CN102657843A - 抗菌肽组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的提供一种抗菌肽组合物及其制备方法，是用同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料对抗菌肽进行负载，使抗菌肽分子负载到材料上就得到抗菌肽组合物。具体负载方法是采用文献广泛研究的物理包裹的方法，把抗菌肽包裹在可降解高分子材料的中心制备成纳米到微米级的微球，当材料开始降解后逐步释放抗菌肽。本发明采用同时具有疏水及亲水性的可降解高分子材料作为载体，其结构与抗菌肽有相似之处，与现有聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有更好生物相容性和亲水性能，更有利于稳定抗菌肽的结构。通过调节材料的亲水疏水性及分子量，可以实现对抗菌肽释放时间的调节，有利于满足各种使用需求，扩大使用范围。这种抗菌肽组合物可以用在生物医学领域及食品保鲜领域作为长效食品保鲜剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌肽组合物及其制备方法，具体而言，涉及抗菌肽长效缓释剂型及其制备方法，属于生物工程领域。
背景技术
1981年，这种具有抗菌活性的物质被命名为cecropin，这是人们第一次真正意义上发现抗菌肽。抗菌肽由于其具有高效的抗菌活性和极低的耐药性，有望成为新一代抗生素。抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）是生物内在免疫的重要组成部分，一般由6-100个氨基酸残基组成。抗菌肽一般都有两亲性结构，有1个疏水区域与脂质结合，1个带正电荷的亲水性区域与水或者带负电荷的残基结合。这些特性使得抗菌肽能够很好地与由两性分子构成、特别是呈电负性的细胞膜结合，这是抗菌肽与细菌细胞膜发生相互作用的结构基础。抗菌肽具有广谱抗菌活性，对大多数革兰式阳性菌、革兰氏阴性菌有效，对真菌也有很强的抑制作用，这是其临床应用潜力被看好的一个重要原因。
虽然抗菌肽具有广谱抗菌活性，并且不容易产生耐药性，具有良好的应用前景，抗菌肽的研究也有20多年，但到目前为止，还没有临床剂型出现，主要原因是抗菌肽的临床应用面临着一些问题容易被蛋白酶降解，体内循环半衰期短，从而导致稳定性差等，需要频繁给药，不仅给患者带来了较大的经济负担，还给患者带来了给药痛苦。中国科学院昆明动物所的赖仞教授通过对多种蛙科的皮肤分泌物进行分离纯化，得到了对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都具有比较好的治疗效果的多种抗菌肽，虽然在稳定性方面有一定改善但没有从根本上解决稳定性问题，并且在提高抗菌肽的持续性杀灭细菌的作用也没有很好的解决办法。
近年来，生物可降解的高分子材料广泛应用于蛋白质、多肽类药物长效剂型的研究，最有效的方法就是通过用生物可降解材料为载体进行控制释放体系的研究，对增强药物的稳定性、提高药物的溶解度以及提高药物分子的持续稳定输送具有非常重要的作用。文献对许多蛋白灭活疫苗或基因工程疫苗如人血清白蛋白（HSA）、霍乱毒素共调菌毛（TCP）、钩端螺旋体外膜蛋白（OMP）、伤寒杆菌荚膜蛋白（Vi）、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）等进行控制释放来达到免疫目的，所用载体为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)及聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PELA）等可降解生物材料(李孝红. 袁明龙等，生物降解聚合物的研究和产业化进展及展望，高分子通报,2008, (8):109; Li X H et al, Int. J. Pharm., 1999, 178:245; Zhou S B et al, J. Control. Release, 2003, 86:195; Mar J.et al, Journal of Controlled Release,1997,43:81; Thejani E，et al, Journal of Controlled Release, 2010,142:196; Karen Fu et al, Pharmaceutical Research, 2000, 17:1)。在抗菌肽缓释研究方面，中国专利（CN102274485A）报道了用聚乳酸-羟基乙酸共聚物作载体制备抗菌肽缓释载体制备了聚乳酸缓释微球剂型，但由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物是属于脂肪族聚酯，缺乏亲水性，不利于稳定抗菌肽的结构，本发明的目的是根据抗菌肽的结构及性能，应用新材料，对抗菌肽进行控制释放，以达到解决抗菌肽稳定性、安全性、长效释放及提高材料对抗菌肽负载量的问题。
发明内容
本发明的内容是提供一种抗菌肽组合物及其制备方法，具体而言，涉及抗菌肽长效缓释剂型及其制备方法，是用同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料对抗菌肽进行负载，使抗菌肽分子负载到材料上就得到抗菌肽组合物。这种抗菌肽组合物可以用在生物医学领域及食品保鲜领域作为长效食品保鲜剂。
本发明的目的是这样实现的：
这种抗菌肽组合物，用同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料对抗菌肽进行负载，使抗菌肽分子负载到材料上就得到抗菌肽组合物。
这种抗菌肽组合物，所述同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料由疏水材料及亲水材料组成的共聚物材料，其中疏水材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚三亚甲基碳酸酯及聚己内酯中的任意一种单独或几种混合使用，亲水材料为聚乙二醇、侧链带羧基的聚氨基酸、侧链带羟基的聚氨基酸及侧链带氨基的聚氨基酸中的任意一种或几种混合使用。
这种抗菌肽组合物，长效缓释微球适合于包裹所有目前依据公众知识得到的抗菌肽，而所述的抗菌肽主要为单功能抗菌肽和双功能抗菌肽即Pexiganan，Hlf1-11，Plectasin，Neuprex，Iseganan，Brevinin-1，Brevinin-2，Esculentin-1，Esculentin-2，Ranacyclin等中的任意一种或几种的混合物。
这种抗菌肽组合物的制备方法，同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料对抗菌肽的具体负载方法是文献广泛研究的物理包裹的方法，把抗菌肽包裹在可降解高分子材料的中心制备成纳米到微米级的微球，当材料开始降解后逐步释放抗菌肽，微球的制备采用文献中研究别的包裹对象时所采用的双乳液W1/O/W2（水相1/油相/水相2）或O/W（油相/水相）体系制备（李孝红. 袁明龙等，生物降解聚合物的研究和产业化进展及展望，高分子通报,2008, (8):109; Li X H et al, Int. J. Pharm., 1999, 178:245; Zhou S B et al, J. Control. Release, 2003, 86:195; Mar J.et al, Journal of Controlled Release,1997,43:81; Thejani E，et al, Journal of Controlled Release, 2010,142:196; Karen Fu et al, Pharmaceutical Research, 2000, 17:1），具体操作方法如下（除特别说明外，所涉及的份数均为重量份数，百分比均为重量百分数）：
(1) 将抗菌肽溶于超纯水或pH为5.5 -7.5 的缓冲溶液中，制成内水相。
(2) 将聚乳酸基高分子载体材料溶于有机溶剂中，制成中油相。
(3) 将步骤(1)制成的内水相加入到中油相中，其中内水相与中油相的体积比为5-25%，机械搅拌作用下形成W/O（油/水）的初乳。
(4) 将步骤(3)制成的初乳滴加到含有一定量乳化剂的外水相分散介质中，机械搅拌作用下，乳化形成W/O/W（水/油/水）的复乳。
(5) 在步骤(4)的复乳中加入一定量的异丙醇溶液，在机械搅拌作用下挥发3小时，除去有机溶剂，使微球固化。然后高速离心收集，冷冻干燥24小时，即得抗菌肽微球。
其中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二恶烷中任意一种或几种的混合物。乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、丙甲基纤维素、吐温中的任意一种或几种混合物。
这种抗菌肽组合物的制备方法，所述的可降解高分子材料中疏水材料及亲水材料的比例可以是重量比95：5—40：60之间，材料分子量一般控制在2000-30万之间。
本发明中典型的可用来负载抗菌肽的具有疏水材料及亲水材料组成的共聚物可以但不局限于是：聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚天冬酸共聚物、聚乳酸-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚天冬酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、聚乙二醇-聚天冬酸共聚物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚赖氨酸共聚物及聚乳酸-聚丝氨酸共聚物及聚乳酸-聚谷氨酸共聚物等，可以一种单独或几种混合使用，材料的重均分子量这些材料的制备在文献中已经有报道，典型的结构示例如下：
聚乳酸-聚乙二醇共聚物
聚乳酸-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物
侧链带羧基的聚乳酸-聚氨基酸共聚物
侧链带氨基的聚乳酸-聚氨基酸共聚物
侧链带氨基的聚乙二醇-聚氨基酸共聚物
聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚赖氨酸共聚物
聚乳酸-聚己内酯-聚赖氨酸共聚物
上述反应式中其中的x、y及z为材料的聚合度，x=10-5000、y=10-5000,z =10-5000。
这种抗菌肽组合物可以用在生物医学领域及食品保鲜领域作为长效食品保鲜剂。本发明与已有技术相比，具有多方面的积极效果和优点，本发明采用同时具有疏水及亲水性的可降解高分子材料作为载体，特别是聚氨基酸的引入，其结构与抗菌肽有相似之处，与现有聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有更好生物相容性和亲水性能，更有利于稳定抗菌肽的结构。通过调节材料的亲水疏水性及分子量，可以实现对抗菌肽释放时间的调节，有利于满足各种使用需求，扩大使用范围。本发明采用的抗菌肽对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都具有比较好的治疗效果，而且其来源比较广泛。本发明采用W/O/W的方式制备抗菌肽微球具有核-壳结构，有利于抗菌肽的缓控释放。
下面给出本发明的10个实施例，通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
具体实施方式
在以下实施例中，除特别说明外，所涉及的份数均为重量份数，百分比均为重量百分数。
实施例 1
称取1份的抗菌肽Pexiganan溶于19份的超纯水中制成抗菌肽含量为5%内水相。同时称取10份的聚乳酸-聚乙二醇共聚物溶于190份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将内水相加入到中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取6份的聚乙烯醇加入到214份的超纯水中，制成外水相。将初乳加入到外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在复乳中加入40份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在10000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 2
称取1份的抗菌肽Hlf1-11溶于99份的超纯水中制成抗菌肽含量为1%内水相。同时称取10份的聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚赖氨酸共聚物溶于190份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到90份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入20份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在12000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 3
称取1份的抗菌肽Plectasin溶于99份的超纯水中制成抗菌肽含量为1%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到40份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入30份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在9000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 4
称取5份的抗菌肽Neuprex溶于95份的超纯水中制成抗菌肽含量为5%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚赖氨酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到40份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入20份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在10000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 5
称取1份的抗菌肽Iseganan溶于99份的超纯水中制成抗菌肽含量为1%内水相。同时称取1份的聚乙二醇-聚天冬酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到30份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入15份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在8000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 6
称取5份的抗菌肽Brevinin-1溶于95份的pH=7.4的PBS缓冲液中制成抗菌肽含量为5%内水相。同时称取10份的聚乳酸-聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物溶于190份的三氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到40份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的羧甲基纤维素钠加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入25份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在11000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 7
称取1份的抗菌肽Brevinin-2溶于99份的超纯水中制成抗菌肽含量为1%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚己内酯-聚赖氨酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到30份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入15份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在10000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 8
称取1份的抗菌肽Ranacyclin溶于99份的超纯水中制成抗菌肽含量为1%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚丝氨酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在700rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到30份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入15份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在8500rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 9
称取5份的抗菌肽Esculentin-1溶于95份的超纯水中制成抗菌肽含量为5%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚谷氨酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在500rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到40份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入20份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在10000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
实施例 10
称取5份的抗菌肽Esculentin-2溶于95份的超纯水中制成抗菌肽含量为5%内水相。同时称取1份的聚乳酸-聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物溶于99份的二氯甲烷中，制备成中油相。在600rpm的机械搅拌的情况下，将10份内水相加入到40份中油相中，搅拌半个小时，形成初乳。称取3份的聚乙烯醇加入到97份的超纯水中，制成外水相。将10份初乳加入到80份外水相中，并且在转速为700rpm的搅拌作用下，搅拌1小时形成W/O/W的复乳。在100份复乳中加入20份的异丙醇，敞口搅拌3小时后，在9000rpm的转速下离心，将沉淀冷冻干燥即得到的抗菌肽组合物。
Claims (6)
1.一种抗菌肽组合物，其特征是：用同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料对抗菌肽进行负载，使抗菌肽分子负载到材料上就得到抗菌肽组合物。
2.根据权利要求1所述的抗菌肽组合物，其特征在于：所述同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料为由疏水材料及亲水材料组成的共聚物材料，其中疏水材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚三亚甲基碳酸酯及聚己内酯中的任意一种单独或几种混合使用，亲水材料为聚乙二醇、侧链带羧基的聚氨基酸、侧链带羟基的聚氨基酸及侧链带氨基的聚氨基酸中的任意一种或几种混合使用。
3.根据权利要求1所述的抗菌肽组合物，其特征在于：所述的抗菌肽主要为单功能抗菌肽和双功能抗菌肽即Pexiganan，Hlf1-11，Plectasin，Neuprex，Iseganan，Brevinin-1，Brevinin-2，Esculentin-1，Esculentin-2，Ranacyclin中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的抗菌肽组合物的制备方法，其特征在于：可降解高分子材料对抗菌肽的具体负载方法是采用物理包裹的方法，把抗菌肽包裹在可降解高分子材料的中心制备成纳米到微米级的微球，当材料开始降解后逐步释放抗菌肽，微球的制备采用双乳液W1/O/W2或O/W体系制备。
5.根据权利要求4所述的抗菌肽组合物的制备方法，其特征在于：同时具有疏水及亲水性能的可降解高分子材料中疏水材料及亲水材料的比例可以是重量比95：5—40：60之间，可降解高分子材料的分子量一般控制在2000-30万之间。
6.根据权利要求4所述的所述的抗菌肽组合物的制备方法，其特征在于：可用来负载抗菌肽的具有疏水材料及亲水材料组成的共聚物可以但不局限于是：聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚天冬酸共聚物、聚乳酸-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚天冬酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、聚乙二醇-聚天冬酸共聚物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯-聚赖氨酸共聚物、聚乳酸-聚三亚甲基碳酸酯-聚赖氨酸共聚物及聚乳酸-聚丝氨酸共聚物及聚乳酸-聚谷氨酸共聚物，可以一种单独或几种混合使用。
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