NO346186B1 - Anvendelse av et syklisk peptid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon. - Google Patents
Anvendelse av et syklisk peptid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon. Download PDFInfo
- Publication number
- NO346186B1 NO346186B1 NO20083245A NO20083245A NO346186B1 NO 346186 B1 NO346186 B1 NO 346186B1 NO 20083245 A NO20083245 A NO 20083245A NO 20083245 A NO20083245 A NO 20083245A NO 346186 B1 NO346186 B1 NO 346186B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- peptides
- spp
- amino acids
- acid
- Prior art date
Links
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims description 16
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 191
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 arginine amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 claims description 15
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 claims description 12
- 241001459572 Trichophyton interdigitale Species 0.000 claims description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 claims description 6
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 claims description 5
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 5
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010043870 Tinea infections Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 100
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 45
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 14
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 6
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 4
- 238000002827 antifungal susceptibility testing Methods 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 4
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710120040 Antifungal peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical group O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound NCCO.ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAZJYYLXMMLXMA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethoxy-2-methylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1(OC)CC=C(C)C=C1 VAZJYYLXMMLXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000223679 Beauveria Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 241000123346 Chrysosporium Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241001480517 Conidiobolus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123635 Dipodascus Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 1
- 229940127488 Glucan Synthase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000190550 Graphium <Microascales incertae sedis> Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000228456 Leptosphaeria Species 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480000 Microsporum audouinii Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 241001299895 Microsporum ferrugineum Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000893974 Nannizzia fulva Species 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 241000264375 Nannizzia nana Species 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000322230 Neotestudina Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000203622 Nocardiopsis Species 0.000 description 1
- 241001236817 Paecilomyces <Clavicipitaceae> Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001503951 Phoma Species 0.000 description 1
- 241001326501 Piedraia Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000812330 Pyrenochaeta Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 241000825258 Scopulariopsis brevicaulis Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222068 Sporobolomyces <Sporidiobolaceae> Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000893962 Trichophyton equinum Species 0.000 description 1
- 241001045773 Trichophyton erinacei Species 0.000 description 1
- 241001460408 Trichophyton krajdenii Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 241001480050 Trichophyton violaceum Species 0.000 description 1
- 241001621834 Trichophyton yaoundei Species 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000266300 Ulocladium Species 0.000 description 1
- 241000221566 Ustilago Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004375 ciclopirox olamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000004905 finger nail Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001092 no hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000309462 non-albicans Candida Species 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KIWATKANDHUUOB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)O KIWATKANDHUUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000162 simple eye Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940055035 trichophyton verrucosum Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4723—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
SYKLISK ANTIMIKROBIELLE PEPTIDER
Oppfinnelsens målområde
Den foreliggende oppfinnelse relaterer til anvendelse av syklisk kationiske peptider for fremstilling av medikamenter for behandlingen av soppinfeksjoner.
Oppfinnelsens bakgrunn
Antimikrobielle peptider (AMP) danner hjørnestenen til eukaryotisk immunitet og gir et førstelinjeforsvar mot gjennombrytelse av huden og slimoverflatene ved mikroorganismer. Eksempler på naturlig AMP inkluderer defensin og katelicidin peptidfamiliene. Disse AMP er heterogene i lengde, sekvens og struktur, men felles for de fleste er deres lille størrelse, netto kationiske landing og amfipatiske struktur. Små, kationiske antimikrobielle peptider er også blitt isolert fra mange bakterier, sopp, planter, invertebrater og vertebrater og vil derfor også se ut til å spille en rolle i prokaryotiske forsvar.
Naturlig AMP fremviser bredspektret aktivitet mot grampositive og gramnegative bakterier, gjær, sopp og innkapslede virus. Mikrobielle patogener ser ikke ut til å oppnå resistens mot disse kationiske peptidene og som slik har AMP blitt konservert som vitale medfødte immunverts forsvarsmolekyler gjennom tusener av evolusjonsår. Det er derfor ikke overraskende at AMP har blitt implisert som potensielle mål for terapi for et stort utvalg av infeksjoner. Imidlertid vil det faktum at det er teknisk utfordrende og kostbare å produsere i rekombinante systemer samt at de har potente kjemotaksiske og betennelsesbiologiske funksjoner utelukket naturlige AMP former som terapi.
I WO2006/018652 har vi vist at lineære peptider rike på visse basiske residuer slik som lysin eller arginin innehar antimikrobiell aktivitet, og, spesielt, antisoppaktivitet. I tillegg beskriver WO2004/050685 arginininneholdende peptider som er effektive til å inhibere vekst av soppatogener og er et ytterligere eksempel på peptider med antimikrobiell aktivitet. Det gjenstår imidlertid et behov for videre midler som kan bli benyttet i behandling eller forebyggelse av mikrobielle infeksjoner.
US 6,156,730 beskriver anti-fungale peptider. WO 9503327 beskriver peptidsammensetninger som har evne til å binde Lipid A delen av endotoksiner og dermed nøytraliserer Lipid A-toksisitet.
Oppsummering ifølge oppfinnelsen
Ifølge et første aspekt ifølge oppfinnelsen frembringes anvendelse av et syklisk peptid bestående av 3-15 argininaminosyrer for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon.
I en utførelsesform består peptidet av 5-13 aminosyrer. I en utførelsesform består peptidet av 3-7 aminosyrer.
I en utførelsesform er aminosyrene D-aminosyrer. I en utførelsesform er aminosyrene L-aminosyrer.
I en utførelsesform er peptidet R-R-R-R-R-R-R.
I en utførelsesform er infeksjonen en dermotafyttinfeksjon. I en utførelsesform er dermotafyttinfeksjonen forårsaket av en dermatofytt fra slektene Trichophyton, Epidermophyton eller Microsporum. I en utførelsesform er dermotafytten Trichophyton spp. I en utførelsesform er dermotafytten Trichophyton interdigitale. I en utførelsesform er dermotafytten Trichophyton rubrum. I en utførelsesform er soppinfeksjonen onykomykose. I en utførelsesform er infeksjonen en Tinea-infeksjon. I en utførelsesform er infeksjonen en ikke-dermatofyttinfeksjon.
De sykliske peptidene ifølge oppfinnelsen er ønskelig som terapeutiske midler siden de er høyt effektive, proteolytisk stabile, i det vesentlige saltinsensitive, ikke-hepatoksiske, ikke-hemolytiske og lette å syntetisere.
Den kationiske ladningen til peptidene ifølge oppfinnelsen er antatt å fremme assosiasjon av peptidet med de polare hodegruppene av mikrobielle membraner.
Stabiliseringen av de lavere gruppene i en mer tett konformasjon ved syklisering er antatt å forsterke denne attraksjonen og derved øke det antimikrobielle kraften til peptidene.
ifølge oppfinnelsen
ifølge oppfinnelsen
Som kjent for fagpersonen kan aminosyrer innplasseres i ulike klasser avhengig primært av de kjemiske og fysiske egenskapene til aminosyrens sidekjede. For eksempel er noen aminosyrer generelt betraktet å være hydrofile eller polare aminosyrer og andre er betraktet å være hydrofobe eller ikke-polare aminosyrer. Hydrofobe aminosyrer kan bli selektert fra gruppen av hydrofobe aminosyrer bestående av glysin, lausin, fenylalamin, prolin, alanin, tryptofan, valin, isoleucin, metionin, tyrosin og treonin; kationiske aminosyrer kan bli selektert fra gruppen bestående av ornitin, histidin, arginin og lysin. Som brukt heri, kan betegnelsene ”hydrofober” og ”kationisk” referere til aminosyrer som har en hydrofobisitet som er større enn eller lik
-1,10 og/eller en netto ladning som er større enn eller lik 0 som beskrevet i Fauchere og Pliska Eur. J. Med Chem. 10:39 (1983). En hydrofobisk eller ikke-polar aminosyre kan også referere til en aminosyre som har en sidekjede som er uladet ved fysiologisk pH ikke er polar og er generelt frastøtt av vandige løsninger. Aminosyrene kan være naturlig forekommende eller syntetiske.
ifølge oppfinnelsen
X og/eller Y kan være optiske isomerer av en hydrofobisk eller kationisk aminosyre som definert heri for eksempel D eller L aminosyrer. Fortrinnsvis er X og/eller Y D aminosyrer.
I et foretrukket aspekt ifølge oppfinnelsen består peptidet av minst 90%, for eksempel av minst 95% slik som 97-99% eller til og med 100%, av D aminosyrer.
I et foretrukket aspekt ifølge oppfinnelsen peptidet av av minst 90%, for eksempel av minst 95% slik som 97-99% eller til og med 100%, av L aminosyrer.
Oppfinnelsen inkluderer også kjente isomerer (strukturelle, stereo-, konformasjons & konfigurasjons), peptidomimetiske, strukturelle analoger av de ovennevnte aminosyrer, og de modifisert enten naturlig (f.eks. post-translasjonelle modifikasjon) eller kjemisk, inkludert, men ikke utelukkende, fosforylering, glykosylering, sulfonylering og/eller hydroksylering.
I tillegg kan aminosyresekvensen til peptidet bli modifisert slik at den resulterer i en peptidvariant som inkluderer substitusjon av minst en aminosyreresidu i peptidet med en aminosyreresidu, inkludert substitusjoner som utnytter D i stedet for L formen.
En eller flere av residuene av peptidet kan bli byttet med annen for å forandre, forsterke eller bevare den biologiske aktiviteten til peptidet. Slik en variant kan ha for eksempel minst omtrent 10% av den biologiske aktiviteten av det korresponderende ikke-variant peptidet. Konservative aminosyrer er ofte benyttet, dvs. substitusjoner av aminosyrer med like kjemiske og fysiske egenskaper som beskrevet over. Derfor kan for eksempel konservative aminosyresubstitusjoner involvere bytte av lysin for arginin, ornitin eller histidin; eller bytte arginin for lysin eller isoleucin, ornitin for histidin; eller bytte en hydrofob aminosyre med en annen. Etter substitusjonene er introdusert er variantene screenet for biologisk aktivitet.
Betegnelsen ”peptid” som benyttet heri betyr, i generelle termer, et flertall av aminosyreresiduer koblet sammen ved peptidbindinger. Det er benyttet omvekslende å bety det samme som polypeptid og protein.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det sykliske peptidet selektert fra gruppen bestående av:
R-R-R-R-R-R-R
Peptidene ifølge oppfinnelsenifølge oppfinnelsen er generelt syntetiske peptider.
Peptidene kan være isolert, rensede peptider eller varianter derav, som kan bli syntetisert in vitro, for eksempel ved en fast-fase peptidsyntese fremgangsmåte, ved enzymkatalysert peptidsyntese eller ved hjelp av rekombinant DNA teknologi.
Det beskrives også en prosess for fremstillingen av et peptid ifølge oppfinnelsen, prosessen omfatter syklisering av et peptid av formel (I) eller (II) ved reaksjon av peptidet med et koblingsreagens.
Koblingsreagenset kan være et hvilket som helst reagenssom er i stand til å danne et peptidbinding mellom to terminale (C og N terminal) aminosyreresiduer til peptidet når det er i dets lineære form, for eksempel, mellom to aminosyre ryggrader eller sidekjeder. Valget av koblingsmiddel kan påvirke effektiviteten av koblingen og derfor utbyttet av det sykliske peptidet. Eksempler på koblingsmidler nyttige i prosessen ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 1 selv om den trenede fagpersonen vil være klar over andre kjente koblingsmidler som også er nyttige i oppfinnelsen. Fortrinnsvis er koblingsmidlet HATU - O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat.
Fortrinnsvis finner reaksjonen mellom peptidet og koblingsmidlet sted i nærværet av en base. Basen kan inkludere, men er ikke begrenset til, n-metylmorfolin (NMM) eller diisopropyl-etylamin (DIEA). Fortrinnsvis finner reaksjonen sted ved alkalisk pH, for eksempel mellom pH 8,5-9. Peptidet kan bli modifisert til å inkludere en beskyttelsesgruppe før dets reaksjon med koblingsmidlet. Beskyttelsesgrupper kan inkludere Pbf (2,2,4,6,7-pentametyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl), tBu (t-butyl-eter), Mtr (metoksytrimetylbenzen sulfonyl), Pmc (2,2,5,7,8-pentametyl-kromat-6-sulfonyl klorid), Mbh (4,4-dimetyloksybenzylhydrid), Tmob (2,4,6-trimetoksybenzyl), Aloc (allyloksykarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmetoksykarbonyl) og Boc (t-butyloksykarbonyl). Etter reaksjonen med koblingsmidlet kan beskyttelsesgruppen bli fjernet ved å kløyve av beskyttelsesgruppen under milde syrebetingelser, for eksempel i nærvær av en løsning av trifluor eddiksyre (TFA).
Under ryggradsyklisering av peptidet er peptidet ved C-terminalen av det lineære peptidet eksponert til en aktiverende gruppe av koblingsreagenset og som reaksjonen fortsetter er keto-enol intermediat produsert ved alfakarbonet til denne aminosyren. Enol (eller alkenol) intermediatet kan derfor føre til produksjon av to enantiomerer når den aktiverende gruppen er fjernet fra det tilstøtende karbonet og en peptidbinding er dannet. Denne racemiseringen, dvs. dannelsen av de respektive enantiomerene av den individuelle aminosyren (for eksempel dekstroomdreiende og levoomdreiende former (dvs. henholdsvis d og l isomerer)) og produksjon av diastereomerer av peptider som et hele, kan skje ved sete til syklisering ved aktivering ved koblingsmidlet benyttet. Siden det er ønskelig for peptidene ifølge oppfinnelsen å være enantiomerisk rene bør produksjon av uønskede diastereomerer bli redusert eller forebygget. For å redusere eller forebygge denne produksjonen av diastereomerer, og produsere en diastereomerisk rent peptid, kan peptidet ifølge oppfinnelsen bli modifisert til å inkludere en achiral enhet som forebygger racemisering av peptidet under syklisering.
Derfor i et videre foretrukket aspekt er peptidet ifølge oppfinnelsen, modifisert til å inkludere en enhet som forebygger dannelsen av peptid diastereomerer under syklisering. Som benyttet heri er ”racemisk peptid” en som inneholder mengder (typisk like menger) av de respektive optiske isomerer, for eksempel dekstroomdreiende og levoomdreiende former (dvs. henholdsvis d og l isomerer), av aminosyrene ved Cterminal til peptidet før syklisering av peptidet. Enheten introdusert inn i peptidet er generelt en achiral aminosyre som kan være en naturlig forekommende aminosyre eller en aminosyreanalog. Den achirale aminosyre kan bli selektert fra gruppen bestående av lysin, β-alanin, 3-aminopropionsyre, 4-amino butyrsyre, 5-aminopentansyre og 6-aminoheksansyre. I en utførelsesform er peptidet ifølge oppfinnelsen modifiser ved C-terminal til å inkludere en achiral aminosyre, for eksempel glysin.
Likeså som å modifisere peptidet ifølge oppfinnelsen og inkludere en enhet, som definert heri, ved C-terminal ende, er ratioen av de to enantiomerene dannet under syklisering til peptidet avhengig av flere faktorer slik som løsningsmiddel benyttet, inkuberingstid og temperatur under syklisering (dvs. reaksjon med koblingsmidlet) og den aktiverende gruppen benyttet for å fremme sykliseringen.
Den foreliggende oppfinnelse relaterer videre til sykliserte peptider som kan fremskaffes ved prosessen beskrevet heri.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter det sykliske peptidet en aminosyresekvens selektert fra gruppen bestående av:
R-R-R-R-R-R-R
DR-DR-DR-DR-DR-DR-DR
For å identifisere aktive peptider som har liten eller ingen uønsket toksisitet for mammalske celler, kan individuelle peptider eller bibliotek av peptider blir laget og de individuelle peptidene eller peptider fra de bibliotekene kan ble screenet for antimikrobiell aktivitet og toksisitet, inkludert, men ikke begrenset til, antifungal, antibakteriell, antiviral, antiprotozoal, antiparasittisk aktivitet og toksisitet.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i ulike former, slik som for eksempel frie syrer, frie baser, estere og andre promedikamenter, salter og tautomerer, og oppfinnelsen inkluderer alle variantformene av sammensetningene.
Derfor omfatter oppfinnelsen saltet eller promedikamentet til et peptid eller en peptidvariant ifølge oppfinnelsen.
Peptidet ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i form av et farmasøytisk aksepterbart salt. Farmasøytiske aksepterbare salter ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert fra foreldrepeptidet som inneholder en basisk eller syreenhet ved konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Generelt kan slike salter bli fremstilt ved å reagere den frie syre eller baseformene av peptidet med. En støkiometrisk mengde av den passende basen eller syren i vann eller i et organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av de to; generelt, er ikke-vandige medier lik eter, etyl acetal, etanol, isopropanol, eller acetonitril foretrukket. Lister av passende salter er funnet i Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, de, Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, s. 1418, redegjørelsen av hvilket herved er inkorporert ved referanse; se også Stahl et al., eds,
”Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta og Wiley-VCH, 2002.
Oppfinnelsen inkluderer derfor farmasøytisk aksepterbare salter av peptidet ifølge oppfinnelsen hvori foreldrepreparatet er modifisert ved å lage syre eller basesalter derav for eksempel de konvensjonelle ikke-toksiske saltene eller de kvaternære ammoniumsaltene som er dannet, f.eks. fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike sure tilsetningssalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamfer, kamfersulfonat, syklopentanepropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etanesulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glykerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroksyetanesulfonat, laktat, maleat, malonat, metanesulfonat, 2-naftalenesulfonat, nikotinat, oxalat, palmoat, pectinat, persulfat, 3-fenylpropionat, picrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat, og undecanoat. Basesalter inkluderer ammoniumsalter, alkaliske metallsalter slik som natrium og kaliumsalter, alkaliske jordmetallsalter slik som kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser slik som disykloheksylamin salter, N-metyl-D-glutamin, og salter med aminosyrer slik som arginin, lysin, osv. Også, de basisk nitrogeninneholdende gruppene kan bli kvaternert med slike midler som lavere alkylhalider, slik som metyl, etyl, propyl, og butyl klorid, bromider og iodider; dialkyl sulfater lik dimetyl, dietyl, dibutyl; og diamyl sulfater, lange kjedehalider slik som decyl, lauryl, myristyl og stearyl klorider, bromider og iodider, aralkyl halider lik benzyl og fenetyl bromider og andre.
Salter av karboksylgrupper av et peptid eller en peptidvariant ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt på den vanlige måten ved å kontaktbringe peptidet med en eller flere ekvivalenter av en ønsket base slik som for eksempel, en metallisk hydroksidbase, f.eks. natrium hydroksid; et metallkarbonat eller bikarbonat slik som, for eksempel natrium karbonat eller bikarbonat; eller en aminbase slik som, for eksempel trietylamin, trietanolamin og lignende.
Det beskrives også promedikamenter av de aktive farmasøytiske forbindelsene til det ønskede peptidet, for eksempel der en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet eller derivatisert men kan bli omdannet in vivo til den funksjonelle gruppen, som i tilfellet til estere av karboksylsyrer konverterbare in vivo til den frie syren, eller i tilfelle av beskyttede aminer, til den frie aminogruppen. Betegnelsen ”promedikament” som benyttet heri representerer spesielt strukturer som er raskt transformer in vivo til foreldrestrukturen, for eksempel ved hydrolyse i blod.
Det beskrives også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av et peptid ifølge oppfinnelsen, eller to eller flere ulike peptider ifølge oppfinnelsen.
Sammensetningen inkluderer også en farmasøytisk aksepterbar bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. Uttrykket ”farmasøytisk aksepterbar” er benyttet heri til å referere til de preparater, materialer, sammensetninger og/eller doseringsformer som er, innen definisjonsområdet av sunn medisinsk bedømmelse, passende for bruk i kontakt med vevene fra mennesker eller, som tilfellet kan være, et dyr uten overdrevet toksisitet, irritasjon, allergisk respons, eller andre problemer eller komplikasjoner, som er i samsvar med en akseptabel fordel/risikoratio.
I et foretrukket aspekt frembringer oppfinnelsen bruken av et peptid ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for å behandle en soppinfeksjon.
Et soppatogen kan være derivert fra en sopp (inkludert gjær) selektert fra, men ikke begrenset til, slektene Candida spp., (f.eks. C.albicans), Epidermophyton spp., Exophiala spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., (f.eks. T.rubrum og T.interdigitale), Tinea spp., Aspergillus spp., Blastomyces spp., Blastoschizomyces spp., Coccidioides spp., Cryptococcus spp. (e.g. Cryptococcus neoformans), Histoplasma spp., Paracoccidiomyces spp., Sporotrix spp., Absidia spp., Cladophialophora spp., Fonsecaea spp., Phialophora spp., Lacazia spp., Arthrographis spp., Acremonium spp., Actinomadura spp., Apophysomyces spp., Emmonsia spp., Basidiobolus spp., Beauveria spp., Chrysosporium spp., Conidiobolus spp., Cunninghamella spp., Fusarium spp., Geotrichum spp., Graphium spp., Leptosphaeria spp., Malassezia spp. (f.eks.
Malassezia Furfur), Mucor spp., Neotestudina spp., Nocardia spp., Nocardiopsis spp., Paecilomyces spp., Phoma spp., Piedraia spp., Pneumocystis spp., Pseudallescheria spp., Pyrenochaeta spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp., Sporobolomyces spp., Syncephalastrum spp., Trichoderma spp., Trichosporon spp., Ulocladium spp., Ustilago spp., Verticillium spp., Wangiella spp.
I en foretrukket bruk ifølge oppfinnelsen er soppatogenet av slekten Trichophyton spp. eller Cryptococcus spp. For eksempel kan soppatogenet være Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale eller Cryptococcus neoformans.
Soppinfeksjonen kan være systemisk, topisk, subkutan, kutan eller mukosal infeksjon.
Topiske soppinfeksjoner i neglene og hud er generelt forårsaket av dermatofytter selv om noen ikke-dermatofytter slik som gjær også kan forårsake hudinfeksjoner.
Dermatofytt infeksjon kan inkludere en ringorminfeksjon for eksempel ringorm barbae (skjegg), ringorm capitis (hode), ringorm corporis (kropp), ringorm cruris (lyske), ringorm faciei (ansikt), ringorm manuum (hånd), ringorm pedis (fot), ringorm unguium (negl), ringorm (pytiriasis) versicolor, ringorm inkognito eller ringorm nigra.
Infeksjonen kan være derivert fra sopp av slektene Epidermophyton, Microsporum og Trichophyton spp. (f.eks. T. rubrum og T. interdigitale).
Dermatofytt infeksjon kan være en infeksjon i huden, lamina, stratum corneum, megler (fingernegler og tånegler) eller hår. Av spesiell omtale er dermatofytiske infeksjoner forårsaket av dermatofytt av slekten Trichophyton, Epidermophyton eller Microsporum. Dermatofytter som skal tjene som eksempler inkludere Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Microsporum audouinii, Microsporum gypseum, Microsporum nanum, Microsporum ferrugineum, Microsporum distortum, Microsporum fulvum, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale, Trichophyton mentagrophytes var. nodulare, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanese, Trichophyton violaceum, Trichophyton megnini, Trichophyton schoenlenii, Trichophyton gallinae, Trichophyton krajdenii, Trichophyton yaoundei, Trichophyton equinum, Trichophyton erinacei og Trichophyton verrucosum.
I en bestemt utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den dermatofytiske infeksjon onykomykose. Betegnelsen ”onykomykose” inkluderer, men er ikke begrenset til, distal lateral subungual, overfladisk hvit, proksimal hvit subungual, sekundær dystrofisk, primær dystrofisk, endonyx, kandidal (f.eks. onykolysisk & kronisk mukokutan sykdom) typer av onykomykose og ringorm ungium.
Ikke-dermatofytisk sopp assosiert med onykomykose inkluder Aspergillus spp.
Cephalosporum spp. Fusarium oxysproum, Scopularis brevicaulis, Scutalidium spp.
Peptidene ifølge oppfinnelsen er sterke antimikrobielle peptider for et stort utvalg av patogene organismer. Imidlertid kan peptidene ifølge oppfinnelsen også være nyttige i behandlingen av andre tilstander inkludert, men ikke begrenset til, tilstander assosiert med mukosale infeksjoner, for eksempel cystisk fibrose, gastrointestinal, urogenital, urinær (f.eks. nyreinfeksjon eller cystitt) eller respiratoriske infeksjoner.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige i behandlingen eller forebyggelsen av infeksjoner assosiert, typisk med hud, inkludert for eksempel inter alia, sår, magesår og lesjoner, kutane sår slik som kutt eller brennmerker, og tilstander assosiert der med.
Betegnelsen ”behandling” relaterer til effekten av peptidene beskrevet heri det i å medbringe en fordel til pasienter hardt rammet med en (infeksiøs) sykdom, inkludert en forbedring i tilstanden til pasienten eller forsinkelse i sykdomsprogresjon.
Derfor beskrives videre et substrat til hvilket et peptid ifølge oppfinnelsen er påført eller festet. Fortrinnsvis er substratet passende for anvendelser på sår eller levering til skadesteder. Fortrinnsvis tillater substratet overføring av peptidene ifølge oppfinnelsen fra substratet til en sårseng for å oppnå deres antibiotikaeffekt. Substratet kan være en bandasje, for eksempel, sårbandasje. Bandasjen kan omfatte et stoffmateriale eller det kan være et kollagenliknende materiale.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan også finne anvendelse som/i et infeksjonsmiddel. I denne sammenhengen kan peptidet ifølge oppfinnelsen eller de farmasøytiske sammensetninger bli anvendt, enten alene eller i kombinasjon med andre desinfeksjonsmidler, til en overflate som skal behandles. Som benyttet heri kan ”overflate som skal behandles” være et substrat som definert heri eller en medisinsk anordning.
Pattedyr, fugler eller andre dyr kan bli behandlet med peptidene, sammensetningene eller fremgangsmåtene beskrevet heri. Slike pattedyr og fugler inkluderer mennesker, hunder, katter og buskap, slik som hester, kveg, sauer, geiter, høner og kalkuner og lignende. Videre kan planter også bli behandlet av peptidene, sammensetninger eller fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.
Der individet er et dyr, kan fremgangsmåten anvendes på neglliknende deler, inkludert, men ikke utelukkende på, hover, klo og labber.
Fremgangsmåten kan inkludere i tillegg til peptidbehandling, behandlinger som kan forsterke peptidinntrengningen inn i neglen. Dette kan gjøres lettere ved kjemiske eller fysiske hjelpemidler. Fysiske behandlinger, slik som negletsing eller filing av dorsallaget av neglen kan forsterke permeabiliteten av peptidene ifølge oppfinnelsen. Kjemisk forsterking av neglpermeabilitet til peptidene ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd ved å bryte fysiske eller kjemiske bindinger innen neglplatekeratinet.
Neglbløtgjørende midler inkludert, men ikke begrenset til , urea og salisylsyre, øker hydratisering av neglen for å minke negltetthet og kan derfor øke permeabiliteten til peptidet ifølge oppfinnelsen. Sammensetninger inneholdende sulfhydrylgrupper vil kløyve disulfidbindinger i neglkeratinet og kan føre til destabilisering og økt permeabilitet av medikamenter.
For å oppnå den ønskede effekt(er), kan peptidet, en variant derav eller en kombinasjon derav, bli administrert som enkle eller oppdelte doseringer, for eksempel, av minst omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 500 til 750 mg/kg, av minst omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 300 til 500 mg/kg, minst omtrent 0,1 mg/kg til omtrent 100 til 300 mg/kg eller minst omtrent 1 mg/kg til omtrent 50 til 100 mg/kg av kroppsvekt eller minst omtrent 1 mg/kg til omtrent 20 mg/kg av kroppsvekt, selv om andre doseringer kan gi fordelaktige resultater. Mengden administrert vil variere avhengig av ulike faktorer inkludert, men ikke begrenset til, peptidet valgt og dets kliniske effekter, sykdommen, vekten, den fysiske tilstanden, helsen, alderen til pattedyret, hvorvidt forebyggelse eller behandling skal oppnås, og hvis peptidet er kjemisk modifisert.
Administrasjon av de terapeutiske midlene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan være i en enkel dose, i flere doser, på en kontinuerlig eller periodevis måte, avhengig av for eksempel mottakerens fysiologiske tilstand, hvorvidt formålet med administrasjon er terapeutisk eller profylaktisk, og andre faktorer kjent for den dyktige allmennlegen. Administrasjon av peptidene ifølge oppfinnelsen kan være essensielt kontinuerlig over en forhåndsvalgt tidsperiode eller kan være i en serie av atskilte doser. Både og lokal og systemisk administrasjon er overveid.
For å fremstille sammensetningen er peptider syntetisert eller på annen måte skaffet, renset som nødvendig eller ønsket, og så lyofilisert og stabilisert. Peptidet kan så bli justert til den passende konsentrasjon og valgfritt kombinert med andre midler. Den absolutte vekten av et gitt peptid inkludert i en enhetsdose kan variere vidt. For eksempel kan omtrent 0,01 til omtrent 2 g eller omtrent 0,01 til omtrent 500 g, av minst et peptid ifølge oppfinnelsen, eller et flertall av peptider spesifikt for en bestemt celletype bli administrert. Alternativt kan enhetsdoseringen variere fra omtrent 0,01 g til omtrent 50 g, fra omtrent 0,01 g til omtrent 35 g, fra omtrent 0,1 g til omtrent 25 g, fra omtrent 0,5 g til omtrent 12 g, fra omtrent 0,5 g til omtrent 8 g, fra omtrent 0,5 g til omtrent 4 g, eller fra omtrent 0,5 g til omtrent 2 g.
Derfor kan en eller flere passende enhets doseringsformer omfattende de terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen bli administrert ved et utvalg av ruter inkludert oral, parenteral (inkludert subkutan, intravenøs, intramuskulær og intraperitoneal), rektal, dermal, transdermal, intrathorax, intrapulmonær og intranasal (respiratorisk) ruter. De terapeutiske peptidene kan også bli formulert i en lipid formulering eller for opprettholdt frigivelse (for eksempel ved å benytte mikroinkapsling, se WO 94/07529, og US patent nr. 4,962,091). Formuleringene kan, hvor passende, være bekvemt presentert i diskret enhets doseringsformer og kan være fremstilt ved hvilken som helst av fremgangsmåtene vel kjent for det farmasøytiske fagfeltet. Slike fremgangsmåter kan inkludere trinnene av å mikse det terapeutiske midlet med væskebærere, faststoff matrikser, semifaststoff bærere, fint oppdelte faststoff bærere eller kombinasjoner derav, og så hvis nødvendig introdusere eller forme produktet inn i det ønskede leveringssystemet.
Når de terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen er fremstilt for oral administrasjon er de generelt kombinert med en farmasøytisk aksepterbar bærer, fortynningsmiddel eller eksipient for å danne en farmasøytisk formulering, eller enhets doseringsform. For oral administrasjon kan peptidene være til stede som et pulver, en granulær formasjon, en løsning, en suspensjon, en emulsjon eller i en naturlig eller syntetisk polymer eller resin for innføring av de aktive ingrediensene fra en tyggegummi. De aktive peptidene kan også være presentert som en stor pille, avføringsmiddel eller pasta. Oral administrerte terapeutiske peptider ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert for vedvart frigivelse, dvs. peptidene kan bli lagt, mikroinnkapslet, eller på annen måte plassert innen en vedvarende leveringsanordning. Summen av de aktive ingrediensene i slike formuleringer omfatter fra 0,1 til 99,9% ved vekt av formuleringen.
Farmasøytiske formuleringer inneholdende de terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved fremgangsmåter kjent innen fagfeltet ved å benytte velkjente og lett tilgjengelige ingredienser. For eksempel kan peptidet bli formulert med alminnelige eksipienter, fortynningsmidler, eller bærere, og formes over i tabletter, kapsler, løsninger, suspensjoner, pulvere, aerosoler og lignende. Eksempler på eksipienter, fortynningsmidler, og bærere som er passende for slike formuleringer inkluderer buffere, likeså som fyllmasser og ekstendere slik som stivelse, cellulose, sukker, mannitol og sure derivater. Bindemidler kan også bli inkludert slik som karboksymetyl cellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon. Fuktemidler kan bli inkludert slik som glyserol, disintegreringsmidler slik som kalsium karbonat og natrium bikarbonat. Midler for å forsinke oppløsning kan også bli inkludert slik som parafin. Oppsugningsakseleratorer slik som kvaternære ammoniumsammensetninger kan også bli inkludert. Overflateaktive midler slik som cetylalkohol og glyserolmonostearat kan bli inkludert. Adsorberende bærere slik som kaolin og bentonitt kan bli tilsatt.
Smøremidler slik som talkum, kalsium og magnesium stearat, og faststoff polyetyl glykoler kan også bli inkludert. Konserveringsmidler kan også bli tilsatt.
Sammensetningene kan også inneholde fortykningsmidler slik som cellulose og/eller cellulosederivater. De kan også inneholde gummi slik som xantan, guar eller karbogummi eller arabisk gummi, eller alternativt polyetylen glykoler, betoner og montmorrilonitter og lignende.
For eksempel kan tabletter eller kapletter inneholdende peptidene ifølge oppfinnelsen inkludere buffere slik som kalsiumkarbonat, magnesiumoksid og magnesiumkarbonat. Passende buffere kan også inkludere eddiksyre i et salt, sitronsyre i et salt, borsyre i et salt og fosforsyre i et salt. Kapletter og tabletter kan også inkludere inaktive ingredienser slik som cellulose, pregelatinisert stivelse, silikon dioksid, hydroksyl propyl metyl cellulose, magnesium stearat, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, talkum, titanium dioksid, benzosyre, sitronsyre, maisstivelse, mineralolje, polypropylen glykol, natriumfosfat, sinkstearat, og lignende. Harde eller myke gelatinkapsler inneholdende minst et peptid ifølge oppfinnelsen kan inneholde inaktive ingredienser slik som gelatin, mikrokrystallinsk cellulose, natrium lauryl sulfat, stivelse, talkum og titanium dioksid, og lignende, likeså som væsker slik som polyetylen glykoler (PEG) og vegetabilsk olje. Videre er tarmbelagte kapletter eller tabletter inneholdende et eller flere peptider ifølge oppfinnelsen designet til å motstå oppløsning i magen og løses i det mer nøytrale til alkaliske miljøet i tolvfingertarmen.
De terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert som eliksirer eller løsninger for konvensjonell oral administrasjon eller som løsninger passende for parenteral administrasjon, for eksempel ved intramuskulær, subkutan, intraperitoneal eller intravenøse ruter. De farmasøytiske formuleringene til de terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen kan også ta form som en vandig eller anhydrøs løsning eller dispersjon, eller alternativt formen av en emulsjon eller suspensjon eller salve.
Derfor kan de terapeutiske peptidene bli formulert for parenteral administrasjon (f.eks. ved injeksjon, for eksempel, bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan bli presentert i enhets doseform i ampuller, forhåndsfylte srøyter, små volum infusjonscontainere eller i multidosecontainere. De aktive peptidene og andre ingredienser kan danne suspensjoner, løsninger, eller emulsjoner i olje eller vandige løsningsmidler, og kan inneholde formuleringssmidler slik som suspensjons-, stabiliserings og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan de aktive peptidene og andre ingredienser være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt faststoff eller ved lyofilisering fra løsning før sammensetning med en passende løsningsmiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Disse formuleringene kan inneholde farmasøytiske aksepterbare bærere, løsningsmidler og adjuvanter som er vel kjent innen fagfeltet. Det er mulig for eksempel å fremstille løsninger ved å benytte en eller flere organiske løsningsmidler som er akseptable ut fra et fysiologiske ståsted, valgt i tillegg til vann, fra løsningsmidler slik som aceton, eddiksyre, etanol, isopropyl alkohol, dimetyl sulfoksid, glykol etere slik som produktene solgt under navnet ”Dowanol”, polyglykoler og polyetylen glykoler, C1-C4 alkyl estere av kortkjedesyrer, etyl eller isopropyl laktat, fettsyre triglyserider slik som produktene markedsført under navnet ”Miglyol”, isopropyl mytrisat, dyreoljer, mineraloljer og planteoljer og polysiloksaner.
Løsningsmidler eller fortynningsmidler omfattende peptidene ifølge oppfinnelsen kan inkludere sure løsninger, dimetylsulfon, N-(2-merkaptopropionyl) glysin, 2-n-nonyl-1,3-dioksolan og etyl alkohol. Fortrinnsvis er løsningsmidlet/fortynningsmidlet et surt løsningsmiddel, for eksempel, eddiksyre, sitronsyre, borsyre, melkesyre, propionsyre, fosforsyre, benzosyre, butyrsyre, malsyre, malonsyre, oksalsyre, ravsyre eller tartarsyre.
Også overveiet er kombinasjonsprodukter som inkluderer en eller flere peptider ifølge den foreliggende oppfinnelse og en eller flere andre antimikrobielle eller antifungale midler, for eksempel polyener slik som amfotericin B, amfotericin B lipidkompleks (ABCD), liposomal amfotericin B (L-AMB), og liposomal nustatin, azoler og triazoler slik som voriconazol, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, pozaconazol og lignende; glukan syntaseinhibitorer slik som caspofungin, micafungin (FK463), og V-echinocandin (LY303366); griseofulvin; allylaminer slik som terbinadin, flucytosin eller andre antifungale midler, inkludert de beskrevet heri. I tillegg er det også overveiet at peptidene kan være kombinert med topiske antifungale midler slik som ciclopirox olamin, haloprogin, tolnaftat, undecylenat, topikal nysatin, amorolfin, butenafin, naftifin, terbinafin, og andre topiske midler.
I tillegg kan peptidene bli formulert som vedvarende Frigivelsesdoseringsformer og lignende. Formuleringene kan bli satt sammen slik at de frigir det aktive peptidet for eksempel i en bestemt del av tarmen eller luftveiene, muligens over en tidsperiode. Belegg, hylstere, og beskyttelsesmatrikser kan bli laget for eksempel fra polymeriske substanser, slik som polylactide-glykolater, liposomer, mikroemulsjoner, mikropartikler, nanopartikler, eller voks. Disse beleggene, hylsterne, og beskyttelsesmatriksene er nyttige for å belegge iboende anordninger, f.eks. stenter, katetere, peritoneal dialyseslanger, dreneringsanordninger og lignende.
For topisk administrasjon kan de aktive midlene bli formulert som det er kjent innen fagfeltet for direkte påføring til målområdet. Former hovedsakelig beregnet for topisk påføring tar form av for eksempel kremer, melk, geler, pulvere, dispersjon eller mikroemulsjoner, lotioner fortykket i et større eller mindre omfang, impregnerte pader, salver eller sticks, aerosolformuleringer (f.eks. sprayer eller skum), såper, detergenter, lotioner eller såpestykker. Andre konvensjonelle former for dette formålet inkluderer sårforbindinger, belagte bandasjer eller andre polymerbelegg, salver, kremer, lotioner, pastaer, geleer, sprayer, og aerosoler. Derfor kan de terapeutiske peptidene ifølge oppfinnelsen bli levert via plastere eller bandasjer for dermal administrasjon. Alternativt kan peptidet bli formulert til å være del av et adhesive polymer, slik som polyakrylat eller akrylat/vinyl acetat kopolymer. For langtidsanvendelser kan det være ønskelig å benytte mikroporøse og/eller pustende støttelamineter slik at hydrering eller bløtgjøring av huden kan bli minimalisert. Støttelaget kan være av en hvilken som helst passende tykkelse som vil gi de ønskede beskyttelses og støttefunksjoner. En passende tykkelse vil generelt være fra omtrent 10 til omtrent 200 mikron.
Topisk administrasjon kan være i form av et neglbelegg eller lakk. For eksempel kan de antifungale peptidene bli formulert i en løsning for topisk administrasjon som inneholder etylacetat (NF), isopropylalkohol (USP), og butylmonoester av poly[metylvinyl eter/maleinsyre] i isopropylalkohol.
Farmasøytiske formuleringer for topisk administrasjon kan omfatte for eksempel en fysiologisk aksepterbar bufret saltløsning inneholdende mellom omtrent 0,001 mg/ml og omtrent 100 mg/ml, for eksempel mellom 0,1 mg/ml og 10 mg/ml, av en eller flere av peptidene ifølge den foreliggende oppfinnelse spesifikt for indikasjon eller sykdommen som skal behandles.
Salver og kremer kan for eksempel bli formulert med en vandig eller oljet base med tilsetningen av passende fortykning og/eller gelatineringsmidler. Lotioner kan bli formulert med en vandig eller oljet base og vil generelt også inneholde en eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargestoffer. De aktive peptidene kan også bli levert via iontoforese, f.eks. som beskrevet i US patent nr.4,140,122; 4,383,529; eller 4,051,842. Prosentandelen ved vekt av et terapeutisk middel ifølge oppfinnelsen til stede i en topisk formulering vil avhenge av ulike faktorer, men vil generelt være fra 0,01% til 95% av den totale vekten av formuleringen, og typisk 0,1-85% ved vekt.
Dråper, slik som øyedråper eller nesedråper kan bli formulert med en eller flere av de terapeutiske peptidene i en vandig eller ikke-vandig base som omfatter en eller flere dispergeringsmidler, oppløsningsmidler eller suspenderingsmidler. Væskesprayer kan bli pumpet, eller er hensiktsmessig avlevert fra trykksatte forpakninger. Dråper kan bli levert via en enkel øye dråpetellerflaske, via en plastikkflaske tilpasset å levere væskeinnhold dråpevis, eller via en spesialformet lukking .
Det terapeutiske peptidet kan videre bli formulert for topisk administrasjon i munnen eller halsen. For eksempel kan de aktive ingrediensene bli formulert som en pastill videre omfattende en smaksbase, vanligvis sukrose og akasia eller tragakant; pastiller omfattende sammensetningen i en inert base slik som gelatin og glyserin eller sukrose og akasia; og munnvask omfattende sammensetingen i en passende væskebærer.
Spesifikke ikke-begrensende eksempler på bærere og/eller fortynningsmidler som er nyttige i den farmasøytiske formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer vann og fysiologisk aksepterbar bufrede saltløsninger slik som fosfatbufret saltløsning pH 7,0-8,0.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert til luftveiene. For administrasjon ved inhalasjon eller utblåsning kan sammensetningen ta form av et tørt pulver for eksempel en pulvermiks av det terapeutiske midlet og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse. Terapeutiske peptider ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert i en vandig løsning når det administreres i en aerosol eller inhalert form. Derfor kan andre aerosolfarmasøytiske formuleringer omfatte for eksempel en fysiologisk aksepterbar bufret saltløsning inneholdende mellom omtrent 0,001 mg/ml og omtrent 100 mg/ml for eksempel mellom 0,1 og 100 mg/ml, slik som 0,5-50 mg/ml, 0,5-20 mg/ml, 0,5-10 mg/ml, 0,5-5 mg/ml eller 1-5 mg/ml av en eller flere av peptidene ifølge den foreliggende oppfinnelse spesifikt for indikasjonen eller sykdommen som skal behandles.
Gjennom beskrivelsen eller kravene av denne spesifikasjonen betyr ordene ”omfatte” og ”inneholde” og variasjoner av ordene, for eksempel ”omfattende” og ”omfatter”, ”inkludert men ikke begrenset til”, og er ikke ment å (og gjør ikke) ekskludere andre enheter, tilsetninger, komponenter, heltall eller trinn.
Gjennom beskrivelsen og kravene til denne spesifikasjonen omfatter entallsformen også flertallsformen hvis ikke sammenhengen krever annet. Spesielt hvor ubestemt artikkel er benyttet er spesifikasjonen ment å bli forstått som forventende flertall likeså som entall, hvis ikke sammenhengen krever annet.
Kjennetegn, heltall, karakteristika, preparater, kjemiske enheter eller grupper beskrevet i sammenheng med et bestemt aspekt, utførelsesform eller eksempel ifølge oppfinnelsen er å bli forstått til å være anvendelig til et hvilket som helst annet aspekt, utførelsesform eller eksempel beskrevet heri hvis ikke inkompatibelt dermed.
EKSEMPLER
Materialer og fremgangsmåter
Eksempel 1 (kun til illustrasjon)
Syklisering av et 7 aminosyre polylysin peptid ble gjennomført ved å løse 1eq av beskyttet peptid med 1eq (eq=ekvivalent volum) av HATU i DMF (dimetylformamid) ved 100 mg/ml. For å øke pH ble 2,5eq av DIEA (diisopropyletylamin) tilsatt og progresjon av reaksjonen fulgte ved HPLC. Når ferdig ble peptidet presipitert i vann og vasket i videre vann. Peptidet ble så tørket og de-beskyttet med hydrofluorsyre for å produsere det endelige sykliske peptidet. Ionebyttekromatografi blir så benyttet for å erstatte hydrofluorsyre løsningsmidlet med eddiksyre før lyofilisering.
Eksempel 2
Syklisering av et 7 aminosyre polyarginin peptid ble gjennomført ved å kombinere 1eq av beskyttet peptid med 5eq av NaHCO3 (natrium bikarbonat) og 2eq av PyBOP oppløst i DMF ved 28,5 mg/ml. Reaksjonen ble fulgt av TLC og når ferdig ble peptidet presipitert i vann og vasket i videre vann. Peptidet ble så tørket og de-beskyttet med hydrofluorsyre for å produsere det endelige sykliske peptidet. Ionebyttekromatografi blir så benyttet for å erstatte hydrofluorsyre løsningsmidlet med eddiksyre før lyofilisering.
Eksempel 3
Syklisering av et 7 aminosyre polyarginin peptid:
Løsning 1: 57 g av HBTU (Mwt=379,3, 0,15 mmol) eller 57 g av HATU (M=380,3, 0,15 mmol) og 60 µl av 0,92 mg/ml NMM (n-metylmorfolin, Mwt=101,2, 0,55 mmol) ble løst i 2,86 ml av DMF.
Løsning 2: 288 mg av H-[Arg(Pbf)]7-OH (Mwt=2877,6, 0,1 mmol) (7 aminosyre polyarginin peptid) ble løst i 0,71 ml av DMF.
Løsning 2 ble tilsatt dråpevis til løsning 1 i løpet av 30 min. pH ble sjekket med vått pH papir og må være 8,5-9. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natt*. Blandingen ble konsentrert under vakuum. En løsning av NaHCO3 (5%) ble tilsatt. Presipitatet av beskyttet syklopeptid ble filtrert og vasket med vann.150-200 mg ble oppnådd. Kløyvingen av Pbf grupper ble gjennomført i TFA/vann (95/5, v/v) (10 ml for 1 g av beskyttet syklopeptid). Blandingen ble konsentrert og IPE ble tilsatt for å presipitere råproduktet.100-110 mg av rå sykloArg ble oppnådd.
(*Koblingen som benyttet HATU var komplett etter 5 timer. Kvantitet av NMM avhenger av overskudd av TFA i H-[Arg(Pfb)]7-OH).
De sykliske peptidene er syntetisert til å være minst 95% enantiomerisk rene, og tenderer å variere mellom 97 og 99%. De er minst 95% enantiomerisk rene som syntetisert ved denne fremgangsmåte.
Saltløsningsfortynning antifungal følsomhetstesting
Sensitiviteten av relevante soppstammer til de sykliserte peptidene ble bestemt ved å benytte Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI; tidligere NCCLS) godkjente standarder. Soppfølsomhet ble testet ved å benytte «Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard M38-P», og gjærfølsomhet ble testet ved å benytte “Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard – Second Edition M27-A”.
Saltløsningsfortynning antibakteriell følsomhetstesting
Sensitiviteten av relevante bakteriestammer til de sykliserte peptidene ble bestemt ved å benyttet Clinical Laboratyr Standard Institute (CLSI; tidligere NCCLS) godkjente standarder. Bakteriell følsomhet ble testet ved å benytte “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Anaerobically; Approved Standard – Seventh Edition M7-A7”
Hemolyseanalyse
Peptidet under studiet ble alikvotert ved den ønskede konsentrasjon i triplikater i Nunc 96 brønners plater, og serie 1:1 fortynninger (100 µl) ble laget.100 µl av vasket (3 vasker av 50 ml HBSS) sammenslåtte humane røde blodceller (RNC) (1x10<8 >RBC/ml) ble tilsatt til testbrønnene og inkubert ved 37<o>C i 3 timer. Etter inkubering ble ennå 100 µl av HBSS tilsatt til alle brønnene og platen ble inkubert ved 4<o>C over natt.100 µl av supernatanten ble fjernet og plassert i en ny mikrotiterplate som ble lest i en Sunrise plateleser (Tascam) ved 450/620 nm. Kontrollbrønner (kvadruplikater) av buffer alene, buffer og RBC, og H2O og RBC ble også inkludert. Dataene ble plottet og statistisk analysert ved å benytte Graph Pad (Prism software).
Resultater
Sekvens av sykliserte peptider
Sekvensen av peptidene analysert er som følger:
Peptid1: Syklisk-K-K-K-K-K-K-K*
Peptid 2: Syklisk-R-R-R-R-R-R-R
Peptid 3: Syklisk-K-K-K-K-K-K-K-G*
Peptid 4: Syklisk-R-R-R-R-R-R-R-G
Peptid 5: CSyklisk-O-O-O-O-O-O-O-G*
Peptid 6: Syklisk-DR-DR-DR-DR-DR-DR-DR-G
Peptid 7: Syklisk-DO-DO-DO-DO-DO-DO-DO-G*
Peptid 8: Syklisk-DK-DK-DK-DK-DK-DK-DK-G*
* kun til illustrasjon
Forstavelsen ‘D-‘ indikerer At en D-isomer av aminosyren ble benyttet i syntesen av peptidet. ‘O’ representerer den ikke-naturlige aminosyren ornitin.
Sykliske peptider bestående av 3, 5, 9, 11, 13 eller 15 arginin eller lysin aminosyrer har blitt syntetisert og aktivitet har blitt bestemt (data ikke vist).
Antibakteriell aktivitet av sykliserte peptider (kun til illustrasjon)
Kulturer av E.coli og Staphylococcus ureus ble eksponent mot peptid 1 og MIC etter vekst over de følgende 16 timer ved 37<o>C var en 1 mM for begge organismer (tabell 2). Peptid 1 inhiberte total vekst av både E.coli og Staphylococcus ureus ved denne konsentrasjonen.
Dette eksperimentet ble gjentatt med peptid 2. MIC for peptid 2 versus E.coli var 0,1 mM; MIC for peptid 2 versus S. aureus var 1,0 mM. Dette indikerer en signifikant innvirkning av de sykliserte peptidene på bakteriell aktivitet.
Lineære peptider korresponderer i størrelse til peptider 1 og 2 viste signifikant aktivitet enn henholdsvis peptidene 1 og 2.
Antifungal aktivitet av sykliserte peptider versus Trichophyton rubrum
T. rubrum ømfintlighet mot peptidet 1-8 ble testet. Peptid 1 viste en MIC på 0,1 mM versus kulturer av T. rubrum (tabell 2). Peptid 2 viste en MIC på 0,25 mM versus kulturer av T. rubrum.
Linære peptider korresponderende i størrelser til peptider 1 og 2 viste signifikant lavere aktivitet enn henholdsvis peptidene 1 og 2.
Peptider 3-8 hadde en enkel glysinresidu introdusert inn i den sykliske peptidringen. Derfor er peptider 3-88 aminosyrer i lengde sammenliknet med 7 aminosyrer for peptider 1 og 2. Peptider 3-6 viste alle antifungal aktivitet mot T.rubrum (MIC (mM) henholdsvis 4,0, 2,0, 4,0, 1,0). Peptider 7-8 viste ikke antifungal aktivitet mot T.rubrum ved den maksimale konsentrasjon testet (4 mM).
Peptider 3-6 viste antifungal aktivitet, men introduksjon av den ikke-kationiske aminosyren glysin reduserte signifikant antifungal aktivitet. For eksempel kan dette bli sett i aktiviteten av peptid 2 (ingen glysin; MIC = 0,2 mM) sammenliknet med peptid 4 (glysin tilsatt; MIC = 2,0 mM) (tabell 2). Disse data viser at antifungal aktivitet er til stede i sykliske peptider av både og 7 og 8 aminosyrer i lengde, men at peptider av redusert kationisitet er mindre antifungale mot T.rubrum.
Inhibering av Trichophyton interdigitale ved sykliserte peptider
T. interdigitale ømfintlighet mot peptider 2-8 ble testet. Antifungal aktivitet av peptider 2-8 mot T. interdigitale er vist i tabell 2. Peptider 2, 4 og 6 er aktive mot T. interdigitale.
Inhibering av Cryptococcus neoformans ved sykliserte peptider
C. neoformans ømfintlighet mot peptider 4 og 6-8 ble testet ved å benytte ”referansefremgangsmåte for broth fortynning antifungal ømfintlighetstesting av gjær; godkjent standard – andre tugave M27-A”.
Tabell 2 viste at kationiske sykliske peptider 4 og 6-8 er antifungele versus den patogene gjæren C. neoformans (MIC = 1,0 mM, 0,5 mM, 2,0 mM og henholdsvis 0,5 mM).
Antimikrobielle aktivitet av peptid 2 versus selekterte mikrobielle patogener (kun til illustrasjon)
Den antimikrobielle aktiviteten av peptid 2 mot 60 utvalget mikrobielle patogener er vist i tabell 3. Som kan bli sett er den største antimikrobielle aktiviteten (dvs. laveste MIC) konsekvent sett mot sopp, spesielt dermatofytter, Scopulariopsis brevicaulis, Malassezia furfur, ikke-albican Candida spp og bakterien E.coli.
Effekt av bruken av enantiomeriske aminosyrer i de sykliserte peptidene Sammenlikning av den inhibitoriske effekten av all-L og all-D sykliske kationiske peptider er vist i tabell 2. Peptider 4 og 6 er all-L og all-D ekvivalente sykliske kationiske peptider inneholdende aminosyrene arginin (7 aa) og glysin (1 aa).
Antifungal aktivitet mot T. rubrum er større for all-D versjonen enn all-L versjonen (MIC = henholdsvis 1,0 og 2,0 mM). Antifungal aktivitet mot T. interdigitale er større for all-D versjonen enn all-L versjonen (MIC = 0,25 og henholdsvis 0,5 mM).
Antifungal aktivitet mot gjøren C. neoformans er større for all-D versjonen enn for all-L versjonen (MIC = 0,5 og henholdsvis 1,0 mM). Dette indikerer at all-D versjonen av dette peptidet er mer aktivt enn all-L versjonen.
Peptider 3 og 8 er all-L og all-D ekvivalente sykliske kationiske peptider inneholdende aminosyrene lysin (7 aa) og glysin (1 aa). Antifungal aktivitet mot T. rubrum er større for all-L versjonen enn all-D versjonen (MIC = 4,0 og henholdsvis > 4,0 mM). Ingen peptid viste antifungal aktivitet mot T. interdigitale (MIC >4,0 mM for begge peptider).
Hemolytisk aktivitet av sykliserte peptider
Den hemolytiske aktiviteten av sykliske kationiske peptider (tabell 4) er ubetydelig ved konsentrasjoner i overskudd av de som viser antifungal aktivitet.
Hepatotoksisitet av sykliserte peptider
Peptider 2, 9 og 10 viste ingen hepatotoksisitet ved konsentrasjoner lik de som vister antifungal aktivitet.
Tabell 1- koblingsreagenser
Tabell 2: Antimikrobiell aktivitet (MIC; mM) av sykliserte peptider versus utvalgte mikrobielle patogener
Tabell 3: Antimikrobiell aktivitet (MIC; mM) av peptid 2 versus utvalgte mikrobielle patogener
<1>
MRSA (Methicillin-resistant S. aureus)
<1 >Referansenummer: DM2006517; DM2006902; DM2006932; DM2006953; DM20061008; DM20061093; DM20061377
<1 >MSSA (Methicillin-sensitive S. aureus)
<1 >Referansenummers: 97.2935.K; 98.1695.K; 97.2637.D; 98.2028.X; 05.5240.R; 00.9523.R; 03.8996.T; 98.1515.F; 00.5472.R; 00.1039.P; 02.6225.E; 03.3200.J; 01.7995.S; 03.8951.G; 00.9521.M; 97.1636.D
<1 >MRSA (Methicillin-resistant S. aureus)
<2 >Reference Numbers: DM2006517; DM2006902; DM2006932; DM2006953; DM20061008; DM2006 1093; DM20061377
<3 >MSSA (Methicillin-sensitive S. aureus)
<4 >Reference Numbers: 97.2935.K; 98.1695.K; 97.2637.D; 98.2028.X; 05.5240.R; 00.9523.R; 03.8996.T; 98.1515.F; 00.5472.R; 00.1039.P; 02.6225.E; 03.3200.J; 01.7995.S; 03.8951.G; 00.9521.M; 97.1636.D
Tabell 4: Hemolytisk aktivitet av utvalgte peptider versus røde blodceller
Claims (14)
1.
Anvendelse av et syklisk peptid bestående av 3-15 argininaminosyrer for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der peptidet består av 5-13 aminosyrer.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, der peptidet består av 3-7 aminosyrer.
4.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der aminosyrene er D-aminosyrer.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, der aminosyrene er L-aminosyrer.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der peptidet er
R-R-R-R-R-R-R.
7.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der infeksjonen er en dermotafyttinfeksjon.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, der dermotafytten er fra slektene Trichophyton, Epidermophyton eller Microsporum.
9.Anvendelse ifølge krav 8, der dermotafytten er Trichophyton spp.
Anvendelse ifølge krav 9, der dermotafytten er Trichophyton interdigitale.
11.
Anvendelse ifølge krav 9, der dermotafytten er Trichophyton rubrum.
12.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der soppinfeksjonen er onykomykose.
13.
Anvendelse ifølge kravene 1 – 6, der infeksjonen er en Tinea-infeksjon.
14.
Anvendelse ifølge kravene 1 – 6, der infeksjonen er en ikke-dermatofyttinfeksjon.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0526120.1A GB0526120D0 (en) | 2005-12-22 | 2005-12-22 | Therapeutic peptides |
US77650506P | 2006-02-24 | 2006-02-24 | |
PCT/GB2006/004890 WO2007072037A1 (en) | 2005-12-22 | 2006-12-21 | Cyclic antimicrobial peptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083245L NO20083245L (no) | 2008-09-12 |
NO346186B1 true NO346186B1 (no) | 2022-04-11 |
Family
ID=37836928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083245A NO346186B1 (no) | 2005-12-22 | 2006-12-21 | Anvendelse av et syklisk peptid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8324154B2 (no) |
EP (4) | EP1976863B1 (no) |
JP (3) | JP5559477B2 (no) |
KR (1) | KR101413746B1 (no) |
AU (1) | AU2006327973B2 (no) |
CA (1) | CA2655448C (no) |
CY (1) | CY1113770T1 (no) |
HK (1) | HK1121462A1 (no) |
IL (2) | IL192373A (no) |
MX (1) | MX2008008291A (no) |
NO (1) | NO346186B1 (no) |
PL (1) | PL1976863T3 (no) |
RU (1) | RU2463308C2 (no) |
WO (1) | WO2007072037A1 (no) |
ZA (1) | ZA200806329B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2008008291A (es) * | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Novabiotics Ltd | Peptidos antimicrobianos ciclicos. |
GB0702020D0 (en) * | 2007-02-02 | 2007-03-14 | Novabiotics Ltd | Peptides and their use |
WO2010080819A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | C3 Jian, Inc. | Targeted antimicrobial moieties |
WO2012135846A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Northeastern University | Methods of eradicating bacterial cell populations |
EP2794645A1 (en) * | 2011-12-21 | 2014-10-29 | Regents of the University of Minnesota | Cationic peptides and use of such peptides for inhibiting exotoxin production |
KR101502797B1 (ko) * | 2012-08-22 | 2015-03-17 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 양친매성 고리형 펩티드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 안정한 자기조립 나노전달체 |
US9082888B2 (en) | 2012-10-17 | 2015-07-14 | New York University | Inverted orthogonal spin transfer layer stack |
US10815276B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-10-27 | Entrada Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
WO2015179691A2 (en) | 2014-05-21 | 2015-11-26 | Ohio State Innovation Foundation | Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof |
EP3185880B1 (en) | 2014-08-27 | 2020-02-12 | Ohio State Innovation Foundation | Improved peptidyl calcineurin inhibitors |
AU2016235147B2 (en) * | 2015-03-23 | 2019-09-19 | Riptide Bioscience, Inc. | Antimicrobial peptides and methods of use thereof |
KR101692992B1 (ko) | 2015-05-20 | 2017-01-17 | 연세대학교 산학협력단 | 고리형 펩타이드의 사전 활성화 합성방법 및 이에 따라 합성된 고리형 펩타이드 |
WO2019148194A2 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Ohio State Innovation Foundation | Peptidyl inhibitors of calcineurin-nfat interaction |
TW201945014A (zh) | 2018-02-22 | 2019-12-01 | 美商安卓達治療股份有限公司 | 用於治療粒線體性神經胃腸腦病變之組合物及方法 |
WO2019217682A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Ohio State Innovation Foundation | Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues |
GB202010268D0 (en) * | 2020-07-03 | 2020-08-19 | Novabiotics Ltd | Nail formulations and treatment regimes |
CN115716865B (zh) * | 2022-11-24 | 2024-04-30 | 安徽农业大学 | 具有肝癌细胞毒性和α-葡萄糖苷酶抑制活性的环色-苏-酪-缬-亮肽及制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995003327A2 (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Biosynth S.R.L. | Peptides for neutralizing the toxicity of lipid a |
US6156730A (en) * | 1993-03-12 | 2000-12-05 | Xoma Corporation | Anti-fungal peptides |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4051842A (en) | 1975-09-15 | 1977-10-04 | International Medical Corporation | Electrode and interfacing pad for electrical physiological systems |
DE2626348C3 (de) | 1976-06-11 | 1980-01-31 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen | Implantierbare Dosiereinrichtung |
US4383529A (en) | 1980-11-03 | 1983-05-17 | Wescor, Inc. | Iontophoretic electrode device, method and gel insert |
US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
CA2145093C (en) | 1992-09-25 | 2007-04-10 | Lawrence Leroy Kunz | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
US5916872A (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic peptides having broad spectrum antimicrobial activity |
US6096707A (en) * | 1997-07-11 | 2000-08-01 | Biotie Therapies Ltd. | Integrin binding peptide and use thereof |
US6951652B2 (en) * | 1998-07-29 | 2005-10-04 | Biosynth S.R.L. | Vaccine for prevention of gram-negative bacterial infections and endotoxin related diseases |
JP2004535392A (ja) * | 2001-05-04 | 2004-11-25 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | 抗菌ペプチドおよび組成物 |
US7033991B2 (en) * | 2001-07-16 | 2006-04-25 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agriculture And Mechanical College | Inhibiting furin with polybasic peptides |
AU2003228896A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | The Scripps Research Institute | Anti-microbial peptides and compositions |
WO2004050685A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Adaptive Therapeutics, Inc. | Antifungal therapeutic agents |
US6783677B1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-31 | Mayyar Systems, Inc. | Anaerobic film biogas digester system |
EP1633380A4 (en) * | 2003-06-19 | 2010-08-11 | Yeda Res & Dev | ANTIMICROBIAL AND ANTICANCER LIPOPEPTIDES |
EP3141559A1 (en) * | 2004-08-18 | 2017-03-15 | Novabiotics Limited | Antimicrobial peptides |
MX2008008291A (es) * | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Novabiotics Ltd | Peptidos antimicrobianos ciclicos. |
-
2006
- 2006-12-21 MX MX2008008291A patent/MX2008008291A/es active IP Right Grant
- 2006-12-21 WO PCT/GB2006/004890 patent/WO2007072037A1/en active Application Filing
- 2006-12-21 RU RU2008129866/04A patent/RU2463308C2/ru active
- 2006-12-21 EP EP06842187A patent/EP1976863B1/en active Active
- 2006-12-21 CA CA2655448A patent/CA2655448C/en active Active
- 2006-12-21 EP EP11001654A patent/EP2348039A3/en not_active Withdrawn
- 2006-12-21 EP EP11001658A patent/EP2357190A3/en not_active Withdrawn
- 2006-12-21 EP EP11001659A patent/EP2357191A3/en not_active Withdrawn
- 2006-12-21 KR KR1020087017946A patent/KR101413746B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-21 NO NO20083245A patent/NO346186B1/no unknown
- 2006-12-21 PL PL06842187T patent/PL1976863T3/pl unknown
- 2006-12-21 JP JP2008546630A patent/JP5559477B2/ja active Active
- 2006-12-21 AU AU2006327973A patent/AU2006327973B2/en active Active
- 2006-12-21 US US12/158,945 patent/US8324154B2/en active Active
-
2008
- 2008-06-22 IL IL192373A patent/IL192373A/en active IP Right Grant
- 2008-07-21 ZA ZA2008/06329A patent/ZA200806329B/en unknown
- 2008-11-24 HK HK08112867.7A patent/HK1121462A1/xx unknown
-
2012
- 2012-08-22 US US13/592,246 patent/US8785375B2/en active Active
- 2012-11-16 JP JP2012252220A patent/JP6050096B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-13 CY CY20131100131T patent/CY1113770T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-25 JP JP2014090998A patent/JP6199797B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-20 IL IL240686A patent/IL240686A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6156730A (en) * | 1993-03-12 | 2000-12-05 | Xoma Corporation | Anti-fungal peptides |
WO1995003327A2 (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Biosynth S.R.L. | Peptides for neutralizing the toxicity of lipid a |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO346186B1 (no) | Anvendelse av et syklisk peptid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en soppinfeksjon. | |
US9518093B2 (en) | Topical formulation of arginine-rich cyclic antimicrobial peptides | |
JP5020078B2 (ja) | ペプチド | |
KR20170052613A (ko) | 효모/곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 시스테아민의 사용 | |
ES2400734T3 (es) | Péptidos ciclicos antimicrobianos | |
AU2012203804B2 (en) | Cyclic antimicrobial peptides | |
JP2024502974A (ja) | 微生物の細胞質溶出効果に優れる新規抗菌ペプチド | |
JPWO2020196315A1 (ja) | 細胞層透過促進剤、薬剤吸収補助用組成物、及び医薬組成物 |