CN111658759B - 一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用 - Google Patents

一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于细胞生物学领域，具体涉及一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用。本发明选择的抗菌肽是一种天然抗菌肽Esculentin‑1A，其氨基酸序列信息如SEQ ID NO.1所示，在研究过程中发现，将抗菌肽Esculentin‑1A与柠檬酸按7～10：2～5的质量比混合，经体外试验验证，对大肠杆菌的抑制性达99％以上。这是首次将抗菌肽与柠檬酸混合使用，并对于开发由大肠杆菌感染引起的炎症如胆囊炎、卵巢炎等症状的治疗相关的药物提供了一个新的研发方向。

Description

一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用
技术领域
本发明属于细胞生物学领域，具体涉及一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用。
背景技术
抗菌肽原指昆虫体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，分子量在2000～7000左右，由20～60个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。从已发表的抗菌肽的相关文献可以看出，除以来源不同分类外，根据其结构与特点，常见有以下三种分类方式。一种是将抗菌肽分为5类：杀菌肽(cecropins)、爪蟾抗菌肽(magainins)、防御素(defensins)、鲎肽素(tachyplesins)和内源型抗菌肽(cathelicidin)。另一种根据抗菌肽的二级结构与构象组成特征，进而将抗菌肽分为四型：α-螺旋抗菌肽，具有二硫键的β折叠抗菌肽，富含脯氨酸(pro)和甘氨酸(Gly)的抗菌肽，具有袢状结构的抗菌肽[7]，另外还有根据其所带电荷进行相应的分类，分为：普通阴离子型，普通阳离子型，特殊氨基酸的阳离子型，二硫桥型，片段型。
最近几年人民生活水平虽逐渐改善，但近来暴露出来很多食品等方面的问题。健康的饮食与人们息息相关，人们可能在生物蓄积作用而影响了健康，如由于畜牧业饲养的动物在食用饲料后，其中的抗生素容易在动物体内蓄积残留，从长远看会影响了自身品质与人体的健康。而经常食用的奶类产品中也可能会含有部分残留的抗生素，会影响人体肠道微生物平衡，对婴幼儿危害很大。而在对农作物种植的过程中，为避免虫害和微生物影响，通常会使用大量的农药，而与之相对，通过转基因的手段，将特异的抗菌肽基因转入农作物，产生抗病品种，减少了农药的使用，不但降低了动物或人涉入的危害，并且降低了成本，保护了环境。因此人工设计和改造抗菌肽便尤为重要。
迄今为止，国内外报道已大约有2000多种抗菌肽被鉴定、分离出来，其中以天然抗菌肽作模板进行人工合成的抗菌肽已达数千种。然而，目前已知的合成抗菌肽的功能主要是抑制革兰氏阴性菌及真菌，且其杀菌效果也不佳。
中国专利CN1629837C公开了一组合成抗菌肽，这种抗菌肽具有比天然抗菌肽更强的杀菌活性，可以用于制备治疗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及真菌感染引起的疾病的药物；这种抗菌肽仅适用于体内杀菌，且杀菌效果一般，无法实现体外强效杀菌的目的。
综上所述，现有技术中普遍存在的缺陷是杀菌效果一般、且大多数为体内杀菌，无法满足体外杀菌的需求。
发明内容
针对现有技术普遍存在的缺陷，本发明提供了一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用。经体外试验验证，本申请提供的抗菌肽与柠檬酸混合使用，对大肠杆菌的抑制率可以达99％以上，达到了强效杀菌的效果。
为了达到上述目的，本申请采用的技术方案为：
一种抗菌肽Esculentin-1A在体外抑制大肠杆菌中的应用。
优选地，所述抗菌肽Esculentin-1A的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
Gly-Ile-Phe-Ser-Lys-Leu-Ala-Gly-Lys-Lys-Ile-Lys-Asn-Leu-Leu-Ile-Ser-Gly-Le u-Lys-Asn-Val-Gly-Lys-Glu-Val-Gly-Met-Asp-Val-Val-Arg-Thr-Gly-Ile-Asp-Ile-Ala-Gly-Cys-Lys-Ile-Lys-Gly-Glu-Cys(SEQ ID NO.1)
本发明还提供了一种体外抑制大肠杆菌的药物组合物，包含所述的合成抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸。
优选地，所述抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比7～10：2～5的比例混合。
优选地，所述抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比9：4的比例混合。
优选地，所述药物组合物还包括生理盐水及药学上可接受的载体辅料。
本发明还提供了一种所述药物组合物在治疗胆囊炎、腹膜炎中的应用。
本发明中，在对抗菌肽Esculentin-1A的进一步研究中发现，其在体外具有一定的抑制大肠杆菌生存的作用，而在研究过程中，申请人意外发现，将抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸按一定比例组成，在体外可以起到强效杀灭大肠杆菌的作用，而针对由大肠杆菌感染引起的炎症如胆囊炎、腹膜炎等，在开发新药物的过程中，加入一定量的抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸，也可以显著缓解症状。
与现有技术相比，本发明提供的抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用具有如下优点：本发明首次将抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸混合，并对体外抑制大肠杆菌的生长具有显著效果，在进一步的研究开发过程中，可以用于制备由大肠杆菌引起的炎症，为新型药物的开发提供了一种新的思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解释，但是应当注意的是，以下实施例仅用以解释本发明，而不能用来限制本发明，所有与本发明相同或相近的技术方案均在本发明的保护范围之内。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料为市售商品。
所述抗菌肽Esculentin-1A由上海强耀生物科技有限公司完成生物合成；所述柠檬酸可购自河北创之源生物科技有限公司；所述苹果酸盐可购自金锦乐化学有限公司，CAS号1140909-48-3。
实施例1一种药物组合物
所述药物组合物包含由抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比7：2的比例组成的混合物0.15g，生理盐水600mL，润滑剂氢化植物油0.8mL，交联剂海藻酸钠1.3g，苹果酸盐5g，防腐剂山梨酸钾1.3g。
所述药物组合物的制备过程为：将注射用水加热至65℃，然后分别加入由抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸组成的混合物，润滑剂氢化植物油，交联剂海藻酸钠，苹果酸盐，防腐剂山梨酸钾，于400rpm的转速下搅拌30min，至混合均匀，完全溶解，降温至25℃，即得。
实施例2一种药物组合物
所述药物组合物的成分及制备方法与实施例1类似，与实施例1的区别在于，实施例2中的混合物由抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比10：5的比例组成。
实施例3一种药物组合物
所述药物组合物的成分及制备方法与实施例1类似，与实施例1的区别在于，实施例3中的混合物由抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比9：4的比例组成。
对比例1一种药物组合物
所述药物组合物的成分及制备方法与实施例1类似，与实施例1的区别在于，对比例1中的混合物由抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比1：1的比例组成。
对比例2一种药物组合物
所述药物组合物的成分及制备方法与实施例1类似，与实施例1的区别在于，对比例2中不包含药物组合物，仅包含抗菌肽Esculentin-1A。
试验例1杀菌性能对比
1.试验样品：抗菌肽Esculentin-1A(试验1组)，抗菌肽与柠檬酸按质量比7：2组成的混合物(试验2组)；抗菌肽与柠檬酸按质量比10：5组成的混合物(试验3组)；抗菌肽与柠檬酸按质量比9：4的组成的混合物(试验4组)；抗菌肽与柠檬酸按质量比1：1组成的混合物(对照组)；ATCC 25922(标准菌株大肠杆菌)，由美国疾病控制中心提供。
2.试验方法：用PBS缓冲液稀释试验样品至300μmol/L，采用纸片法检测试验样品的抑菌性能，在无菌环境下，将圆纸片浸湿后，分别沾取试验样品，然后将圆纸片分别粘在涂满大肠杆菌的琼脂平板上，培养过夜后测量，并记录其抑菌圈直径的大小。
同时，将试验菌种接种于琼脂培养基上，分别加入上述试验样品，在37℃条件下培养24小时，用冰冻生理盐水清洗培养皿，得到洗出液，加入一定量的TNT试剂，稳定后用分光光度仪测量在525nm处的吸光值，记录初始和培养结束后的活菌数，计算抑菌率。
3.试验结果：具体的试验结果见表1。
表1不同试验样品的抑菌圈直径及抑菌率对比
Figure GDA0002797827170000041
Figure GDA0002797827170000051
由表1可知，本发明所用的抗菌肽Esculentin-1A具有良好的杀菌效果，抑菌率可以达到97％，抑菌圈直径达25.13mm，而将抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸按一定比例混合，可以显著提高体外对大肠杆菌的抑制作用，尤其是将抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸按9：4的质量比混合时，抑菌率达99.894％，抑菌圈直径达29.51mm，杀菌效果显著增强。
试验例2炎症抑制作用对比
1.试验样品：实施例1-3及对比例1-2组制得的药物组合物；生理盐水
2.试验对象：取C57BL小鼠60只，体重在20±2g，平均分成6组，每组10只，要求：试验小鼠各项指标正常，无任何不良反应。
3.试验过程：(1)将小鼠分成6组，每组10只，编号为1-10，分为试验组及对照组，试验组共3组，分别为实施例1-实施例3组，对照组共2组，分别为对比例1-2组及空白对照组。各组通过腹腔注射的方式给小鼠注射试验样品，注射量为0.2mL/10g，空白对照组注射等量的生理盐水；
(2)给药30min后，各组小鼠于左侧前后两面均匀涂抹二甲苯0.03mL，记录时间，另侧做对照，致炎30min后，小鼠颈椎脱臼致死，沿耳廓基线剪下两耳，用打孔器分别在两耳同一部位打下耳片，称重并记录各耳片的重量，以每组中各试验对象的平均值作为最终各耳片重量的结果。
耳片重量＝(各组1-10号耳片重量之和)/10
肿胀程度＝(左耳片重量-右耳片重量)/右耳片重量×100％。
4.试验结果：具体试验结果如表2所示。
表2涂抹不同试验样品时各组小鼠耳片肿胀程度对比
Figure GDA0002797827170000052
Figure GDA0002797827170000061
由表1可知，与空白对照组相比，涂抹本发明对比例2组制得的药物组合物(单加抗菌肽Esculentin-1A)时，抗炎作用不明显，肿胀程度达81.54％，而实施例1-3组，将抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸按一定的质量比例混合，均可以起到显著的抗炎效果，尤其是实施例3组，肿胀程度比空白对照组低了100.2％，具有良好的抗炎效果，可以用于后续抗炎药物的研发过程中，而对比例1组，由于改变了抗菌肽Esculentin-1A与柠檬酸的质量比，导致其抗炎效果有所下降，但是与空白对照组与试验1组相比，仍然具有一定抗炎作用。
最后应当说明的是，上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
序列表
<110> 广州颜如玉生物科技有限公司
<120> 一种抗菌肽在体外抑制大肠杆菌中的应用
<130> 2020.5.26
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 46
<212> PRT
<213> 抗菌肽Esculentin-1A的氨基酸序列(Amino acid sequence ofantibacterial peptide Esculentin-1A)
<400> 1
Gly Ile Phe Ser Lys Leu Ala Gly Lys Lys Ile Lys Asn Leu Leu Ile
1 5 10 15
Ser Gly Leu Lys Asn Val Gly Lys Glu Val Gly Met Asp Val Val Arg
20 25 30
Thr Gly Ile Asp Ile Ala Gly Cys Lys Ile Lys Gly Glu Cys
35 40 45

Claims (3)

1.一种抑制大肠杆菌的药物组合物，其特征在于，包含合成抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸；所述抗菌肽Esculentin-1A可以应用于抑制大肠杆菌，氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示；
所述抗菌肽Esculentin-1A及柠檬酸按质量比9：4的比例混合。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括生理盐水及药学上可接受的载体辅料。
3.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗二甲苯引发的耳部炎症的药物中的应用。
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