肽固相合成法进行合成制备或通过分子生物学技术制备的。
本发明还包括上述人源抗菌肽LL-37衍生物在抗菌药物制备中的应用。
进一步地，所述抗菌药物为抗细菌药物或抗真菌药物，所述细菌或真菌至少为隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和沙门氏菌中的一种。
一种抗菌药物，包括上述人源抗菌肽LL-37衍生物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
进一步地，所述抗菌药物的制剂形式为注射剂、凝胶剂、软膏剂或喷雾剂。
进一步地，所述注射剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.05-500mg/支；所述凝胶剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.1-100mg/支，所述软膏剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.1-100mg/支，所述喷雾剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.05-5mg/瓶。
本发明的有益效果在于：本发明通过保留抗菌活性片段对LL-37抗菌肽进行结构改造，获得一种新型人源抗菌肽衍生物，显著提高了其抑菌活性，极具市场价值。本发明方案中的新型人源抗菌肽LL-37衍生物在保留人源抗菌肽(序列如SEQ ID NO：2所示)抗菌活性结构Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg的基础上，加入了天冬酰胺和赖氨酸，吸引细菌表面负电荷，增强抗菌活性，同时，改造后的人源抗菌肽LL-37衍生物富含谷氨酰胺和半胱氨酸，稳定性得到了极大的提升。本发明根据抗菌肽的作用机理和氨基酸组成特点，同时参照LL-37抗菌肽抑菌活性结构，设计了一种新型人源LL-37抗菌肽衍生物，由26个氨基酸组成，分子量为3177.6D。该抗菌肽能抑制金黄葡萄球菌、白色念珠菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌等细菌和真菌的生长，具有较好的抑菌效果，可作为现有抗生素的优良替代药品或辅助药物，以解决抗生素滥用问题及细菌和真菌感染对广大患者造成的痛苦。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
本发明的实施例一为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物，其氨基酸序列为Leu-Leu-Asp-Phe-Lys-Glu-Arg-Lys-Glu-Lys-Gln-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Gln-Asn，分子量为3177.6D。如表1所示，所述新型人源抗菌肽LL-37衍生物包含抗菌肽LL-37的抗菌活性结构Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg。
多肽名称 氨基酸序列
抗菌肽LL-37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
抗菌肽LL-37衍生物 LLDFKERKEKQFKRIVQRIKDFLRQN
经本发明方案改造后的抗菌肽LL-37衍生物富含谷氨酰胺和半胱氨酸，增强了抗菌肽稳定性。加入天冬酰胺和赖氨酸，可吸引细菌表面负电荷，增强了抗菌活性。
根据新型人源抗菌肽LL-37衍生物氨基酸序列，通过标准固相肽合成法即可人工合成新型人源抗菌肽LL-37衍生物。所合成抗菌肽衍生物经反相-高效液相层析(reversed-phase high-performance liquid chromatography，RP-HPLC，Column：X Bridge 4.6×250mm)脱盐并纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸体系进行梯度洗脱(A：0.1％三氟乙酸(trifluoroacetic，TFA)in 100％water；B：0.1％trifluoroacetic in 100％acetonitrile)，采用电喷雾质谱法测定新型人源抗菌肽LL-37衍生物分子量。其中样品纯度≥98％，新型人源抗菌肽LL-37衍生物理论分子量为3177.6D，实测分子量为3164.8D，测定结果基本一致，将合成的新型人源抗菌肽LL-37衍生物溶于灭菌双蒸水，用于活性检测。
本发明的实施例二为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物氯化钠注射剂的制备：本实施例为本发明方案的新型人源LL-37抗菌肽衍生物在制备抗菌药物方面的应用，所述抗菌肽衍生物的氨基酸序列为Leu-Leu-Asp-Phe-Lys-Glu-Arg-Lys-Glu-Lys-Gln-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Gln-Asn，分子量为3177.6D。将该抗菌肽衍生物制成多肽菌素氯化钠注射剂，每100ml注射剂由以下组分组成：主药为SEQ ID NO:1序列的抗菌肽0.5g，其百分含量为0.5％，氯化钠0.9g，余量为注射用水。
称取处方量总体积60％的注射用水，然后分别加入处方量SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物0.5g和氯化钠0.9g，搅拌使其全部溶解。加0.1％的针用活性炭加热至50℃，搅拌吸附30分钟后除去活性炭，加入注射用水至总体积。灭菌过滤，检验合格进行灌装，灯检合格包装，得成品。
本发明的实施例三为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物凝胶剂的制备：本实施例为新型人源LL-37抗菌肽衍生物在制备抗菌药物方面的应用，所述抗菌肽衍生物的氨基酸序列为Leu-Leu-Asp-Phe-Lys-Glu-Arg-Lys-Glu-Lys-Gln-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Gln-Asn，分子量为3177.6D。将该抗菌肽衍生物制成多肽菌素凝胶剂，每1000g凝胶剂由以下组分组成：主药SEQ ID NO:1序列的抗菌肽10g，辅料卡波姆-940 10g、月桂氮卓酮50ml、甘油200ml、司盘-85 50ml、三乙醇胺20ml，余量为注射用水。
称取辅料卡波姆-940粉末10g，加入适量注射用水混匀后，依次加入月桂氮卓酮50ml和甘油200ml，搅拌使其混合均匀得混合液。称取主药SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物10g，加入适量注射用水搅拌使其全部溶解后，缓缓加入至混合液中，补足注射用水并不断搅拌混合均匀。缓慢加入司盘85 50ml和三乙醇胺20ml，搅拌混匀后溶液呈胶状，即得成品。
本发明的实施例四为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物软膏剂的制备：本实施例为新型人源LL-37抗菌肽衍生物在制备抗菌药物方面的应用，所述抗菌肽衍生物的氨基酸序列为Leu-Leu-Asp-Phe-Lys-Glu-Arg-Lys-Glu-Lys-Gln-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Gln-Asn，分子量为3177.6D。将该抗菌肽衍生物制成多肽菌素软膏剂，每1000g软膏剂由以下组分组成：主药SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物0.2g，辅料聚乙二醇4000 400g、白凡士林200g、液体石蜡200g、甘油50g、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯50g，余量为注射用水。
称取聚乙二醇4000 400g和白凡士林200g、液体石蜡200g水浴加热到65°C搅拌均匀。加入甘油50g和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯50g搅拌均匀，放置在室温下冷却。SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物用注射用水溶解均匀，与上述辅料混合物搅拌均匀，检验合格进行灌装，得成品。
本发明的实施例五为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物喷雾剂的制备：本实施例为新型人源LL-37抗菌肽衍生物在制备抗菌药物方面的应用，所述抗菌肽衍生物的氨基酸序列为Leu-Leu-Asp-Phe-Lys-Glu-Arg-Lys-Glu-Lys-Gln-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Gln-Asn，分子量为3177.6D。将该抗菌肽衍生物制成多肽菌素喷雾剂，每50ml喷雾剂由以下组分组成：主药SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物1g，辅料丙二醇1ml、乙醇3ml、尼泊金乙酯0.5g，余量为注射用水。
称取尼泊金乙酯0.5g，加入适量注射用水加热溶解，随后依次加入丙二醇1ml和乙醇3ml混合均匀。称取SEQ ID NO:1序列抗菌肽衍生物1g与上述混合液混合，加入余量注射用水搅拌均匀，无菌操作下分装于喷雾器中，得成品。
本发明的实施例六为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物的最低抑菌浓度测定(MIC)：
用微量稀释法测定新型人源抗菌肽LL-37衍生物对多种细菌和真菌的最低抑菌浓度，所用的指示菌株：新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和沙门氏菌，具体操作如下：
(1)菌株处理：复苏菌种，在固体LB培养基上划线标记，培养箱中37°C过夜培养。将培养后的细菌单菌落转移至液体MHB培养基中，放置于摇床37℃培养18h。将菌液稀释成浓度为106cfu/ml的菌悬液，依次取90μl加入到96孔板的各孔内。
(2)抗菌肽衍生物定量后用MHB培养基依次做倍比稀释。将稀释好的抗菌肽各取10μl依次加入到96孔板的各个孔中。加入后37℃振荡培养24h，测OD600并记录实验结果。菌液作为阴性对照，MHB培养基作为阳性对照。同时将人源抗菌肽LL-37标准品试验组作为对照组，测定抗菌肽LL-37改造前后的抑菌活性变化。
(3)比较新型人源抗菌肽LL-37衍生物和人源抗菌肽LL-37标准品的抗菌活性，并对抑制细菌和真菌生长的最低抗菌肽衍生物浓度即MIC记录结果，如表2和表3所示。
表2新型人源LL-37抗菌肽衍生物的最小抑菌浓度(MIC)
Figure BDA0001723535610000071
Figure BDA0001723535610000081
注：“+”表示阳性，有菌落生长；“-”表示阴性，无菌落生长。
表3新型人源LL-37抗菌肽衍生物与人源LL-37抗菌肽抑菌活性比较
Figure BDA0001723535610000082
结果表明抗菌肽衍生物对新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和沙门氏菌均有显著的抑制效果，与人源抗菌肽LL-37标准品相比，新型人源抗菌肽LL-37衍生物的抗菌活性显著增强。
本发明实施例七为：一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物稳定性试验：分别取3支试管，加入2mL LB液体培养基，依次标记为1号、2号和3号。1号和2号试管中，分别加入新型人源抗菌肽LL-37衍生物20mg，充分混匀，3号试管不加入任何物质。将3支试管同时放置于90℃、0.15MPa环境下处理20min。将预先培养好的金黄葡萄球菌菌液充分混匀，向1号和3号试管中各加入10μl金黄葡萄球菌菌液，2号试管不加金黄葡萄球菌菌液。将3支试管放置于37℃培养12h，观察结果。
结果表明，比较3支试管澄清度，1号试管和2号试管较为澄清，3号试管浑浊，观察有金黄葡萄球菌生长,可知新型人源抗菌肽LL-37衍生物在90℃高压处理后对金黄葡萄球菌仍能产生较好的抑菌效果，表明其热稳定性良好。
综上所述，本发明提供的一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物及其应用，本发明序列的人源抗菌肽LL-37衍生物具有稳定性强且抗菌效果好等优点，在抗菌药物制备领域具有广泛的应用前景。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Figure BDA0001723535610000101
Figure BDA0001723535610000111
序列表
<110> 珠海中科先进技术研究院有限公司
<120> 一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物及其应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Leu Leu Asp Phe Lys Glu Arg Lys Glu Lys Gln Phe Lys Arg Ile Val
1 5 10 15
Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg Gln Asn
20 25
<210> 2
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Leu Leu Gly Asp Phe Phe Arg Lys Ser Lys Glu Lys Ile Gly Lys Glu
1 5 10 15
Phe Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg Asn Leu Val
20 25 30
Pro Arg Thr Glu Ser
35

Claims (6)

1.一种新型人源抗菌肽LL-37衍生物，其特征在于：所述人源抗菌肽LL-37衍生物氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
2.根据权利要求1所述的新型人源抗菌肽LL-37衍生物，其特征在于：所述人源抗菌肽LL-37衍生物是通过多肽固相合成法进行合成制备或通过分子生物学技术制备的。
3.一种如权利要求1~2任一项所述的新型人源抗菌肽LL-37衍生物在抗菌药物制备中的应用，其特征在于：所述抗菌药物为抗细菌药物或抗真菌药物；所述细菌或真菌至少为隐球菌、荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和沙门氏菌中的一种。
4.一种抗菌药物，其特征在于：包括如权利要求1~2任一项所述的人源抗菌肽LL-37衍生物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的抗菌药物，其特征在于：所述抗菌药物的制剂形式为注射剂、凝胶剂、软膏剂或喷雾剂。
6.根据权利要求5所述的抗菌药物，其特征在于：所述注射剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.05-500mg/支；所述凝胶剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.1-100mg/支，所述软膏剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.1-100mg/支，所述喷雾剂中人源抗菌肽LL-37衍生物的含量为0.05-5mg/瓶。
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