JP7267251B2 - 抗菌組成物及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
両親媒性領域とは、疎水性及び親水性の要素または特性の両方を有するペプチド領域、例えば、親水性表面及び疎水性表面を有するペプチド領域を意味する。ペプチド領域は、両親媒性の特徴を示す場合、両親媒性立体構造を有すると言われ、これはしばしば、ペプチドが作製された条件及び/またはそれが曝露された条件に依存する。両親媒性であると考えられるためには、ペプチド配列(またはその一部)が常に両親媒性立体構造である必要はない。むしろ、両親媒性立体構造は、少なくとも50%、60%、70%、80%、またはそれ以上の時間で存在すれば十分である。
式1: XYYXXYYXXYXXYYXXYY
式2: YYXXYYXXYXXYYXXYYX
式3: XYXYXYXYXYXYXYX
RVFKKAFRKFKKLFKRAF(配列番号:1)、
FARKFLKKFKRFAKKFVR(配列番号:2)、及び
FKRKIKAKLRFKAKVRLK(配列番号:3)
本開示の態様に従う抗菌性ポリペプチドは、カチオン性表面を有する両親媒性領域を含む。特定の実施形態において、両親媒性領域は、陽イオン電荷(即ち電荷>0、例えば+1、+2、+3、+4、+5、+6、+7、+8、+9、+10またはそれ以上)を有する。したがって、特定の実施形態では、開示されたペプチドの両親媒性領域は、1つ以上の極性カチオン性アミノ酸残基(即ち、正に荷電した側鎖を有する)を含む。正に荷電した側基を有するアミノ酸残基(生理学的条件を仮定する)の例には、リジン、典型的にはアルギニンが含まれ、ヒスチジンが含まれる場合もある。したがって、抗菌性ポリペプチドは、1~20個のカチオン性アミノ酸残基を含む両親媒性領域を有することができる。したがって、本発明の抗菌性ペプチドは、極性アミノ酸残基を含み、その少なくとも40%(例えば、50%、60%、70%、80%、90%または100%)がカチオン性に荷電している(例、Arg、Lys、His)。
特定の実施形態では、抗菌性ペプチドはテール領域を含む。本発明の抗菌性ペプチドのテール領域は、長さが3~15個のアミノ酸残基であり、かつテール領域における少なくとも50%(例えば、60%、70%、75%、80%、85%、90%、またはそれ以上)のアミノ酸残基が疎水性である。テール領域は、抗菌性ペプチドのN末端、C末端、または両方の末端に位置することができる。特定の実施形態では、テール領域は、6個のアミノ酸ごとに1つの極性アミノ酸を含む。テール領域配列の一例を式4(Yは疎水性アミノ酸残基を表す)に示す。
式4:YYYYY
FAFAFRVFKKAFRKFKKLFKRAF (配列番号:5)、及び
FARKFLKKFKRFAKKFVRFAFAF (配列番号:6)
特定の実施形態において、抗菌性ペプチドは、気泡領域を含む。本発明の抗菌性ペプチドの「気泡」領域は、各末端にシステイン残基(C)が隣接するひと続きのアミノ酸残基からなる(図1参照)。システイン残基間のひと続きのアミノ酸残基は、2~10個のアミノ酸残基の長さであり得、疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸との任意の組み合わせから構成され得る。気泡領域は、2つの両親媒性領域を連結し、抗菌性ペプチドによるヘアピン二次構造の形成に寄与することができる(図1参照)。したがって、この領域は、「リンカー領域」の一種(本明細書の他の箇所に記載されている他の領域と同様に)に分類することができる。特定の実施形態において、ヘアピン二次構造は、抗菌活性を顕著に高めることができる。
式5:C(Y/X)(Y/X)(Y/X)(Y/X)C
KIRAKLCLGRFCIRAKLR (配列番号:8)、及び
KIKARLCLGKFCIKARLK (配列番号:9)
理論に制限されることを意図しないが、本発明の抗菌性ペプチドの効力は、大部分で、標的微生物(例えば、細菌細胞)の細胞膜上のペプチド二量体化及びクラスター化に依存すると考えられる。二量体は、細胞膜に浸透し、最終的に細胞膜を溶解する際により効率的であると考えられている。このような二量体の形成は、例えばリンカー領域を用いて、ペプチドが物理的に一緒に連結される場合、熱力学的により好都合であり得る。リンカー領域は、さらなるアミノ酸残基(例えば、上記の気泡領域のような)を含むことができ、またはアミノ酸非含有リンカー部分であり得る。
β-ターン配列は、個々のモノマーを物理的に連結するために使用され、分子内相互作用を起こしやすくする。これは、疎水性表面を水相から保護することができるので、両親媒性溶解ペプチドにとって特に重要であると思われる。β-ターン配列は、2つの鎖内両親媒性領域が逆平行配向の二量体を形成することを可能にする。したがって、この領域は、「リンカー領域」(本明細書の他の箇所に記載されている他の領域と同様に)の一種に分類することができる。例えば、配列番号:6のモノマー(上記に示した)は、1.26μMの濃度の黄色ブドウ球菌2log超を死滅させたが、配列番号:12の二量体(以下に示す)は、0.156μM未満の濃度の同じ菌2log超を死滅させた(実施例5参照)。
(Y/X)GPGR(Y/X) (配列番号:10)
FAFAFKAFKKAFKKFKKAFKKAFGPGRFAKKFAKKFKK FAKKFAKFAFAF (配列番号:12)
理論に限定されることを意図しないが、プロリン残基が反復され、それによって1回転あたりより通常の3.6アミノ酸残基ではなく、1回転あたり約3.0アミノ酸残基が生じるヘリックス構造は、得られたペプチドの半減期延長をもたらすと考えられる。このようなヘリックスは、両親媒性領域、カチオン電荷、及び任意のテール領域等の上記の必要な構造的特徴を維持しながら形成することができる。
本発明の態様による抗菌性ペプチドの例を以下の表2に示す。これらの例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下に列挙する配列中の「O」残基は、アミノ酸オルニチンを表す。
本開示は、本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドを含む組成物を提供する。例えば、抗菌性ポリペプチドは、表2に列挙されたポリペプチドのいずれか、または抗菌活性を保持するその断片もしくは変異体であり得る。特定の実施形態では、本発明の組成物に含まれる抗菌性ポリペプチドは、合成ポリペプチド(例えば、化学合成によって作製されるか、及び/または組換え生産される)となる。
本発明の抗菌性ポリペプチドは、対象における細菌感染を治療または予防するための強力なツールを提供する。したがって、本発明は、対象における少なくとも1つの微生物の排除、その数の減少またはその複製の顕著な減少をもたらす方法を提供する。対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ等)、ペット(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、魚等)、実験動物(例えば、マウス、ラット、サル、チンパンジー、フクロウ、魚等)、動物園の動物(例えば、ゴリラ、オランウータン、チンパンジー、サル、象、ラクダ、シマウマ、イノシシ、ライオン、トラ、キリン、クマ、鳥等)、野生動物(例えば、シカ、オオカミ、マウンテン・ライオン、鳥等)、またはヒト対象(例えば、患者)の任意の動物でもよい。
ペプチドは、嫌気性細菌の抗微生物感受性試験のためのM11-A8E CLSI標準により下記のチャレンジ生物に対して試験を行った。エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)ATCC 700221、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogens)ATCC 13048、ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)MRSA ATCC 33591、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC 49619、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853、アシネトバクター・バウマンニー(Acinetobacter baumannii)ATCC 17978D-5、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 19660、及び、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)ATCC 51625。サンプル希釈物は、最初のサンプルから1:2048までの範囲であった。11の濃度を、MQAラボラトリーズ(MQA Laboratories)によって96ウェルプレート上において2連で試験した。結果を、最小殺菌濃度(MBC)として表4に示す。MBCは、8種のチャレンジ生物のそれぞれについて99.9%の致死率となるために必要な各ペプチドの濃度である。(表4の濃度は、μMで試験した全細菌のMBCの平均値である)。
最低バイオフィルム除菌濃度(Minimum Biofilm Eradication Concentration)(MBEC)アッセイを使用した。MBEC値は、バイオフィルム細菌を死滅させるために必要な抗菌製品の濃度についての推定値を提供する。カルガリーバイオフィルムデバイス(Calgary Biofilm Device)(CBD)プレートを使用して、96ペグを含む蓋上にバイオフィルムを形成した。細菌培養物を増殖させ、約1×107 CFU/mLまでトリプシンソイブロス(TSB)で希釈した後、CBDプレートに接種し、それを振盪機で125rpmにて35℃で24時間インキュベートした。
試験品及び比較抗生物質(セフタジジム)のインビトロ活性を、以下のように試験した。滅菌96ウェルプレートにおいて、ウェル当たり1×105 CFUの細菌を、10mMのリン酸緩衝液中において抗生物質(対照)及びペプチドの連続希釈物とともにインキュベートした(3時間、37℃)。細菌の生存率は、滅菌PBS中の各ペプチド濃度で連続希釈によって決定した。希釈液を栄養寒天培地に3連で播種し、37℃で24時間インキュベートした。その後、コロニーを計測して生存率を決定した。細菌の生存率は、各実験プレート上のコロニー数対抗菌ペプチドを欠く対象プレート中の平均コロニー数の比によって計算した。バークホルデリア・タイランデンシス(B.thailandensis)の50%を死滅させるために必要な抗菌ペプチド濃度(EC50)は、生存率対ペプチド濃度の対数をグラフ化することによって決定した。標準的なシグモイド用量反応曲線にデータを適合させることにより、EC50を決定した。各実験は3回反復して行った。表6は、試験した各ペプチド及び抗生物質セフタジジム(Ceftazidime)のEC50の結果を示す。
抗菌活性及び抗真菌活性の測定は、標準マイクロメーター希釈法により行った。簡潔に述べると、細胞を各株について特定された培地中で一晩増殖させ、同じ培地で希釈した。ペプチドの連続希釈液を50μlの容量でマイクロタイタープレートに添加し、続いて50μlの細菌または真菌、5×105 CFU/mlを添加した。プレートを37度で24時間インキュベートし、最小阻害濃度(MIC)を、細菌増殖の50%を阻害した最低ペプチド濃度として決定した。表7は、試験した各細菌分離株についてのIC50をμMで示し、表8は、試験した各真菌についてのIC50をμMで示す。
試験した細菌は、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)株トロント(B.c.)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)株A7436及びHG405、アクチノバシラス・アクチノミセタムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)株A7154(A.a.)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)株1594(F.n.)、大腸菌(Escherichia coli)株(E.c.)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC株29213(S.a.)、及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)株(P.a.)である。すべての細菌を適切な気圧下で適切な培地において成長の早期指数増殖期まで増殖させた。採取前に最低5回の倍加を保証するために培地に細菌を接種した。培養物を遠心分離により生理食塩水で2回洗浄し、適切な濃度の生理食塩水中に再懸濁させた。最初のスクリーニングでは、すべてのペプチドを、660nmの光学密度で推定される106 CFU/mlの標的細菌と共に、生理食塩水中10μMの最終濃度で使用した。対照を等容量の生理食塩水で処理した。懸濁液を周囲大気中において37℃でインキュベートし、アリコートをコロニー形成単位の定量的回収のために一時的に(0~2時間)除去した。これにより、異なる細菌株を有する個々のペプチドの死滅のキネティクスの決定が可能になった。概して、生理食塩水対照における2時間の試験期間中、様々な株の生存率の低下は殆どまたは全くなかった。しかしながら、期間内にフソバクテリウム・ヌクレアタム及びクチノバシラス・アクチノミセタムコミタンスの両方の対照の生存率が有意に低下したが(>1log10)、30分後までは検出可能な低下はなかった。ペプチド処理されたものの回復可能なCFUの対数減少対生理食塩水処理対照のそれが、1-ログ(log)減少よりも大きい場合、死滅は有意であると考えられた。10μMで死滅できかったペプチドは不活性であると考えられた。2倍を超えるログ減少をもたらしたペプチドは、106 CFU/mlの標的細菌で試験する前に、2倍、5倍または10倍希釈液のいずれかによって滴定した。終点滴定は、回復可能なCFU対生理食塩水処理対照の2-ログを超える減少をもたらすペプチドの最終濃度(μM単位)(「2ログ(log)減少濃度」)として決定される。試験した各細菌についての配列番号:12及び6のこの2-ログ減少濃度を、すべての細菌(最後の列)の平均値と共に表9に示す。
黄色ブドウ球菌、緑膿菌、及びクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)を、RP-439及びRP-442(それぞれ配列番号:18及び21)に対する感受性について試験した。これらの生物は院内感染と関連している。実験は、実施例5に記載したように行った。図2は、示されたペプチドまたはバンコマイシンの添加後1時間の時点で行った結果を示す。図2から明らかなように、黄色ブドウ球菌はバンコマイシンと同様のレベルで両方のペプチドによって効果的に死滅した。しかしながら、これらのペプチドはこの従来の抗生物質よりも広い範囲で効力を示すことが見出された。具体的には、RP-439及びRP-442は緑膿菌(P.aeruginosa)及びクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)の両方を死滅させるために有効であったが、バンコマイシンはこれらの微生物に対して有効ではなかった。細菌が、単一細胞フォーマット(図2に示す)またはバイオフィルム形態(前の実施例に記載されているもの、上記の黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び緑膿菌に対するRP-442のバイオフィルムデータ、クロストリジウム・ディフィシル及びペプチドRP-439についてはバイオフィルムデータが示されていない)で曝露されたかどうかにかかわらず、同様の結果が得られた。
以下の非限定的な実施形態は、本発明の態様を説明するために提供される。
米国特許法第119条(e)に従い、本願は2015年3月23日に出願された米国仮特許出願第62/137,206号に対する優先権の利益を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
Claims (20)
- 抗菌性ペプチドを含む抗菌組成物であって、
前記抗菌性ペプチドは、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)を含んでいる
ことを特徴とする抗菌組成物。 - 抗菌性ペプチドを含む抗菌組成物であって、
前記抗菌性ペプチドは、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする抗菌組成物。 - 抗菌性ペプチドを含む抗菌組成物であって、
前記抗菌性ペプチドは、長さが35個以下のアミノ酸残基であり、式2に従うアミノ酸配列を有する両親媒性領域を含んでおり、
YYXXYYXXYXXYYXXYYX(式2)
(式中、各Yは疎水性残基であり、各Xは独立して親水性アミノ酸残基である)
前記親水性アミノ酸残基Xはすべてオルニチン残基であり、
前記疎水性アミノ酸残基Yのそれぞれは、トリプトファン残基、フェニルアラニン残基、チロシン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、バリン残基、メチオニン残基、システイン残基、スレオニン残基、セリン残基、アラニン残基、プロリン残基、グリシン残基、セレノシステイン残基、N-ホルミルメチオニン残基、ノルロイシン残基、及びノルバリン残基からなる群から選択される一つのアミノ酸残基である
ことを特徴とする抗菌組成物。 - 前記抗菌性ペプチドは、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)を含むことを特徴とする請求項3に記載の抗菌組成物。
- 前記抗菌性ペプチドは、N末端、C末端またはその両方に疎水性テール領域をさらに含み、前記疎水性テール領域が4~10個の疎水性アミノ酸の配列を有することを特徴とする請求項3に記載の抗菌組成物。
- 前記疎水性テール領域は、配列番号:4に記載のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項5に記載の抗菌組成物。
- 前記抗菌性ペプチドは、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項3に記載の抗菌組成物。
- アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む1つの抗菌性ペプチドと、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むもう1つの抗菌性ペプチドとがリンカーによって連結されている、ホモ二量体またはヘテロ二量体を含むことを特徴とする請求項2または7に記載の抗菌組成物。
- 前記抗菌性ペプチドは、アミノ酸配列RP-444(配列番号:23)と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項2または3に記載の抗菌組成物。
- 前記抗菌性ペプチドは、少なくとも1つの細菌生物、真菌生物または原生生物を死滅させるために有効であることを特徴とする請求項1~9のいずれか1項に記載の抗菌組成物。
- 前記抗菌性ペプチドは、微生物病原体の膜に結合するカチオン性表面を有する両親媒性領域を含むことを特徴とする請求項1~9のいずれか1項に記載の抗菌組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の抗菌組成物及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 経口投与のために製剤化され、さらに腸溶コーティングを含むことを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- ゲル懸濁液、クリーム、マイクロニードルから選択される形態の局所送達のために製剤化され、包帯または局所パッチに注入されることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- さらに、追加の生物活性剤を含むことを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記追加の生物活性剤は、抗菌剤、抗炎症剤、制吐剤、抗鎮痛薬、及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 移植可能な医療器具の表面にコーティングされるように製剤化されていることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 微生物感染の治療または予防のための医薬を製造する際の請求項12~17のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬は、経口的、非経口的、または局所的な調剤形式に製造されることを特徴とする請求項18に記載の使用。
- 前記医薬は、医療器具の表面に適用されることを特徴とする請求項18に記載の使用。
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