CN102274485A - 一种抗菌肽缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种抗菌肽缓释微球制剂及其制备方法,所述抗菌肽缓释微球制剂包括载体聚乳酸-羟基乙酸共聚物,以及包封在所述载体中的抗菌肽。所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,采用复乳溶剂挥发法,通过超声或高速搅拌进行乳化,在低速搅拌下使有机溶剂挥发,采用生物可降解高分子材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料包封抗菌肽,形成聚合物缓释微球。采用本发明所述方法制备所得的抗菌肽缓释微球制剂,缓释期为30天左右,可生物降解,生物相容性好,可用于皮下、肌肉等非静脉形式给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌肽微球制剂及其制备方法,尤其涉及一种用于非静脉给药的长效抗菌肽缓释微球制剂及其制备方法。
背景技术
抗菌肽是具有抗菌活性的一类短肽,广泛存在于生物界,是先天免疫的重要防御成分,其杀细胞机制为在靶细胞膜上穿孔,靶细胞因渗透压改变而死亡。抗菌肽具有广谱抗菌活性,并不易产生耐药性,有良好的应用前景。但是抗菌肽在体内容易被蛋白酶降解,体内循环半衰期短,患者需要频繁给药,不仅给患者带来了较大的经济负担,还给患者带来了给药痛苦。因此,研究抗菌肽长效缓释制剂具有重要的意义。
近年来,生物可降解的高分子材料广泛应用于蛋白质多肽类药物长效缓释微球的制备,其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),由于其良好的生物相容性和可生物降解性,已被美国FDA批准为药用高分子辅料使用。以生物可降解材料作载体的缓释微球注射制剂,顺应了制剂学向长效、高效、低毒发展的方向,已成为三十年来药剂学研究的一个热点。它具有以下优点:①与普通注射剂相比,长效注射微球显著延长给药间隔,大大提高了病人用药的依从性。②可以持续维持最低有效浓度,因而可以减少总的给药剂量,减轻某些副作用。③生物可降解微球注射剂不需手术植入,仅肌肉注射,释药后载体可生物降解,其降解物被机体吸收,克服了以往植入剂使用上的不便,为患者提供了一种很好的给药方式。
发明内容
本发明的目的是提供一种含抗菌肽的可生物降解缓释微球,同时还提供一种制备所述含抗菌肽的可生物降解长效缓释微球的方法。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:一种抗菌肽缓释微球制剂,包括载体聚乳酸-羟基乙酸共聚物,以及包封在所述载体中的抗菌肽。
在本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的一个优选实施例中,所述微球制剂的粒径为40-100μm。
在本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的一个优选实施例中,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-100000,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中,聚乳酸与聚羟基乙酸的质量百分比为25:75-85:15。优选地,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中,聚乳酸与聚羟基乙酸的质量百分比为50:50-85:15;更优选地,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中,聚乳酸与聚羟基乙酸的质量百分比为40:60-60:40。
一种如上所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,采用复乳溶剂挥发法,用生物可降解高分子材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料,包封抗菌肽,通过超声或高速搅拌进行乳化,在低速搅拌下使有机溶剂挥发,形成聚合物缓释微球,具体包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中,制成中油相;
(2)将抗菌肽溶于pH为5-7的缓冲液中,制成内水相;
(3)将步骤(2)制成的内水相溶液加入到步骤(1)制成的中油相中,其中内水相与中油相的体积比为2-20%,匀化,形成初乳;
(4)将步骤(3)制成的初乳滴加到含有聚乙烯醇的外水相分散介质中,其中初乳与外水相分散介质的体积比为1%-10%,匀化,形成复乳,除去有机溶剂后洗涤干燥,得含有抗菌肽的缓释微球。
所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法可分为以下几个阶段:
(一)初乳的制备(一次乳化)
将内水相与中油相溶液混合,盛装于适当的容器中,冰浴,乳化,形成初乳。可采用间歇式超声(135W,40KHz)法进行乳化,超声的总时间为1-4min。但不限于超声乳化,也可以采用搅拌方式乳化。
(二)复乳的制备(二次乳化)
取适量(体积范围为初乳体积的10-100倍)的4℃预冷的外水相分散溶液,置于机械搅拌器上,在搅拌条件下加入初乳,进行第二次乳化(即复乳化),搅拌速度为1000-4000rpm,搅拌时间为1-5分钟。
(三)溶剂的挥发
调整搅拌速度为400-600rpm,搅拌法挥发有机溶剂,温度为室温,溶剂挥发时间为3-4小时,得到硬化的微球。
(四)微球的洗涤及收集
采用离心法收集微球,用注射用水洗涤三次,用少量水悬浮后冻干,收集微球,于干燥器中保。微球长期不用时,需放置于4℃低温环境下保存。
本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法的一个优选实施例中,所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷与乙酸乙酯的混合液,所述二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为60:40-100:0。
本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法的一个优选实施例中,所述步骤(2)中的微球内水相为含抗菌肽的缓冲液(PH5-7),所述缓冲液中,以质量浓度计,加入0.5%-10%的甘氨酸、0.1%-10%的聚乙烯醇、0.1%-10%的海藻糖、0.5%-10%的碳酸锌、0.001%-1.0%的吐温20中的至少一种,以增加抗菌肽在包封和释放时的稳定性。
本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法的一个优选实施例中,所述步骤(4)中外水相分散介质中聚乙烯醇的质量浓度为0.1%-0.5%,所述外水相分散介质中可加入质量浓度为0%-10%的无机盐,以增加抗菌肽的包封率。所述外水相分散介质的PH值与内水相相同。
本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法的一个优选实施例中,所述步骤(3)中采用超声进行匀化,超声时间为1-4分钟。
本发明所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法的一个优选实施例中,所述步骤(4)中采用高速搅拌进行匀化,所述高速搅拌的速度为1000-4000rpm,搅拌时间为1-5分钟。
本发明所述抗菌肽是用基因工程方法制备或人工合成方法制备。
本发明所述抗菌肽缓释微球的制备方法所制备的微球表面光滑,外观均匀,颗粒规则无粘连,平均粒径为40-100μm,载药量、包封率高,缓释期为30天左右,可生物降解,生物相容性好,可用于皮下、肌肉等非静脉形式给药。
附图说明
图1为本发明抗菌肽缓释微球制剂一种实施例的制备工艺流程图。
图2为载有抗菌肽的PLGA微球的电镜照片。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶液中,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.4ml浓度为8.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化2min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.5%PVA的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,以2000rpm的转速搅拌3min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为72μm,包封率为72.9%,载药量为0.52%。
实施例2
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶液中,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.4ml浓度为8.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化2min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.5%PVA和5%NaCL的0.02M磷酸盐缓冲液(pH6.5)中,以2000rpm的转速搅拌3min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为56μm,包封率为85.4%,载药量为0.63%。
实施例3
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶液中,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.4ml浓度为8.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化2min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.5%PVA的0.02M磷酸盐缓冲液(pH6.5)中,以2000rpm的转速搅拌3min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为80.3μm,包封率为87.5%,载药量为0.67%。
实施例4
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶液中,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于含3%甘氨酸的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.4ml浓度为8.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化2min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.5%PVA和5%NaCL的0.02M磷酸盐缓冲液(pH6.5)中,以2000rpm的转速搅拌3min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为58.4μm,包封率为78.1%,载药量为0.59%。
实施例5
对实施例1至4所得抗菌肽微球制剂进行体外释放度考察和外观形状测定,试验过程及结果如下:
抗菌肽缓释微球体外释放度试验
实验试剂、样品与仪器:pH7.4的磷酸盐缓冲液;根据本发明实施例1、2、3、4所述方法制备的抗菌肽缓释微球;恒温水浴振荡器、离心机、高效液相色谱仪。
实验方法:精密称取试验样品约50mg,置于容积为5ml聚丙烯管中,加入pH7.4的磷酸盐缓冲液2ml,置于恒温水浴震荡器中,在37℃和75rpm的条件下恒温震荡,于0、1、2、3、5、7、10、14、18、21、25、28、35天定期取样。取样时将聚丙烯管取出,5000rpm离心10min,取上清液1ml作为供试液,弃去上清液,沉淀部分再添加新鲜的释放介质1ml,再将聚丙烯管放入恒温水浴振荡器继续振荡。用HPLC测定释放液的浓度,计算微球的累积释放度。试验结果见表1。
由表1可看出,本发明所得抗菌肽缓释微球制剂的缓释期为30天左右。
抗菌肽缓释微球外观形状观察
通过电镜观察,见附图2所示电镜照片,可见本发明所得抗菌肽缓释微球表面光滑,外观均匀,颗粒规则无粘连。
实施例6
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂,所述有机溶剂为体积比为60:40的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液,制备20.0ml浓度为50mg/ml PLGA的溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于含10%甘氨酸的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.4ml浓度为8.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化3min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.1%PVA的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,以3000rpm的转速搅拌2min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为85μm,包封率为76.4%,载药量为0.49%。
实施例7
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂,所述有机溶剂为体积比为80:20的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于含5%海藻糖和3%碳酸锌的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.8ml浓度为5.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化4min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.3%PVA的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,以4000rpm的转速搅拌1min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为62μm,包封率为78.6%,载药量为0.55%。
实施例8
本发明一种实施例抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂,所述有机溶剂为体积比为90:10的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液,制备4.0ml浓度为100mg/ml PLGA的溶液,得中油相;
(2)将抗菌肽溶于含3%海藻糖、6%聚乙烯醇和0.5%吐温20的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,制备0.8ml浓度为5.25 mg/ml的抗菌肽溶液,得内水相;
(3)将步骤(2)制得的内水相加到步骤(1)制得的中油相中,将得到的混合液在冰浴条件下超声(135W,40KHz)乳化1min,得到W/O乳液;
(4)将步骤(3)得到的乳液滴加到100ml含0.1%PVA的0.02M磷酸盐缓冲液(PH6.5)中,以1000rpm的转速搅拌5min制得W/O/W乳状液,然后将转速调节至600rpm,室温下搅拌3-4h,除去有机溶剂,微球固化后离心收集,双蒸水洗涤三次,冷冻干燥,即得含有抗菌肽的缓释微球。
本实施例所得微球平均粒径为79μm,包封率为69.7%,载药量为0.65%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式而非对本发明保护范围的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,可以对本发明技术方案进行修改或等同替换,这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗菌肽缓释微球制剂,其特征在于,包括载体聚乳酸-羟基乙酸共聚物,以及包封在所述载体中的抗菌肽。
2.如权利要求1所述的抗菌肽缓释微球制剂,其特征在于,所述微球制剂的粒径为40-100μm。
3.如权利要求1所述的抗菌肽缓释微球制剂,其特征在于所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-100000,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中,聚乳酸与聚羟基乙酸的质量百分比为25:75-85:15。
4.如权利要求3所述的抗菌肽缓释微球制剂,其特征在于所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中,聚乳酸与聚羟基乙酸的质量百分比为50:50-85:15。
5.一种如权利要求1所述抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中,制成中油相;
(2)将抗菌肽溶于pH为5-7的缓冲液中,制成内水相;
(3)将步骤(2)制成的内水相溶液加入到步骤(1)制成的中油相中,其中内水相与中油相的体积比为2-20%,匀化,形成初乳;
(4)将步骤(3)制成的初乳滴加到含有聚乙烯醇的外水相分散介质中,其中初乳与外水相分散介质的体积比为1%-10%,匀化,形成复乳,除去有机溶剂后洗涤干燥,得含有抗菌肽的缓释微球。
6.如权利要求5所述的抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷与乙酸乙酯的混合液,所述二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为60:40-100:0。
7.如权利要求5所述的抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中的缓冲液中,以质量浓度计,加入0.5%-10%的甘氨酸、0.1%-10%的聚乙烯醇、0.1%-10%的海藻糖、0.5%-10%的碳酸锌、0.001%-1.0%的吐温20中的至少一种。
8.如权利要求5所述的抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于所述步骤(4)中外水相分散介质中聚乙烯醇的质量浓度为0.1%-0.5%,所述外水相分散介质中还含有质量浓度为0%-10%的无机盐。
9.如权利要求5所述的抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中采用超声进行匀化,超声时间为1-4分钟。
10.如权利要求5所述的抗菌肽缓释微球制剂的制备方法,其特征在于所述步骤(4)中采用高速搅拌进行匀化,所述高速搅拌的速度为1000-4000rpm,搅拌时间为1-5分钟。
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