CN114181293B - 一种人源抗菌肽ll-37改造体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人源抗菌肽LL‑37改造体及其应用,属于生物医药技术领域。所述改造体由在氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的人源抗菌肽LL‑37活性片段的N端添加氨基酸残基并修饰连接碳原子数为12‑14的脂肪酸改造获得。本发明提供的改造体在保留人源抗菌肽LL‑37的活性片段的基础上,在其N端进行延伸和修饰脂肪酸,使其形成两亲性自组装纳米颗粒,纳米颗粒结构的形成显著增强其杀菌作用。另外,该改造体毒性低,有望将其开发成为用于临床治疗的抗菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,具体涉及一种人源抗菌肽LL-37改造体及其应用。
背景技术
抗生素的滥用导致的抗生素耐药问题已成为目前人类健康的重大威胁,近年来,多重耐药菌及泛耐药菌在临床病人中的比例显著增加,成为患者发展为重症及死亡率增加的重要因素。而目前新型抗生素的开发则相对滞后,因此,亟需研发新的抗生素。
抗菌肽是一类具有杀菌作用的多肽,广泛存在于动物、植物、微生物等生物体上,是生物体对抗细菌入侵的天然屏障,其种类繁多,有较强的杀菌作用,且具有抗肿瘤、免疫调节等多种生理功能。抗菌肽的杀菌机制多样,如其中的防御素家族就被通常认为可以直接破坏细菌的细胞膜,从而使内容物外溢,导致细菌死亡。抗菌肽独特及多样的杀菌机制使细菌不易产生耐药性,成为研发新型抗生素的理想候选。
抗菌肽的种类较多,人的抗菌肽分为defensin、hepcidin及cathelicidins家族。人源的cathelicidins家族的抗菌肽仅有LL-37一种,由37个氨基酸组成,分子量为4492。LL-37表达在人体的中性粒细胞、淋巴细胞、小肠上皮细胞、气管上皮细胞等细胞,具有广谱抗菌作用,且有中和内毒素的作用;LL-37可通过趋化免疫细胞发挥免疫调节作用;很多感染性疾病都与LL-37低表达或功能失活有关。人源的抗菌肽因为不易产生免疫排斥具有较好的生物耐受性,因此,LL-37是一种具有开发潜力的抗菌肽。
申请号为201610366249.2的中国专利文献公开了一种人源抗菌肽LL-37突变体,将抗菌肽LL-37中的1号位亮氨酸、3号位甘氨酸、16号位谷氨酸、26号位天冬氨酸、34号位精氨酸、35号位苏氨酸分别替换成:甘氨酸、亮氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、苏氨酸、精氨酸,实验结果证明突变体具有优良的抗菌活性和稳定性。
对LL-37改造成为突变体的研究,往往因其分子量相对较大、难以透过生物膜、稳定性差等因素使之成药性差,因此,依据LL-37的活性区域进行改造获得的相对小分子物质具有更广阔的应用前景。
申请号为201810742563.6的中国专利文献公开了一种人源抗菌肽LL-37衍生物,在保留LL-37抗菌活性结构Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg 的基础上,加入了天冬酰胺和赖氨酸,增强抗菌活性,改造后的衍生物富含谷氨酰胺和半胱氨酸,增强了抗菌肽稳定性。
因此,通过生物学技术手段对人源抗菌肽LL-37进行改造,有望开发出更多杀菌性能好、毒副作用小的抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于通过对人源抗菌肽LL-37的改造,获得一种抗菌效果更好且毒副作用小的衍生物,将其应用于制备抗菌药物。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种人源抗菌肽LL-37改造体,所述改造体由在氨基酸序列如SEQID NO.1所示的人源抗菌肽LL-37活性片段的N端添加氨基酸残基并修饰连接碳原子数为12-14的脂肪酸改造获得。
本发明提供的改造体保留了人源抗菌肽LL-37的活性结构,其活性片段为12个氨基酸组成的KR-12。本发明对其N端进行延伸,连接脂肪酸链,使其形成两亲性自组装纳米颗粒。脂肪酸的修饰是通过脂肪酸的羧基与肽链N端氨基酸残基上的游离氨基发生脱水缩合反应实现。
研究表明,对KR-12的N端进行脂肪酸链修饰,能够显著提高人源抗菌肽LL-37的杀菌活性,而且N端修饰得到的改造体较C端修饰具备更强的杀菌能力。
本发明在N端添加甘氨酸残基,从而有利于脂肪酸的修饰,将多肽与脂肪酸隔开,避免脂肪酸的修饰对多肽结构的影响。作为优选,人源抗菌肽LL-37活性片段的N端添加有1-5个甘氨酸残基。
更为优选,添加3个甘氨酸残基。
作为优选,所述脂肪酸为肉豆蔻酸。
作为优选,所述脂肪酸修饰连接在肽链N末端的氨基上。
作为优选,所述改造体的肽链由15个氨基酸残基组成,其氨基酸序列为:
Gly1-Gly2-Gly3-Lys4-Arg5-Ile6-Val7-Gln8-Arg9-Ile10-Lys11-Asp12-Phe13-Leu14-Arg15,其中第1位的Gly的氨基上连接肉豆蔻酰基。
本发明提供的改造体具备杀菌力强而溶血率低的特点。研究表明,上述改造体可以形成纳米颗粒结构,纳米颗粒结构的形成使正电荷更加集中,作为一个颗粒整体与带负电荷的细菌之间有更强的相互吸引力,从而使之更容易与细菌结合,具有更强的杀菌效果。
本发明还提供了所述的人源抗菌肽LL-37改造体在制备抗菌药物中的应用。
进一步的,所述抗菌药物为抗细菌药物。所述细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌中的一种或几种。
本发明研究表明,所述改造体对革兰氏阴性菌尤其是大肠杆菌具有杀灭作用,其杀菌活性显著优于人源抗菌肽LL-37活性片段KR-12。在腹腔感染大肠杆菌的脓毒症模型小鼠中,所述改造体的治疗效果优于临床常用抗生素美罗培南。
本发明还提供了一种药物组合物,包含有效剂量的人源抗菌肽LL-37改造体和药学上可接受的载体。
本发明提供的人源抗菌肽LL-37改造体可发挥高效的杀菌作用,且溶血率较低,是一种理想的代替传统抗生素的抗菌药物。
作为优选,所述药物的制剂形式为注射剂、口服剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂,或其他药学制剂。
本发明具备的有益效果:
本发明提供的改造体在保留人源抗菌肽LL-37的活性片段的基础上,在其N端进行延伸和修饰脂肪酸,使其形成两亲性自组装纳米颗粒,纳米颗粒结构的形成显著增强其杀菌作用。另外,该改造体毒性低,有望将其开发成为用于临床治疗的抗菌药物。
附图说明
图1 为实施例2中KR12、KR2-myr、myr-KR12对大肠杆菌杀菌活性的分析结果。
图2为实施例3中KR12、KR2-myr、myr-KR12的透射电镜图。
图3为实施例4中KR12、KR12-myr及myr-KR12对脓毒症小鼠的治疗效果比较结果。
图4为实施例5中myr-KR12与美罗培南对脓毒症小鼠的治疗效果比较结果。
图5为实施例6中KR12、KR12-myr及myr-KR12对红细胞的溶血作用结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例和附图对本发明做进一步的详细说明,但下述实施例不是对本发明保护范围的限制,任何在本发明基础上做出的改变和变化,都在本发明的保护范围之内。
下述实施例中若无特别说明,采用的实验方法为常规实验技术手段;若无特别说明,采用的原料、试剂为市售商品。
所用大肠杆菌购自美国模式培养物集存库(ATCC)。
实施例1
人源抗菌肽LL-37的活性片段为12个氨基酸组成的KR-12。KR12的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示,具体为:
Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg。
本实施例在KR-12分子基础上进行改造,得到改造体KR12-myr和myr-KR12。
KR12-myr为在KR-12分子的C末端添加GGG K,并在最后一位的K的ε氨基上连接一个肉豆蔻酰基,具体的,KR12-myr的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示,具体为:
Lys1-Arg2-Ile3-Val4-Gln5-Arg6-Ile7-Lys8-Asp9-Phe10-Leu11-Arg12-Gly13-Gly14-Gly15-Lys16,在第16位的Lys的ε氨基上连接一个肉豆蔻酰基。
myr-KR12为在KR-12分子的N端添加GGG,并在第一位G的氨基上连接一个肉豆蔻酰基,具体的,myr-KR12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示,具体为:
Gly1-Gly2-Gly3-Lys4-Arg5-Ile6-Val7-Gln8-Arg9-Ile10-Lys11-Asp12-Phe13-Leu14-Arg15,在第1位的Gly的氨基上连接一个肉豆蔻酰基。
本实施例的KR12、KR12-myr及myr-KR12由“上海吉尔多肽有限公司”通过固相合成法合成。
实施例2
抗菌活性的对比,对比KR12、KR12-myr及myr-KR12的杀菌活性。依据BryanEricksen等报道的方法(Ericksen, B., et al., Antibacterial activity andspecificity of the six human {alpha}-defensins. Antimicrob Agents Chemother,2005. 49(1): p. 269-75.)进行实验。
将大肠杆菌(ATCC 25922)接种在LB琼脂平板上,置于37℃恒温培养至长出菌落。挑取单菌落,接种到5mL LB培养基中,37℃恒温振荡培养4-6小时。用无菌水洗涤2次。在多功能酶标仪上测定600nm处的吸光值,1OD600=4×108CFU/mL,将受试细菌用无菌水稀释至2×106CFU/mL。
在无菌96孔板中每孔加入50μL 25μg/mL的KR12、KR2-myr、myr-KR12或无菌双蒸水,同时每孔加入2×106CFU/mL的大肠杆菌50μL。37℃恒温振荡培养2小时。然后分别加入100μL的2倍浓度的LB培养基。在酶标仪中恒温37℃,并每间隔5分钟测量一次600nm处吸光值。依据吸光值计算各抗菌肽在不同浓度下的杀菌率。计算结果如图1所示。
实验结果表明,myr-KR2的杀菌效果优于KR12-myr,差异具有统计学意义(*,p<0.05),myr-KR2的杀菌效果优于KR12,差异具有统计学意义(***,p<0.001),KR2-myr的杀菌效果优于KR12,差异具有统计学意义(**,p<0.01)。
实施例3
分别取少许KR12、KR12-myr及myr-KR12水溶液样品(浓度为100μg/ml)滴在电镜用铜网上,用滤纸吸掉多余样品,室温干燥后,使用2%磷钨酸染色,去除多余的磷钨酸,室温干燥后置于透射电子显微镜中观察。
如图2所示,myr-KR12可见纳米颗粒结构,而KR12及KR12-myr未见纳米颗粒结构。纳米颗粒结构的形成使正电荷更加集中,作为一个颗粒整体与带负电荷的细菌之间有更强的相互吸引力,从而使之更容易与细菌结合,具有更强的杀菌效果。从而证明纳米颗粒的形成可以显著增加抗菌肽的杀菌效果。
实施例4
观察KR12、KR12-myr及myr-KR12对脓毒症小鼠的治疗效果。
取6-8周龄的雄性C57BL/6小鼠,使用腹腔注射致死剂量(1×107CFU/只)E.coli(ATCC 25922)的方式造脓毒症模型,每组5只,分为对照组、KR12组、KR12-myr组及myr-KR12组,每只小鼠分别给予200μL生理盐水、20μg KR12、20μg KR12-myr及20μg myr-KR12治疗。每组给药的液体体积相等,均为200μL。每间隔12小时观察小鼠的存活情况。
如图3所示,20μg的KR12可以挽救20%的脓毒症小鼠,但是与对照组相比,差异无统计学意义(#p>0.05),20μg的KR12-myr可以挽救20%的脓毒症小鼠,差异具有统计学意义(*p<0.05),20μg的myr-KR12可以挽救100%的脓毒症小鼠,差异具有统计学意义(** p<0.01)。
实施例5
观察与已知临床常用的可以杀灭E.coli的抗生素美罗培南对比,同等剂量下的杀菌效果的对比。
取6-8周龄的雄性C57BL/6小鼠,使用腹腔注射致死剂量(1×107CFU/只)E.coli(ATCC 25922)的方式造脓毒症模型,每组5只,分别给予20μg myr-KR12或者美罗培南腹腔注射进行治疗,每间隔12小时观察小鼠的存活情况。
如图4所示,20μg的myr-KR12可以挽救100%脓毒症小鼠,而20μg美罗培南可以挽救20%脓毒症小鼠,两组的差异具有统计学意义(*p<0.05)。
实施例6
抗菌肽KR12、KR12-myr及myr-KR12的溶血作用测定
1)取新鲜小鼠全血,肝素化后离心取红细胞层。
2)用PBS洗涤3次。
3)在EP管中分别加入300 μL终浓度分别为100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL的KR12、KR12-myr及myr-KR12。阳性对照组加入等体积10%Triton X-100。阴性对照组加入等体积PBS。
4)分别加入终体积为4%的小鼠红细胞,37℃孵育1小时。
5)离心,取等量上清至96孔板中,测量540nm处的OD值,以阳性对照组为100%溶血,以阴性对照组为0%溶血,计算各孔的溶血率。
红细胞溶血率=(实验孔OD值-阴性对照孔OD值)/(阳性对照孔OD值-阴性对照孔OD值)×100%。
如图5所示,KR12、KR12-myr及myr-KR12的溶血作用均较弱,说明具有良好的生物相容性。
序列表
<110> 郑州大学
<120> 一种人源抗菌肽LL-37改造体及其应用
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 1
Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg Gly Gly Gly Lys
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Gly Gly Gly Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg
1 5 10 15
Claims (6)
1.一种人源抗菌肽LL-37改造体,其特征在于,所述改造体的肽链由15个氨基酸残基组成,其氨基酸序列为Gly1-Gly2-Gly3-Lys4-Arg5-Ile6-Val7-Gln8-Arg9-Ile10-Lys11-Asp12-Phe13-Leu14-Arg15,其中第1位的Gly的氨基上连接肉豆蔻酰基。
2.如权利要求1所述的人源抗菌肽LL-37改造体在制备抗菌药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述抗菌药物为抗细菌药物。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌中的一种或几种。
5.一种药物组合物,其特征在于,包含有效剂量的如权利要求1所述的人源抗菌肽LL-37改造体和药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,药物的制剂形式为注射剂、口服剂、凝胶剂、软膏剂或喷雾剂。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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