KR100838219B1 - 인간성장호르몬의 지속적인 방출이 가능한 생분해성약학적 조성물 및 미립구 제형 - Google Patents
인간성장호르몬의 지속적인 방출이 가능한 생분해성약학적 조성물 및 미립구 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간성장호르몬이 단백질안정제와 함께 생분해성 고분자 담체내에 봉입되는 인간성장호르몬 함유 생분해성 고분자 미립구 제형에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 인간성장호르몬, 단백질 안정화제로서 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 고분자 담체로서 생분해성 폴리에스테르 고분자, 계면활성제 및 유화제를 포함하는 생분해성 미립구 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 인간성장호르몬의 지속적인 방출을 가능하게 한다는 장점을 갖는다.
생분해성 미립구, 미립구 제형
Description
도 1은 본 발명의 실시예1 따라 제조된 미립구의 주사 현미경 사진으로,
(a)는 실시예 1-A 에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 제형 A,
(b)는 실시예 1-B 에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 제형 B,
(c)는 실시예 1-C 에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 제형 C 의 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 A, B, C의 시험관 내에서 방출양상을 나타낸 그래프이고,
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 A, B, C를 실험동물에서 방출양상을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 단백질 약물의 지속적인 방출이 가능한 생분해성 미립구의 조성물 및 그 미립구 제형에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 인간성장호르몬, 단백질 안정화제로서 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 고분자 담체로서 생분해성 폴리에스테르 고분자, 계면활성화제 및 유화제를 포함하는 생분해성 미립구 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 주사용 또는 경구용 제제는 단회투여로 체내에서 장기간 약물농도를 유지시키는데 어려움이 있다. 따라서 생체 내에서 서서히 분해되는 성질을 가진 생분해성(biodegradable) 고분자 담체 내에 약물을 봉입하고, 고분자의 분해가 진행됨에 따라 체내에서 약물이 지속적으로 방출될 수 있는 제제에 대한 연구가 진행되어 왔다[Langer, R., Chem. Eng. Commun., 6, 1-48, 1980; Langer, R. S. and Peppas, N. A., Biomaterials, 2, 201-214, 1981; Heller, J., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Cattrier Syst., 1(1), 39-90, 1984; Holland, S.J. Tighe, B. J. and Gould, P. L., J. Controlled Release, 155-180, 1986).
현재 다양한 고분자 담체가 개발되어 사용되고 있다. 예를들면 지방족 폴리에스테르는 이미 그 생체적합성이 인정되어 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받았으며, 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사 등의 용도로 널리 사용되고 있다. 지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는, 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산 (이하 'PLGA'라 함), 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트 및 폴리-하이드록시 발러레이트 등이 포함된다[Peppas, L. B., Int. J. Pharm., 116, 1-9, 1995].
전술한 생분해성 고분자 담체는 주사 후 체내에서 서서히 분해가 일어나 인체에 무해한 저분자 물질로 변화된다. 따라서 일정기간 약물이 방출된 후 별도로 고분자 담체의 외과적 제거과정이 필요로 하지 않는 장점 이 있어 이를 의약품에 적용하기 위한 연구가 널리 진행되고 있다. 현재까지 전기의 생분해성 고분자 담체를 이용한 약물방출 조절기술은 작은 분자량의 생리활성물질 등을 중심으로 연구되고 있다. 그러나, 최근 고분자량의 펩타이드나 단백질 등이 새로운 치료약물로 개발됨에 따라, 이들 약물을 고분자 담체 내에 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 노력이 다양하게 시도되고 있다.
그러나 전기한 지방족 폴리에스테르로 이루어진 미립구에 단백질 약물을 봉입한 제형의 경우 일정 기간동안 약물의 방출을 일정한 속도로 조절하는 데에 큰 어려움이 있는데, 이는 약물의 초기 과다 방출(initial burst effect)과 여러 요인의 영향으로 주사부위에서의 미립구 내에 약물 일부의 잔류 등이 발생하기 때문이다. 예를들면, 소의 혈청알부민, 라이소자임(lysozyme) 등의 단백질 약물의 경우 초기에 다량의 약물이 방출된 후 최종 방출량이 50 % 전후이고[Crotts, G. and Park, T.G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L. H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712), 재조합 인간성장호르몬(recombinant human growth hormone)을 지방족 폴리에스테르를 담체로 이용하여 미립구에 봉입한 경우, 30~50 %의 단백질 약물이 초기에 과다 방출되며, 이후 40~60 % 정도의 양이 방출되지 못하고 미립구 내에 남아있다는 것이 보고되었다[ Yan, C., et al., J. Control. Release, 32, 231-241, 1994; Kim, H.K. and Park, T.G., Biotechnol. Bioeng., 65, 659-667, 1999].
이러한 약물의 초기 과다 방출은 미립구 표면 및 구멍에 응집 또는 흡착되어 있던 단백질 약물들이 초기에 빠른 확산에 의해 방출이 일어나기 때문이며, 단백질 약물이 미립구의 제조공정중 물과 유기용매에 의한 계면의 영향으로 변성 등에 의한 비가역적 응집이 생겨 불완전한 방출이 발생하게 되며 이러한 현상들은 단백질 약물의 지속성 전달에 큰 문제점으로 대두되고 있다. 이러한 계면의 영향으로 인한 단백질 약물의 변성을 방지하기 위해 계면활성제와 같은 안정화제의 사용을 시도하고 있고, 또 한편으로는 물을 배제한 유기용매만을 사용하여 미립구를 제조함으로써 단백질 변성의 원인을 제거하였다는 보고가 있다[Gombotz, W.R., Healy, M., Brown, L., 미합중국특허 제5019400호, 1991]
단백질 약물전달의 문제점을 해결하기 위한 시도는 단백질 약물을 고분자 미립구에 봉입하는 과정 중에 계면에 의한 단백질의 변성을 방지하고자 하는 방면으로도 연구가 이루어지고 있다. 예를들면, 비이온계 계면활성제 계열의 트윈-80(Tween80), 플루로닉 F-68(Pluronic F-68), 브리즈 35(Brij 35)등을 사용하여 공기/물의 계면 상에서 발생하는 인간성장호르몬의 변성을 감소시키는 것으로 보고되었다[Katakam, M., Bell, L.N., and Banga, A.K., J Pharm Sci, 84, 713-716, 1995]. 또한, 트윈-20(Tween-20), 트윈-40(Tween40), 트윈-80 (Tween80), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylce llulose), 만니톨(mannitol), 트레할로스(trehalose), 덱스트란 70(Dextran 70), 젤라틴(Gelatin) 등이 유기용매/물의 계면 상에서 인간성장호르몬의 변성을 감소시 키는 것을 밝히고, 만니톨(mannitol), 젤라틴(Gelatin), 트레할로스(trehal ose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 만니톨(mannitol)/ 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 등을 이용하여 인간성장호르몬이 봉입된 고분자 미립구의 제조에 적용한 예가 있다[Cleland, J.L. and Jones, A.J.S., Pharm. Research, 13, 1464-1475, 1996].
하지만, 실제로 젤라틴(Gelatin), 만니톨(mannitol)/ 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose )를 사용하여 인간성장호르몬 함유 고분자 미립구를 제조하였을 경우 봉입된 인간성장호르몬 중 단량체의 비율이 66-76 % 정도로 인간성장호르몬의 안정화에 많은 기여를 하지 못하는 것으로 나타났다. 또한, 만니톨(mannitol), 트레할로스(trehalose)등을 사용하여 인간성장호르몬 함유 고분자 미립구를 제조하였을 경우에는 봉입된 인간성장호르몬의 단량체 비율이 95-98 %로 인간성장호르몬의 안정화에 많은 기여를 하고, 시험관내에서의 방출시험에서도 20여일 가량의 지속적 방출양상을 보여주었으나[Cleland, J.L., Mac, A., Boyd, B., Yang, J., Duenas, E.T., Yeung, D., Brooks, D., Hsu, C., Chu, H., Mukku, V., and Jones, A.J.S., Pharm. Research, 14, 420-425, 1997), 실험동물을 이용한 생체내(in vivo) 시험에서는 초기방출 이후 약 12일 동안 봉입된 인간성장호르몬의 방출이 일어나지 않다가 이후 약 25일 간 방출이 일어나는 양상을 보여 인간성장호르몬의 지속성 제제로는 적합치 않은 결과를 보였다[Cleland, J.L., Biotechnol. Prog., 14, 102-107, 1998].
이에, 본 발명자들은 고분자 담체에 봉입되는 약물의 안정성을 유지하면서 초기 과다 방출을 억제시키고, 체내에서 약물을 지속적으로 방출하는 미립구를 개발하고자 다년간 연구 노력한 결과, 약물 안정제로서 특정한 말단기가 포함된 폴리에틸렌글리콜을 이용하여 약물이 포함된 약학적 조성물을 제조하였고, 상기 조성물을 이용하여 미립구 형태의 제제를 개발하였으며, 상기 제조된 제제가 약물을 일정 농도로 지속적으로 방출됨을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 인간성장호르몬 함유 생분해성 고분자 미립구의 조성물 및 미립구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 생분해성 고분자 미립구 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인간성장호르몬을 단백질 안정화제의 한 종류인 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 또는 그 유도체와 함께 생분해성 폴리에스테르계 고분자로 구성된 미립구 내에 봉입된 생분해성 고분자 미립구를 제공한다. 상기한 생분해성 고분자 미립구는 계면활성화제 및 유화제를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 사용될 수 있는 인간성장호르몬의 예로는 뇌하수체 유래 인간성장호르몬, 재조합 메치오닐 인간성장호르몬, 천연형과 동일한 재조합 인간성장호르몬을 들 수 있고, 바람직하게는 천연형과 동일한 재조합 인간성장호르몬을 들 수 있다. 인간성장호르몬의 함량은 환자의 현재 상태, 예를들면 연령, 몸무게 등, 의사의 소견 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있으나, 통상 6.0~15.0 중량%의 양으로 첨가되며, 바람직하게는 9.0 ~ 12.0 중량 %의 양으로 첨가된다. 이때 그 함량이 상기 범위 미만이면 유효한 약물의 효과를 얻기 위해 1회 투여하는 인간성장호르몬 함유 미립구의 양이 지나치게 많아져 환자에게 부담을 주는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하게 되면 초기방출이 증가하는 문제점이 있어 바람직하지 못하다.
본 발명에 사용되는 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체는 단백질을 안정화시키는 단백질 안정화제로 작용하며, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체의 예로는 아래의 화학식 1을 갖는 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알콕시기, 바람직하게는 메톡시기 또는 부톡시기, -NH2, C1-C6의 알킬기로 치환된 아민, -COOH, -COOR3, 여기서 R3는 C1-C4의 알킬기이며, 바람직하게는 메틸기이고, n은 4 ~ 227 사이의 정수이다.
폴리에틸렌글리콜의 구체적인 예로는 수평균분자량이 200 ∼ 10000 사이의 화합물, 보다 구체적으로는 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 750, PEG 1,000, PEG 1,500, PEG 2,000, PEG 3,350, PEG 5,000, PEG 8,000, PEG 10,000을 들 수 있으며, 이들 중 수평균 분자량이 400 - 5,000 사이의 화합물이 바람직하며, 가장 바람직하게는 PEG 3,350 이다.
폴리에틸렌글리콜의 유도체의 예로는 메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)(예: mPEG 350, mPEG 550, mPEG 750, mPEG 2,000, mPEG 5,000), 폴리에틸렌글리콜부틸에테르(예: 폴리에틸렌글리콜부틸에테르 206), 메톡시폴리에틸렌 아민(예: 메톡시폴리에틸렌 아민 5000), 메톡시폴리옥시에틸렌카르복실산(예: 메톡시폴리옥시에틸렌카르복실산 5000), 폴리옥시에틸렌 비스아민(예: 폴리옥시에틸렌 비스아민 3,350), 폴리옥시에틸렌 비스아세트산, 폴리옥시에틸렌 비스(6-아미노헥실)(예: 폴리옥시에틸렌 비스(6-아미노헥실) 3,350)을 들 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체는 사용되는 인간성장호르몬의 종류 및 양, 사용되는 PEG 또는 그 유도체의 양과 분자량, PEG 또는 그 유도체의 분자구조내에 존재하는 작용기의 종류 및 사용되는 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 종류 및 그 양을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 생분해성 미립구 조성물에 사용되는 PEG 또는 그의 유도체의 사용량은 통상 0.1 ~ 5.0 중량 %, 바람직하게는 2 ~ 4 중량 %이다. 이때 그 함량이 상기 범위를 초과하여 증가할수록 인간성장호르몬의 용해도가 낮아져서 고농도의 인간성장호르몬 용액을 제조하기가 어렵다. 그러면 인간성장호르몬 함유 미립구에 인간성장호르몬의 봉입량을 높이는데 문제점이 있어 바람직하지 못하다.
생분해성 폴리에스테르계 고분자는 인간성장호르몬 함유 미립구의 그 형태를 유지하면서 내부에 인간성장호르몬을 함유하고, 고분자가 서서히 분해되면서 내부의 인간성장호르몬을 방출해 주는 역할을 하며, 그 예로는 폴리-L-락트산, 폴리-글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트 또는 폴리-하이드록시 발러레이트를 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며 당해 분야에서 통상 사용되는 생분해성 폴리에스테르계 고분자이면 특별히 제한되지 아니한다. 바람직하게는 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산 또는 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산(PLGA)을 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 락트산과 글리콜산의 비율이 1:1이고, 수평균분자량이 5000 ~ 15000 사이의 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산(PLGA)이다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 함량은 인간성장호르몬의 사용량에 반비례하여 정해지는 것으로 통상 85.0 ∼ 94.0 중량 %, 바람직하게는 88.0 ∼ 91.0 중량 %의 양으로 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물은 유기용매 및 수용액의 용매에 분산시켜 제조하는 2중 유화방법(W/O/W emulsion)에 의해 제조되며, 약물의 분산성을 안정하게 유지하 기 위하여 유화제를 사용한다. 상기 유화제는 유기용매에 분산되는 친유성 유화제(lipophilic emulsifier)및 수용액에 분산되는 친수성 유화제(hydrophilic emulsifier)를 사용할 수 있다.
친유성 계면활성제의 예로는 플루로닉(pluronic) L10 ∼ L122 계열을 들 수 있으며, 그 함량은 0.1 ∼ 5 중량 %, 보다 바람직하기로는 1 ∼ 3 중량 %를 사용한다. 구체적으로, 상기 계면활성제는 L10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L62D, L62LF, L63, L64, L68, L72, L81, L92, L101, L121 및 L122로 이루어진 군에서 선택하여 사용한다. 바람직하기로는 플루로닉 L121을 사용한다.
친수성 계면활성제의 예로는 트윈, 트리톤, 브리즈, 폴리비닐프롤리돈, 폴리비닐알콜 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알콜을 들 수 있다. 상기 폴리비닐알콜은 수 평균 분자량이 13,000 ∼ 23,000인 것을 사용하고, 그 함량은 0.1 ∼ 5 중량 %, 바람직하기로는 0.5 ∼ 2 중량 %로 함유시켜 사용한다. 이때 그 함량이 상기 범위 미만이면 분산성이 안정하게 유지되지 않아 균질한 에멀젼을 형성하지 못하는 문제점이 있어 바람직하지 못하다.
또한 본 발명은, 약물을 지속적으로 방출시킬 수 있는 약학적 조성물의 제조방법을 제공하며, 다음과 같은 단계를 포함한다.
a) 인간성장호르몬을 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체와 약물 안정화제가 분산된 완충용액에 첨가하는 단계 (단계 1);
b) 계면활성제가 분산된 유기용매에 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체를 첨가하는 단계 (단계 2);
c) 상기 단계 1에서 얻어진 용액을 단계 2에서 얻어진 용액에 분산시켜 1차 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 3); 및
d) 상기 단계 3의 1차 에멀젼을, 유기용매로 포화되고 유화제가 분산된 수용액에 분산시켜 W/O 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 4)를 거쳐 제조된다.
이하 상기 제조방법을 각 단계별로 구체적으로 설명한다.
단계 1에서는 약물을 약물 안정제인 PEG가 용해된 수용액에 혼합한다. 상기 수용액으로는 완충용액을 사용하는데, 바람직한 완충용액의 예로는 구연산염 완충용액을 들 수 있다. 상기 약물은 PEG 수용액에 90 ~ 150 mg/ml의 농도로 용해시킨다.
단계 2에서는 계면활성제가 분산된 유기용매에 고분자 담체를 첨가한다. 상기 계면활성제 및 생분해성 고분자 담체는 상기에서 설명한 바와 같으며, 유기용매는 상기 생분해성 고분자 담체에 대한 용해성을 지닌 것이면 특별히 제한되지 아니한다. 예를들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테 이트, 메틸에틸케톤 또는 아세토나이트릴 등이 있으며, 바람직하기로는 상기 생분해성 고분자 담체에 대한 용매성과 증발을 통한 제거 용이성이 모두 뛰어난 휘발성 유기용매가 사용되며, 메틸렌클로라이드, 클로로포름이, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드가 사용된다.
단계 3에서는 상기 단계 1에서 얻어진 혼합물을 단계 2에서 얻어진 혼합물에 분산시켜 1차 에멀젼을 제조한다. 이때 분산 방법은 이 분야에서 사용되는 통상적인 분산 방법이 사용된다. 상기 1차 에멀젼은 외곽에 유기용매가 분산되어 있으며, 친유성 계면활성제로 이루어진 드롭렛 내에 수용액, 약물 안정제인 PEG 층이 형성되고, 상기 PEG 층 내에 약물이 존재한다.
단계 4에서는 상기 단계 3의 1차 에멀젼을, 유기용매로 포화되고 유화제가 분산된 수용액에 분산시켜 W/O 에멀젼을 제조하여 본 발명을 완성한다. 상기 유화제가 분산된 수용액은 유기용매가 포화된 것을 사용하는데, 이는 1차 에멀젼 내에 포함된 유기용매가 상기 수용액(완충용액) 층으로 급격히 이동됨을 막기 위한 것이다.
단계 3의 1차 에멀젼은 유기용매가 포화되고 유화제가 분산된 수용액에 분산시켜 제조된 본 발명의 W/O 에멀젼은 외곽에 유기용매가 소량 존재하는 수용액이 분산되어 있으며, 유화제가 층을 이루고 있고, 상기 유화제로 이루어진 드롭렛 안에 상기 단계 3의 1차 에멀젼이 분산되어 있는 구조를 형성한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기의 방법으로 제조한 구형 형태의 미립구는 시험관개(in vitro)실험에서 30 여일 동안 총 약물의 약 60 % 이상이 지속적으로 방출됨을 알 수 있었으며, 생체내(in vivo)실험에서, 체내에서 1주일에서 2주일 동안 지속적으로 약물이 방출되었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 생분해성 미립구는 약물의 지속적 방출이 가능함을 알 수 있다.
본 발명의 지속적 약물방출이 가능한 생분해성 미립구는 장기간 투여가 요구되는 호르몬제제, 기타 치료약물, 및 백신에 응용될 수 있다. 예를 들어, 미립구의 유효성분으로 사용되는 약물은 인간성장호르몬(human growth hormone), G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 글루카곤, 소마토스태틴(somatostation), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선호르몬, 시상하부 분비물질, 갑상선호르몬, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장인자(nerve growth factor), 비자연발생적 오피오이드(non-naturally occurring opioid), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 인터페론(interferons), 아스파라기나제(asparaginase), 알기나제(arginase), 트립신, 키모트립신(chymotrypsin) 및 펩신으로 구성된 그룹 으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되지 않고 장기 투여를 요구하는 모든 약물은 본 발명의 제조방법의 대상이 된다.
이하, 본 발명의 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명은 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1>: 약물을 함유한 미립구 제형의 제조
인간성장호르몬(hGH, 동아제약, 대한민국)을 100 mg/ml의 농도로 인산염 완충용액(phosphate buffer)에 분자량 3,350 의 폴리에틸렌글리콜과 다양한 몰 비율(인간성장호르몬:PEG = 1:0, 1:1, 1:2 )로 함께 용해시킨다.
PLGA(1000 mg)를 계면활성제인 2 %(w/v)의 플루로닉 L121(Pluronic L121)을 함유한 메틸렌클로라이드(2.5 ml)에 용해시킨 액에 첨가한 후 상기 인간성장호르몬과 PEG를 함유한 수용액(1.2 ml)과 혼합하여 초음파처리를 사용하여 분산켜 전기 유화액을 제조했다. 이때, PLGA는 락트산과 글리콜산의 비율이 1:1 의 분자량 5,000내외의 것을 사용하였다.
이러한 상기 인간성장호르몬과 PEG를 함유한 수용액이 유기용액에 분산된 전기 유화액을, 메틸렌클로라이드로 포화시키고, 1.0 %(w/v)의 폴리비닐알콜(분자량 13,000 ∼ 23,000)을 함유한 200 ml의 구연산염 완충용액(citrate buffer) 상에서 수분간 균질기(homogenizer)를 사용하여 유화시켰다.
수 시간 동안 상온, 상압하에서 교반하여 메틸렌클로라이드를 공기 중으로 서서히 증발시키면서 미립구를 경화시키고 이를 원심 분리 또는 여과하여 수거한 후, 증류수로 세척하고 동결건조 하여 약물이 지속적으로 방출되는 미립구 제형을 제조하였다.
도 1-A, 1-B, 1-C 는 각각 본 발명의 실시예에 따라 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)을 이용하여 제조된 인간성장호르몬 함유 미립구 제형 A, B, C 각각의 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM) 사진으로 미립구의 형태, 크기, 및 표면 상태를 보여준다. 실시예 모두 각 미립구가 매끄러운 표면을 가진 구형의 담체로 제조되었음을 확인할 수 있다.
<실험예> 물성의 측정
상술한 제조방법에 따라 제조한 각 제형의 제조 조건 및 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | 제형 | PEG:hGH 몰 비율 | hGH 봉입양(%) | 봉입효율(%) | |
| 실제 | 이론 | ||||
| 1-A | A | 0:1 | 12.2 | 10.7 | 114 |
| 1-B | B | 1:1 | 10.8 | 10.5 | 103 |
| 1-C | C | 2:1 | 10.9 | 10.4 | 105 |
상기의 조건에 따라 제조된 미립구 내의 단백질 봉입양은, 동결 건조된 미립구 10 mg을 3 ㎖의 0.5 N 수산화나트륨 수용액으로 37 ℃에서 1일 동안 용해시킨 다음 용액의 단백질 농도로 측정하였으며, 미립구의 형상은 동결 건조된 미립구를 금으로 코팅시킨 후, 주사전자현미경을 이용하여 관찰하였다.
또한 상기 제조된 미립구의 봉입 효율은 이론 봉입량에 대한 실제 봉입량의 백분율이다.
상기 표 1에서 보듯이, 본 발명의 실시예 1-A, 1-B, 1-C에 따라 제조한 인간성장호르몬 함유 미립구 제형들은 모두 단백질의 봉입효율이 우수하며, 많은 양의 인간성장호르몬이 미립구 내에 봉입됨을 확인할 수 있다.
<실험예 2> : 약물의 용출 실험(
in vitro
)
상기 실시예 1에 따라 제조된 인간성장호르몬 함유 생분해성 고분자 미립구로부터 인간성장호르몬이 지속적으로 방출되는지를 확인하기 위하여, 하기의 시험관 내(in vitro) 조건으로 방출양상을 측정하였다.
폴리스티렌 용기 내에 20 mg의 동결 건조된 미립구들을 0.02 %(w/v)의 트윈 20을 포함한 5 ㎖의 PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4)용액으로 분산시킨 후, 37 ℃에서 배양(incubation) 하면서 시간경과에 따라 원심 분리하여 미립구들을 침전시키고, 상등액 중의 약물의 농도를 측정하여 미립구로부터 방출되는 인간성장호르몬의 양을 측정하였다. 침전시킨 미립구는 다시 새로운 완충용액(PBS)에 분산시켜서 방출실험을 계속하였다.
도 2는 방출실험의 결과로서, 시간의 경과에 따라 인간성장호르몬을 함유한 미립구로부터 방출된 인간성장호르몬의 양을 나타낸 그래프이다. A, B 그리고 C는 본 발명의 실시예 1-A, 1-B 그리고 1-C 각각에 따라 제조된 미립구로부터의 방출양상을 나타낸 것이다. 도 2에서와 같이 본 발명에 의해 제조된 미립구로부터 30 여일 동안 총 약물의 약 60 % 이상이 지속적으로 방출됨을 확인 할 수 있다.
<실험예 3>: 약물의 용출 실험(
in vivo
)
상기 실시예 2의 시험관 내(in vitro) 조건에서 인간성장호르몬 함유 생분해성 고분자 미립구로부터 인간성장호르몬이 지속적으로 방출됨을 확인하여 다음의 생체 내(in vivo) 조건에서 인간성장호르몬 방출 특성을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조한 미립구 각각을 봉입된 인간성장호르몬의 양을 기준으로 동일 양을 취하여 0.5 % 트윈 20을 함유한 2 ml의 PBS에 현탁한 후 각각 3마리의 쥐에 피하 주사 하였다. 주사 후 적당한 시간 간격으로 혈액을 채취하여 혈액 중의 인간성장호르몬의 양을 측정하였다.
도 3은 시간의 경과에 따른 쥐의 혈중 인간성장호르몬의 농도변화를 나타낸 그래프로서, A, B 그리고 C는 본 발명의 실시예 1-A, 1-B 그리고 1-C에 의해 제조한 미립구 제형 A, B, C 각각을 쥐에 주사한 뒤 시간에 따른 혈 중 인간성장호르몬의 농도변화를 각각 표시한 것이다.
도 3에서와 같이, 본 발명의 실시예1-A, 1-B에 의해 제조된 미립구 A, B의 경우 9일 이후 혈중 인간성장호르몬의 농도가 급격히 감소되는 반면에, 실시예 1-C에 의해 제조된 미립구 C의 경우에는 약 2주 동안 혈중 인간성장호르몬의 방출이 지속되며 그 농도도 실시예 1-A, 실시예 1-B의 것보다 높게 유지됨이 확인되었다.
따라서 상기와 같은 PEG 조건의 변화에 따라 제조한 본 발명 인간성장호르몬 함유 미립구는 1주일 혹은 2주일 정도의 인간성장호르몬 지속성 제형에 적용될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 단백질 안정화제인 PEG를 적절한 양으로 약물에 첨가하여 생분해성 폴리에스테르계 고분자에 봉입하여 약물 함유 미립구를 제조함으로써, 약물을 안정화시키고 물/유기용매의 계면 상에서 단백질이 변성되는 것을 막아주게 되어 인간성장호르몬의 지속적인 방출이 가능한 생분해성 미립구의 제조가 가능해진다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, PEG를 적절한 비율로 첨가하여 인간성장호르몬을 미립구에 봉입함으로써, 시험관내에서 뿐만 아니라 생체 내에서도 미립구 내로부터 인간성장호르몬이 약 2주 동안 지속적으로 방출되게 하는 특징을 가진다.
Claims (18)
- 6.0 내지 14.8 중량 %의 인간성장호르몬, 단백질 안정화제로서 0.1 내지 5.0 중량 %의 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 고분자 담체로서 85.0 ~ 93.8 중량 %의 생분해성 폴리에스테르 고분자 및 0.1 ~ 5 중량 %의 계면활성제를 포함하는 생분해성 미립구 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 미립구 조성물이:a) 인간성장호르몬 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체가 계면활성제의 드롭렛 내에 분산되어 제1 에멀젼을 형성하고,b) 상기 제1 에멀젼이 계면활성제의 드롭렛 내에 분산되어 있는 구조를 갖는 미립구인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인간성장호르몬이 뇌하수체유래 인간성장호르몬, 재조합 메티오닐 인간성장호르몬 또는 천연형의 재조합 인간성장호르몬인 것을 특징으로 하는 생분해성 미립구 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인간성장호르몬이 천연형의 재조합 인간성장호르몬인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체가 아래의 화학식 1을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:화학식 1R1(OCH2CH2)nOR2상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 알콕시기, 메톡시기 또는 부톡시기, -NH2, C1-C6의 알킬기로 치환된 아민, -COOH, -COOR3, 여기서 R3는 C1-C4의 알킬기이며, n은 4 ~ 227 사이의 정수이다.
- 제5항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 R1 및 R2 중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기, 부틸기, 아민기, -COOH, -COOCH3 로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜의 유도체가 메톡시폴리에틸렌글리콜(Methoxypolyethylene glycol), 폴리에틸렌글리콜 부틸 에테르(Polyethylene glycol butylether), 메톡시폴리에틸렌 아민(Methoxypolyethylene amine), 메톡시폴리에틸렌 카르복실산 (Methoxypolyoxyethylene carboxylic acid), 폴리에틸렌 비스아민(Polyoxyethylene bisamine), 폴리(에틸렌비스아세트산)(Poly (oxyethylene bisacetic acid), 및 폴리(에틸렌 비스(6-아미노헥실))(Poly (oxyethylene bis(6-aminohexyl))로 구성된 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜이, 분자량에 따라 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 750, PEG 1,000, PEG 1,500, PEG 2,000, PEG 3,350, PEG 5,000, PEG 8,000, PEG 10,000으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르 고분자가 폴리-L-락트산, 폴리-글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트 및 폴리-하이드록시 발러레이트로 구성된 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르 고분자가 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산의 수평균분자량이 5,000 ∼ 15,000 범위 내인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 플루로닉(pluronic) L10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L62D, L62LF, L63, L64, L68, L72, L81, L92, L101, L121 및 L122로 구성된 그룹에서 선택되는 친유성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 트윈, 트리톤, 브리즈, 폴리비닐프롤리돈, 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹에서 선택되는 친수성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- a) 인간성장호르몬을 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체가 분산된 수용액에 혼합하는 단계 (단계 1);b) 친유성 계면활성제가 분산된 유기용매에 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체를 첨가하는 단계 (단계 2);c) 상기 단계 1에서 얻어진 혼합물을 단계 2에서 얻어진 혼합물에 분산시켜 1차 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 3); 및d) 상기 단계 3의 1차 에멀젼을 유기용매로 포화되고, 친수성 계면활성제가 분산된 수용액에 분산시켜 W/O 에멀젼을 제조하는 단계(단계 4)의 이중유화 단계를 포함하는 생분해성 미립구 조성물의 제조방법.
- 제16항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤 및 아세토나이트릴로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
- 제17항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌클로라이드인 것을 특징으로 하는방법.
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