CN114667133A - 前体脂质体十一酸睾酮制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及十一酸睾酮(TU)和磷脂的前体脂质体粉末分散体，包括TU和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的分散体，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：DPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：2；或TU和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：DMPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3；或TU和1‑肉豆蔻酰基‑2‑棕榈酰基卵磷脂(MPPC)，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：MPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月9日提交的美国申请号62/884,919的优先权，其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及十一酸睾酮和磷脂的前体脂质体(proliposomal)粉末分散体，以及口服施用的十一酸睾酮的改善的生物利用度。
技术背景
睾酮替代疗法(TRT)的目标是将睾酮的低内源性血浆水平恢复到正常生理水平。恢复患者的正常生理水平可以缓解暗示激素缺乏的症状，或者对某些个体来说，导致更阳性化的外表和身份。TRT的方便形式依赖于口服施用十一酸睾酮(TU)。然而，目前市场上销售的TU口服剂型的性能差异显著，这取决于相对于进餐时间个人是什么时候摄入该剂型，参见Yin et al.。然而，以下描述显示TU可以与某种磷脂以特定的比例结合，以形成前体脂质体粉末分散体，该分散体可以掺入干燥、自由流动的粉末中，其可以形成易于吸收的脂质体包裹的TU。此外，由于前体脂质体制剂是干燥的粉末，与脂质体的液体悬浮液不同，可以将其掺入到带有肠溶包衣的口服剂型中，以保护该制剂，直到其到达小肠的不那么恶劣的水相环境中，在那里可以发生前体脂质体粉末分散体的水合，以形成脂质体，将TU递送至肠上皮。
发明内容
本发明涉及十一酸睾酮(TU)和磷脂的前体脂质体粉末分散体。例如，本发明的前体脂质体粉末分散体在分散体中可以包含TU和：
(A)二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：DPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：2；或
(B)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：DMPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3；或
(C)1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基卵磷脂(MPPC)，其中在前体脂质体粉末分散体中TU：MPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3。
本发明的前体脂质体粉末分散体也可以包括在适合于口服施用的剂型中。在这方面，本发明的一些口服剂型还包括甘露醇。因此，例如，本发明的口服剂型可以包含：
(A)w/w比例为约1：2的TU和DPPC的前体脂质体粉末分散体与甘露醇结合，使得前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25；或
(B)w/w比例为约1：3的TU和DMPC的前体脂质体粉末分散体与甘露醇结合，使得前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25；或
(C)w/w比例为约1：3的TU和MPPC的前体脂质体粉末分散体与甘露醇结合，使得前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25。
此外，由于本发明的剂型可以适用于口服施用，在一些实施例中，本发明的口服剂型可以是胶囊或片剂形式，可选地是肠溶包衣胶囊。
本发明的前体脂质体粉末分散体和口服剂型可以用于治疗个人的与低血浆水平的内源性睾酮相关或由低血浆水平的内源性睾酮引起的疾病和病症的方法。因此，本发明的前体脂质体粉末分散体或口服剂型可以用于有此需要的个体的睾酮替代疗法(TRT)的方法中。例如，TRT方法可以，例如，治疗由损伤、感染、睾丸缺失、化疗、放射治疗、遗传异常、血色素沉着症、垂体功能障碍、炎性疾病、药物副作用、慢性肾衰竭、肝硬化、应激、酗酒、肥胖、卡尔曼综合征、男性性腺功能减退症、睾酮缺乏综合征(TDS)或任何治疗前血浆睾酮水平是300ng/dL或更低的病症或疾病导致的低血浆水平的内源性睾酮的疾病。
附图说明
图1示出了在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中，随着时间的推移，从以下包含TU的前体脂质体粉末分散体制剂的胶囊中释放的TU的百分比含量：TSX-011(TU：DSPC＝1：2)；TSX-048(TU：DMPC＝1：3)；TSX：049(TU：DPPC＝1：2)；TSX-056(TU：MPPC＝1：3)；和TSX-057(TU：(DPPC+油酸)＝1：2)。对于TSX-011和TSX-048，n＝3/胶囊制剂。对于TSX-049、TSX-056和TSX-057，n＝6/胶囊制剂。
图2示出了在模拟小肠液进食状态下，随时间的推移，从以下包含TU的前体脂质体粉末分散体制剂的胶囊中释放的TU的百分比含量：TSX-011(TU：DSPC＝1：2)；TSX-048(TU：DMPC＝1：3)；TSX：049(TU：DPPC＝1：2)；TSX-056(TU：MPPC＝1：3)；和TSX-057(TU：DPPC+油酸＝1：2)。n＝6/胶囊制剂。
图3A示出了六只禁食的狗口服施用单剂量的TSX-011胶囊(31.6mgTU，TU：DSPC＝1：2)后的血浆T水平。
图3B示出了随时间推移，基于图3A中单个数据点的平均血浆T水平。
图4A示出了图3A中描述的六只禁食的狗施用TSX-011制剂的血浆TU水平。
图4B示出了随时间推移，基于图4A中单个数据点的平均血浆TU水平。
图5A示出了六只禁食的狗口服施用单剂量的TSX-057胶囊(22mgTU，TU：(DPPC+油酸)＝1：2)后的血浆T水平。
图5B示出了随时间推移，基于图5A中单个数据点的平均血浆T水平。
图6A示出了图5A中描述的六只禁食的狗施用TSX-057制剂的血浆TU水平。
图6B示出了随时间推移，基于图5A中单个数据点的平均血浆TU水平。
图7A示出了六只禁食的狗口服施用单剂量的TSX-056胶囊(16.6mgTU，TU：MPPC＝1：3)后的血浆T水平。
图7B示出了随时间推移，基于图7A中单个数据点的平均血浆T水平。
图8A示出了图7A中所描述的六只禁食的狗施用TSX-056制剂的血浆TU水平。
图8B示出了随时间推移，基于图7A中单个数据点的平均血浆TU水平。
图9A示出了六只禁食的狗口服施用单剂量的TSX-048胶囊(24.1mgTU，TU：DMPC＝1：3)后的血浆T水平。
图9B示出了随时间推移，基于图9A中单个数据点的平均血浆T水平。
图10A示出了图9A中描述的六只禁食的狗施用TSX-048制剂的血浆TU水平
图10B示出了随时间推移，基于图9A中单个数据点的平均血浆TU水平。
图11A示出了六只禁食的狗口服施用单剂量的TSX-049胶囊(22.81mgTU，TU：DPPC＝1：2)后的血浆T水平。
图11B示出了随时间推移，基于图11A中单个数据点的平均血浆T水平。
图12A示出了图11A中描述的六只禁食的狗施用TSX-049制剂的血浆TU水平。
图12B示出了随时间推移，基于图11A中单个数据点的平均血浆TU水平。
图13分别显示了禁食雌性狗口服施用单剂量的TSX-011胶囊(31.6mgTU，TU：DSPC＝1：2)TSX-057胶囊(22mgTU，TU：(DPPC+油酸)＝1：2)；TSX-056胶囊(16.6mgTU，TU：MPPC＝1：3)；TSX-048胶囊(24.1mgTU，TU：DMPC＝1：3)；和TSX-049胶囊(22.81mgTU，TU：DPPC＝1：2)后，24小时的时间内T的AUC(ng h/dL)，(n＝6)。
图14示出了图13所描述的狗在24小时的时间内TU的AUC(ng h/dL)。
图15示出了图13所描述的狗在24小时的时间内T的C平均(ng/dL)。
图16示出了图13所描述的狗在24小时的时间内TU的C平均(ng/dL)。
图17示出了图13所描述的狗在24小时的时间内DHT的AUC(ng h/dL)。
图18示出了图13所描述的狗在24小时的时间内DHTU的AUC(ng h/dL)。
图19A示出了禁食的雌性狗分别口服施用单剂量的TSX-011胶囊(31.6mgTU，TU：DSPC＝1：2)TSX-057胶囊(22mgTU，TU：(DPPC+油酸)＝1：2)；TSX-056胶囊(16.6mgTU，TU：MPPC＝1：3)；TSX-048胶囊(24.1mgTU，TU：DMPC＝1：3)；和TSX-049胶囊(22.81mgTU，TU：DPPC＝1：2)后，24小时的时间内的平均血浆T水平，(n＝6)。
图19B示出了图19A的平均血浆T水平，其已经标准化为TSX-011，并且排除了从狗1F1获得的数据，(n＝5)。
图20示出了所研究的雌性狗分别口服施用TSX-049和TSX-011后的平均血浆睾酮水平。
图21A示出了在进食条件下，每日两次(BID)口服施用TSX-011胶囊(低剂量＝94.8mgTU，TU：DSPC的比例＝1：2)或TSX-049胶囊(低剂量＝60mg，TU：DPPC的比例＝1：2)中的低剂量TU制剂后，24小时内，雄性狗中的平均血浆睾酮水平。
图21B示出了在进食条件下，每日两次口服施用TSX-011胶囊(中剂量＝189.6mgTU，TU：DSPC的比例＝1：2)或TSX-049胶囊(低剂量＝120mg，TU：DPPC的比例＝1：2)中的中剂量TU制剂后，24小时内，雄性狗中的平均血浆睾酮水平。
图21C示出了在进食条件下，每日两次口服施用TSX-011胶囊(高剂量＝284.4mgTU，TU：DSPC的比例＝1：2)或TSX-049胶囊(高剂量＝240mg，TU：DPPC的比例＝1：2)中的高剂量TU制剂后，24小时内，雄性狗中的平均血浆睾酮水平。
图22A示出了每日两次施用低剂量、中剂量或高剂量的TSX-011胶囊(TU：DSPC＝1：2)或TSX-049胶囊(TU：DPPC＝1：2)中的TU制剂后，24小时的时间内，进食的雄性狗中的T的平均AUC(ng h/dL)水平，(对于TSX-011，n＝6；对于TSX-049，n＝10)。
图22B示出了图21A中所描述的所研究的狗的平均C最大(ng h/dL)水平。
图23A示出了实施例14所描述的在多日剂量递增研究中使用的雄性狗在24小时内的平均血浆T浓度、基线血浆T浓度、给药前血浆T浓度。
图23B示出了实施例14所描述的在多日剂量递增研究中使用的雄性狗在24小时内的平均血浆T浓度、基线血浆T浓度、ESO血浆T浓度。
图23C示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药30mg/BID TSX-049的第一天(D1)的24小时内的平均血浆T浓度。
图23D示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药30mg/BID TSX-049的第五天(D5)的24小时内的平均血浆T浓度。
图23E示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药60mg/BID TSX-049的第一天(D1)的24小时内的平均血浆T浓度。
图23F示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药60mg/BID TSX-049的第五天(D5)的24小时内的平均血浆T浓度。
图23G示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药120mg/BID TSX-049的第一天(D1)的24小时内的平均血浆T浓度。
图23H示出了实施例14中所描述的多日剂量递增研究中使用的雄性狗在给药120mg/BID TSX-049的第五天(D5)的24小时内的平均血浆T浓度。
图24A示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的T的平均AUC0-t最后。
图24B示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHT的平均AUC0-t最后。
图24C示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的TU的平均AUC0-t最后。
图24D示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHTU的平均AUC0-t最后。
图25A示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的T的平均C最大。
图25B示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHT的平均C最大。
图25C示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的TU的平均C最大。
图25D示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHTU的平均C最大。
图26A示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的T的平均t最大。
图26B示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHT的平均t最大。
图26C示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的TU的平均t最大。
图26D示出了在实施例14中所描述的多日剂量递增研究中，每个时间点和TU剂量的DHTU的平均t最大。
具体实施方式
根据与十一酸睾酮(TU)和磷脂的前体脂质体粉末分散体相关的实施例以及包含这种分散体的剂型和治疗与低血浆水平的内源性睾酮相关的或由低血浆水平的内源性睾酮引起的疾病或病症的方法，以下描述公开了本发明。TU和磷脂的“前体脂质体粉末分散体”是一种混合物，其中TU和磷脂相互分散。本发明的前体脂质体粉末分散体与水或水溶液(例如包括胃肠道的液体)接触时形成脂质体。
如本文所描述的，十一酸睾酮是合成的雄甾烷类固醇，是17β-十一酸睾酮。本发明的前体脂质体粉末分散体的磷脂成分优选地指二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)或1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基卵磷脂(MPPC)。在本发明的一些实施例中，前体脂质体粉末分散体在含有DPPC的分散体中包含TU，其中TU与DPPC的重量/重量(w/w)比例(即TU：DPPC)是约1：2。在本发明的其他实施例中，前体脂质体粉末分散体在含有DMPC的分散体中包含TU，其中TU与DMPC的w/w比例(即TU：DMPC)是约1：3。然而，在本发明的其他实施例中，前体脂质体粉末分散体在含有MPPC的分散体中包含TU，其中TU与MPPC的w/w比例(即TU：MPPC)是约1：3。如本文所使用的，术语“约”通过表示成分之间的具体比例可以是比所陈述的“少一点”或“多一点”，为本发明的前体脂质体粉末分散体的w/w比例提供了灵活性。例如，“少一点”或“多一点”可以表示10％或更小的方差。因此，在本发明的一些前体脂质体粉末分散体中，其中TU与DPPC的w/w比是约1：2，TU：DPPC的比例可以是(0.9：2)、(0.91：2)、(0.92：2)、(0.93：2)、(0.94：2)、(0.95：2)、(0.96：2)、(0.97：2)、(0.98：2)、(0.99：2)、(1：2)、(1.01：2)、(1.02：2)、(1.03：2)、(1.04：2)、(1.05：2)、(1.06：2)、(1.07：2)、(1.08：2)、(1.09：2)、(1.10：2)、(1：1.99)、(1：1.98)、(1：1.97)、(1：1.96)，(1：1.95)、(1：1.94)、(1：1.93)、(1：1.92)、(1：1.91)、(1：1.90)、(1：1.89)、(1：1.88)、(1：1.87)、(1：1.86)、(1：1.85)、(1：1.84)、(1：1.83)、(1：1.82)、(1：1.81)、(1：1.80)、(1：2.01)、(1：2.02)、(1：2.03)、(1：2.04)、(1：2.05)、(1：2.06)、(1：2.07)、(1：2.08)、(1：2.09)、(1：2.19)、(1：2.2)或其间的任何比例。同样地，在本发明的其他前体脂质体粉末分散体中，其中TU与DMPC的w/w比例是约1：3，TU：DMPC的比例可以是(0.9：3)、(0.91：3)、(0.92：3)、(0.93：3)、(0.94：3)、(0.95：3)、(0.96：3)、(0.97：3)、(0.98：3)、(0.99：3、(1：3)、(1.01：3)、(1.02：3)、(1.03：3)、(1.04：3)、(1.05：3)、(1.06：3)、(1.07：3)、(1.08：3)、(1.09：3)、(1.10：3)、(1：2.99)、(1：2.98)、(1：2.97)、(1：2.96)、(1：2.95)、(1：2.94)、(1：2.93)、(1：2.92)、(1：2.91)、(1：2.90)、(1：2.89)、(1：2.88)、(1：2.87)、(1：2.86)、(1：2.85)、(1：2.84)、(1：2.83)、(1：2.82)、(1：2.81)、(1：2.80)、(1：2.79)、(1：2.78)、(1：2.77)、(1：2.76)、(1：2.75)、(1：2.74)、(1：2.73)、(1：2.72)、(1：2.71)、(1：2.70)、(1：3.01)、(1：3.02)、(1：3.03)、(1：3.04)、(1：3.05)、(1：3.06)、(1：3.07)、(1：3.08)、(1：3.09)、(1：3.19)、(1：3.2)、(1：3.21)、(1：3.22)、(1：3.23)、(1：3.24)、(1：3.25)、(1：3.26)、(1：3.27)、(1：3.28)、(1：3.29)、(1：3.3)、或其中的任何比例。然而，在本发明的其他前体脂质体粉末分散体中，其中TU与MPPC的w/w比例是约1：3，TU：MPPC的比例可以是(0.9：3)、(0.91：3)、(0.92：3)、(0.93：3)、(0.94：3)、(0.95：3)、(0.96：3)、(0.97：3)、(0.98：3)、(0.99：3)、(1：3)、(1.01：3)、(1.02：3)、(1.03：3)、(1.04：3)、(1.05：3)、(1.06：3)、(1.07：3)、(1.08：3)、(1.09：3)、(1.10：3)、(1：2.99)、(1：2.98)、(1：2.97)、(1：2.96)、(1：2.95)、(1：2.94)、(1：2.93)、(1：2.92)、(1：2.91)、(1：2.90)、(1：2.89)、(1：2.88)、(1：2.87)、(1：2.86)、(1：2.85)、(1：2.84)、(1：2.83)、(1：2.82)、(1：2.81)、(1：2.80)、(1：2.79)、(1：2.78)、(1：2.77)、(1：2.76)、(1：2.75)、(1：2.74)、(1：2.73)、(1：2.72)、(1：2.71)、(1：2.70)、(1：3.01)、(1：3.02)、(1：3.03)、(1：3.04)、(1：3.05)、(1：3.06)、(1：3.07)、(1：3.08)、(1：3.09)、(1：3.19)、(1：3.2)、(1：3.21)、(1：3.22)、(1：3.23)、(1：3.24)、(1：3.25)、(1：3.26)、(1：3.27)、(1：3.28)、(1：3.29)、(1：3.3)或其间的任何比例。
本发明的前体脂质体粉末分散体可以通过本领域已知的方法制备，包括PCT专利申请公布号WO 2002/085304、WO 2013/170012、WO 2017/120586和WO 2017/120592中公开的制备前体脂质体粉末分散体的通用方法，它们的整体全部并入本文。均质步骤可以在高压和/或高于磷脂的Tc/Tg的温度下进行。在本发明的一些实施例中，前体脂质体粉末分散体的平均粒径可以通过研磨、使粉末穿过筛子或任何其他合适的技术减小。例如，前体脂质体粉末分散体中的颗粒可以但是不要求具有范围从约10至200目、20至120目或40至60目或60至80目的粉末尺寸。在本发明的其他实施例中，高压均质可以用于均质化步骤，以产生平均粒径(Z平均)小于200纳米(nm)的前体脂质体粉末悬浮液。因此，本发明的一些前体脂质体粉末分散体具有约200nm、199nm、198nm、197nm、196nm、195nm、194nm、193nm、192nm、191nm、190nm、189nm、188nm、187nm、186nm、185nm、184nm、183nm、182nm、181nm、180nm、179nm、178nm、177nm、176nm、175nm、174nm、173nm、172nm、171nm、170nm或其间的任何尺寸的平均粒径。
如上所述，本发明还涉及包含本发明前体脂质体粉末分散体的剂型。更特别地，本发明的剂型通常适合于口服施用，因此可以称为“口服剂型”。在本发明的一些实施例中，口服剂型的前体脂质体粉末分散体成分与(通常与)甘露醇混合。
因此，在根据本发明的一种口服剂型中，其中前体脂质体粉末分散体包含约1：2w/w比例的TU和DPPC，所述前体脂质体分散体是含有甘露醇的混合物，其中前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25。因此，与“约”的定义一致，如上所述的关于TU和磷脂的成分，在上述的口服剂型中前体脂质体粉末分散体与甘露醇的比例可以是(0.9：1.25)、(0.91：1.25)、(0.92：1.25)、(0.93：1.25)、(0.94：1.25)、(0.95：1.25)、(0.96：1.25)、(0.97：1.25)、(0.98：1.25)、(0.99：1.25)、(1：1.25)、(1.01：1.25)、(1.02：1.25)、(1.03：1.25)、(1.04：1.25)、(1.05：1.25)、(1.06：1.25)、(1.07：1.25)、(1.08：1.25)、(1.09：1.25)、(1.10：1.25)、(1：1.24)、(1：1.23)、(1：1.22)、(1：1.21)、(1：1.20)、(1：1.19)、(1：1.18)、(1：1.17)、(1：1.16)、(1：1.15)、(1：1.14)、(1：1.13)、(1：1.26)、(1：1.27)、(1：1.28)、(1：1.29)、(1：1.30)、(1：1.31)、(1：1.32)、(1：1.33)、(1：1.34)、(1：1.35)、(1：1.36)、(1：1.37)或其间的任何比例。
在本发明的一些其他口服剂型中，其中前体脂质体粉末分散体包含约1：3w/w比例的w/w比例的TU和DMPC，所述前体脂质体粉末分散体以约1：1.25的w/w比与甘露醇混合。因此，在上述口服剂型中，前体脂质体粉末分散体与甘露醇的比例可以是(0.9：1.25)、(0.91：1.25)、(0.92：1.25)、(0.93：1.25)、(0.94：1.25)、(0.95：1.25)、(0.96：1.25)、(0.97：1.25)、(0.98：1.25)、(0.99：1.25)、(1：1.25)、(1.01：1.25)、(1.02：1.25)、(1.03：1.25)、(1.04：1.25)、(1.05：1.25)、(1.06：1.25)、(1.07：1.25)、(1.08：1.25)、(1.09：1.25)、(1.10：1.25)、(1：1.24)、(1：1.23)、(1：1.22)、(1：1.21)、(1：1.20)、(1：1.19)、(1：1.18)、(1：1.17)、(1：1.16)、(1：1.15)、(1：1.14)、(1：1.13)、(1：1.26)、(1：1.27)、(1：1.28)、(1：1.29)、(1：1.30)(1：1.31)(1：1.32)(1：1.33)(1：1.34)(1：1.35)(1：1.36)(1：1.37)或其间的任何比例。
然而，在本发明的另一种口服剂型中，其中所述前体脂质体粉末包含约1：3w/w比例的w/w比例的TU和MPPC，所述前体脂质体粉末分散体以约1：1.25的w/w比例与甘露醇混合。因此，在上述口服剂型中，前体脂质体粉末分散体与甘露醇的比例可以是(0.9：1.25)、(0.91：1.25)、(0.92：1.25)、(0.93：1.25)、(0.94：1.25)、(0.95：1.25)、(0.96：1.25)、(0.97：1.25)、(0.98：1.25)、(0.99：1.25)、(1：1.25)、(1.01：1.25)、(1.02：1.25)、(1.03：1.25)、(1.04：1.25)、(1.05：1.25)、(1.06：1.25)、(1.07：1.25)、(1.08：1.25)、(1.09：1.25)、(1.10：1.25)、(1：1.24)、(1：1.23)、(1：1.22)、(1：1.21)、(1：1.20)、(1：1.19)、(1：1.18)、(1：1.17)、(1：1.16)、(1：1.15)、(1：1.14)、(1：1.13)、(1：1.26)、(1：1.27)、(1：1.28)、(1：1.29)、(1：1.30)、(1：1.31)、(1：1.32)、(1：1.33)、(1：1.34)、(1：1.35)、(1：1.36)、(1：1.37)或其间的任何比例。
本发明的口服剂型可以是片剂或胶囊。通常，根据本发明的口服剂型是胶囊。所述胶囊可以是软胶囊或硬胶囊。更特别地，本发明的口服剂型的胶囊材料优选但不限于，植物源性羟丙基甲基纤维素(HPMC)。例如，由动物源性明胶制成的胶囊或本发明口服剂型的胶囊尺寸可以是足以包含其前体脂质体粉末分散体和赋形剂成分的任何尺寸。例如，所述胶囊的尺寸可以是5、4、3、2、1、0、0E、00、000、13、12、12el、11、10、7或Su07。使用任何适合的技术来填充胶囊。
填充的胶囊可以包覆有肠溶包衣。肠溶包衣保护本发明的口服剂型免受胃的严酷的酸性环境的影响，因此可以延迟前体脂质体粉末分散体的释放，直到所述剂型到达小肠。与小肠液接触后，前体脂质体粉末分散体被水合，导致形成脂质体，并通过小肠上皮或淋巴系统或两者吸收TU。赋予本发明的口服剂型的任何包衣足够的厚度，以使得整个包衣不溶解在胃肠液中。在本发明的一些实施例中，口服剂型的肠溶包衣材料包含甲基丙烯酸共聚物。更特别地，本发明的口服剂型的肠溶包衣是具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物的水分散体，类似作为
L30D-55(赢创工业集团)销售的产品。本发明的口服剂型的肠溶包衣还可以包括增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)、抗粘剂(例如滑石)和稀释剂。
如上所述，本发明的前体脂质体粉末分散体和口服剂型可以用于治疗个体的与低血浆水平的内源性睾酮相关或由低血浆水平的内源性睾酮引起的疾病或病症的方法。低内源性睾酮是指亚生理睾酮水平。在人类中，低血浆水平的内源性睾酮通常被认为是300ng/dL(睾酮/血浆)或更低。因此，本发明的口服剂型可以用于治疗性地提高个体的睾酮血浆浓度至至少300ng/dL、至少350ng/dL、至少400ng/dL、至少450ng/dL、至少500ng/dL、至少550ng/dL、至少600ng/dL、至少650ng/dL、至少700ng/dL、至少750ng/dL，至少800ng/dL、至少850ng/dL、至少900ng/dL、至少950ng/dL、至少1000ng/dL、至少1050ng/dL或其间的任何血浆睾酮水平。向有此需要的个体施用本发明的一些口服剂型，在禁食或进食的条件下，在施用后的5小时内将血浆水平提高至上述血浆水平的任何一种。
在某些方法中，本发明的用于治疗个体以提高低内源性水平的睾酮的方法可以被称为睾酮替代疗法(TRT)。可以通过施用本发明的口服剂型来治疗的疾病和病症的实例包括但不限于可以由损伤、感染、睾丸丧失、化疗、放射治疗、遗传异常、血色素沉着症、垂体功能障碍、炎性疾病、药物副作用、慢性肾衰竭、肝硬化、应激、酗酒、肥胖、卡尔曼综合征、特发性促性腺激素缺乏症、克氏综合征、肿瘤引起的垂体下丘脑损伤、骨质疏松症、糖尿病、慢性心力衰竭、化疗、血色素沉着症、肾功能衰竭、艾滋病、结节病、卡尔曼综合征、雄激素受体缺陷、5-α还原酶缺乏、强直性肌营养不良、隐睾症、腮腺炎性睾丸炎、衰老、能育性无睾综合征和垂体障碍的结果导致的低内源性睾酮水平。另一种与低内源性血浆水平的睾酮病症相关的病症是男性性腺功能减退症，这种病症也可以被称为睾酮缺乏综合征(TDS)。性腺机能减退是由于睾丸不能产生充足的雄激素所导致。
低水平的循环睾酮的个体会经历例如(但不限于此)疲劳、勃起功能障碍和身体成分的变化的症状。低内源性睾酮水平的原因可以是原发性(遗传异常、卡尔曼综合征)或继发性(下丘脑或垂体缺陷)，但通常呈现为相同的症状。在老年患者中，老年男性雄激素缺乏症(ADAM)是继发性性腺功能减退的重要原因，因为在40岁后睾酮水平逐渐下降。性腺功能减退的患者不仅在性功能和身体成分方面有改变，而且在认知和代谢方面也有改变。无论病因如何，有症状的且在化验值中具有显著的临床改变的性腺功能减退患者是治疗的候选者。
本发明的一些口服剂型可以被施用以递送，例如96至1580mg/天，这相当于约60.75至1000mg的睾酮/天。在本发明的某些实施例中，通过本发明的口服剂型可以施用给成年人的每日的TU剂量是约95mgTU/60kg体重、约192mg/60kg体重、约384mg/60kg体重、约768mg/60kg体重、约1152mg/60kg体重或其间的任何剂量。
实施例
实施例1
TU前体脂质体粉末分散体候选制剂的体外测试：TU在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中释放。测定了随着时间的推移，对于以下封装的TU前体脂质体粉末分散体制剂在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中释放的TU的百分比：TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056；和TSX-057。对于TSX-011和TSX-048，n＝3。对于TSX-049、TSX-056和TSX-057，n＝6。表1中描述了每种测试制剂的成分。为了进行溶解度试验，添加了一粒胶囊，每一粒添加到250mL的包含1％w/v的SLS的0.2M的三元磷酸钠中。SLS在复合介质中的最终浓度是0.25％w/v。使用2NHCl或2N NaOH调节介质的pH为6.8，且溶解条件保持在37±0.5℃，在75RPM的转速下持续4小时。在0、15、30、60、90、120和240分钟收集等份的样本，并使用5μ的玻璃纤维过滤器过滤，且然后使用高压液相色谱(HPLC)估算。使用梯度法进行HPLC分析。流动相由水和乙腈组成，按照如下：(90％水+10％乙腈)0分钟；(4％水+96％乙腈)2分钟；(4％水+96％乙腈)15分钟。在C18；150×4.6mm(5μm)(Ace)柱上实现分离。流动相的流速设定为1.4mL/min。同时柱的温度保持在40℃。总的运行时间为15分钟，进样体积为35μl。使用UV检测器在243nm的最大吸光度下检测睾酮。发现睾酮的保留时间约为10分钟。所述方法能够解析十一酸睾酮和所有其他赋形剂。溶解度数据如图1所报道。
表1候选制剂的成分
实施例2
TU前体脂质体粉末分散体候选制剂的体外测试：在模拟小肠液进食状态下释放TU。测定了随着时间的推移，对于以下封装的TU前体脂质体粉末分散体制剂在0.1N HCl溶液中释放的TU的百分比：TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056；和TSX-057。对于每种制剂n＝6。表1中描述了每种测试制剂的成分。0.1N HCl溶解介质模拟了小肠液中的进食状态。每个胶囊的溶解在750mL的0.1N的HCl中进行，并保持在37±0.5℃下，在75RPM的转速下持续4小时。在0、15、30、60、90、120和240分钟收集等份的样本，并使用5μ的玻璃纤维过滤器过滤，且然后使用HPLC估算，如实施例1所描述的。溶解度数据如图2所报道的。
实施例3
单剂量研究设计用于评估雌性狗的剂量响应速率。评估了狗对于TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056和TSX-057的剂量响应速率。在禁食条件下，将每种制剂口服施用至雌性比格狗。表1中描述了施用制剂的成分。为了进行研究，将所述狗禁食过夜，第二天早上进行给药(口服施用1粒胶囊/制剂/狗)。将每种制剂的制剂剂量基于每只狗的体重标准化(施用制剂mg/体重kg)。参见表2。
表2狗的标准化制剂剂量(每kg体重施用)
在口服施用1小时前，以及然后在施用后2、4、6、8、12、15、18、21和24小时，通过颈静脉穿刺从每只狗中采集血样。
实施例4
如实施例3所描述的，施用单剂量的TSX-011后，测定从禁食的狗获得的血样中的血浆T和TU水平。图3A和4A分别示出了随着时间的推移，每只狗的血浆T和TU水平。图3B和4B示出了随着时间推移的平均血浆T和TU水平。血浆T水平的平均t最大(h)是12±7.82。T水平的平均C最大(ng/dL)是135±176。
实施例5
如实施例3所描述的，施用单剂量的TSX-057后，测定从禁食的狗获得的血样中的血浆T和TU水平。图5A和6A分别示出了随着时间的推移，每只狗的血浆T和TU水平。图5B和6B示出了随着时间推移的平均血浆T和TU水平。血浆T水平的平均t最大(h)是3.33±2.42。T水平的平均C最大(ng/dL)是307±251。
实施例6
如实施例3所描述的，施用单剂量的TSX-056后，测定从禁食的狗获得的血样中的血浆T和TU水平。图7A和8A分别示出了随着时间的推移，每只狗的血浆T和TU水平。图7B和8B示出了随着时间推移的平均血浆T和TU水平。血浆T水平的平均t最大(h)是3.33±1.33。T水平的平均C最大(ng/dL)是306.6±251.16。
实施例7
如实施例3所描述的，施用单剂量的TSX-048后，测定从禁食的狗获得的血样中的血浆T和TU水平。图9A和10A分别示出了随着时间的推移，每只狗的血浆T和TU水平。图9B和10B示出了随着时间推移的平均血浆T和TU水平。血浆T水平的平均t最大(h)是2.67±1.63。T水平的平均C最大(ng/dL)是727±539。
实施例8
如实施例3所描述的，施用单剂量的TSX-048后，测定从禁食的狗获得的血样中的血浆T和TU水平。图11A和12A分别示出了随着时间的推移，每只狗的血浆T和TU水平。图11B和12B显示了随着时间推移的平均血浆T和TU水平。血浆T水平的平均t最大(h)是4.83±5.23。T水平的平均C最大(ng/dL)是461±226。
实施例9
基于实施例3-8中所描述的24小时、单剂量、禁食的狗的研究，测定了TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056和TSX-057的T和TU的AUC(ng h/dL)。AUC数据在图13和14报道。表3包含了研究中每种制剂和单只狗的T的AUC值。TSX-048的T和TU的AUC值在测试制剂中是最高的；然而，TSX-049的AUC值也良好，但表现出较低的可变性。TSX-057制剂的成分包括TSX-049的成分加上油酸。TSX-057的AUC值表明，油酸的加入没有导致显著的改善。这些研究还表明，TU的AUC值约为T的AUC值的25％-33％，因此表明了TU的良好吸收。
表3
方差分析：基于几何平均，所有制剂之间没有差异。然而，动物1F1实际上是所有制剂的无响应者。如果排除在外，然后关于AUC，在制剂之间有显著性差异。
实施例10
基于实施例3-8中所描述的24小时、单剂量、禁食的狗的研究，测定了TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056和TSX-057的T和TU的稳态平均浓度C平均(ng/dL)。C平均的数据在图15和16报道。TSX-048显示出最高的T的C平均，然而，TSX-049显示出具有较低的可变性的良好的T的C平均。
实施例11
基于实施例3-8中所描述的24小时、单剂量、禁食的狗的研究，测定了TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056和TSX-057的二氢睾酮(DHT)和十一酸二氢睾酮(DHTU)的AUC(ngh/dL)。AUC数据在图17和18报道。发现DHT和DHTU的AUC水平与T和TU的AUC水平相对应，表明T/DHT和TU/DHTU比例的保持。所有的T/DHT和TU/DHTU比例也在美国食品和药物管理局(FDA)≤20的指导内。参见表4。
表4 AUC和C最大的T：DHT比例
表5比较和总结了实施例3-11中报告的对于TSX-011；TSX-048；TSX：049；TSX-056和TSX-057的DHT和DHTU以及T和TU的药代动力学参数。
表5
表6包含了通过将表3中的参数标准化为TSX-011的施用剂量而确定的药代动力学参数。整体上，这些数据表明TSX-049的睾酮PK水平在测试制剂之中是占优势的，这一观察结果被带入到图20的视图中，该图比较了分别口服施用TSX-049和TSX-011后在狗研究中的平均血浆睾酮水平。
表6标准化为TSX-011制剂剂量的AUC和C最大(n＝5)
测试制剂的C最大和AUC(0-24小时)的变异系数(CV％)值表明，在剂量标准化至TSX-011且排除无响应者动物1F1后，制剂之间的差异是明显的。较低的CV％表明在每个制剂内吸收的较低变异。在测试的制剂中，TSX-049和TSX-057显示了最低的CV％。使用研究中的6只动物的结果确定的CV％值参见表7，排除狗1F1确定的CV％参见表8。
表7 AUC和C最大的CV％(n＝6)
表8 AUC和C最大的CV％(n＝5)
实施例12
基于表3和表6中报告的生物利用度数据，在实施例3-8中所描述的禁食的狗的研究中，施用单剂量的TSX-011、TSX-048、TSX-049、TSX-056和TSX-057后，测定了相对于TSX-011测定的生物利用度数据，每个制剂的睾酮的相对体内生物利用度，其中排除从狗1F1获得的数据。参见表9。
表9
实施例13
雄性狗的睾酮PK参数的比较：TSX-011vs TSX-049。考虑到其在实施例1-12中的性能优势，关于生物利用度和剂量响应，选择TSX-049制剂(TU：DPPC＝1：2)用于在雄性比格狗中的进一步药代动力学(PK)研究。在这些研究中，将TSX-049与TSX-011(TU：DSPC＝1：2)比较。PCT申请公布号WO 2017/120592中描述和表征了TSX-011制剂，其通过引用并入。在这些研究中使用的TSX-011和TSX-049的剂型在表10中描述。
表10
为了进行研究，将狗禁食过夜，并在第二天早上通过在口服给药后立即给狗提供食物(并允许获得食物2小时)来进行进食状态给药。约8小时后，再次口服给药第二剂，随后允许狗立即获得食物(允许获得食物额外2小时)。因此，一日给药两次。所述狗在24小时的时间内施用低、中或高剂量的TU。对于TSX-011，给6只狗施用的每日低TU剂量是94.8mg、中剂量是189.4mg和高剂量是284.4mg。对于TSX-049，给10只狗施用的每日低TU剂量是60mg、中剂量是120mg和高剂量是240mg。
基于每只狗的体重，将剂量标准化(施用TU mg/体重kg)。表11总结了TSX-011和TSX-049组的低、中、高剂量的平均标准化剂量和相对TU剂量的差异。
表11
在口服施用制剂前1小时，以及然后在施用2、4、6、8、12、15、18、21和24小时后，通过颈静脉穿刺从每只狗采集血样，并收集血浆。血浆样本的PK分析包括计算AUC(ng h/dL)和C最大(ng h/dL)水平。AUC和C最大数据在图22A-B和表12示出。
表12
还测定了TSX-011和TSX-049的各剂量的相对睾酮生物利用度，并在表13中报道。与TSX-011相比，在非性腺功能减退的雄性狗中，TSX-049表现出更高的生物利用度和显著更高的剂量响应。
表13
| 研究 | 制剂 | 剂量(mg)/天 | 相对生物利用度(F) |
| 低剂量 | TSX-049vsTSX-011 | 60vs94.8 | 1.93 |
| 中剂量 | TSX-049vsTSX-011 | 120vs189.6 | 1.37 |
| 高剂量 | TSX-049vsTSX-011 | 240vs284.4 | 1.21 |
实施例14
在雄性比格狗中的多日TSX-049十一酸睾酮(TU)的剂量递增研究。为了评估在延长时间疗程期间并且在每日多次TU剂量下TSX-049制剂的药代动力学，使用10只非性腺功能减退的雄性比格狗进行了40天的剂量递增研究。在研究的前7天，没有施用TSX-049制剂。在研究的第8天，每天给狗口服施用TSX-049以递送30mg的TU BID，持续10天。在研究的第18天，将每日施用的TU剂量提高到60mg BID，并在接下来的10天内保持。在研究的第28天，将每日施用的TU剂量提高到120mg BID，并保持直到研究的第38天。本研究中施用的TSX-049胶囊在表10中描述。由于每个胶囊包含30mg剂量的TU，按照需要达到的所希望的每日剂量的量施用多个TSX-049胶囊。
在第1天(给药前基线)；第8天(30mg给药D1)；第12天(30mg BID给药D5)；第18天(60mg BID给药D1)；第22天(60mg BID给药D5)；第27天(120mg BID给药D1)；第32天(120mgBID给药D5)；第39-40天(研究结束(EOS))，从狗中采集血样。在抽血时间点之前的几天，将所述狗禁食过夜，并在第二天早上通过在口服给药后立即给狗提供食物(且然后允许狗获得食物2小时)来进行进食状态给药。约8小时后，再次口服给药第二剂，随后允许立即获得食物(允许获得食物额外2小时)。上述方案的例外是在研究的第1天，当确定给药前血浆睾酮基线水平时，没有给狗施用TSX-049。在0、2、4、6、8、12、15、18、21和24小时，通过颈静脉穿刺进行抽血。对血浆进行药代动力学分析，以确定睾酮(T)、二氢睾酮(DHT)、TU和十一酸二氢睾酮(DHTU)的血浆水平、AUC、C最大和t最大参数。图23A示出了在研究的第1天24小时内的平均基线血浆T浓度。图23B示出了在研究的第39天或第40天研究结束(EOS)时24小时内的平均基线血浆T浓度。研究结束的基线低于预期的给药前的基线，因为这与内源性T水平的负反馈效应一致。图23C-H显示了每日60mg、120mg和240mg的TU剂量的D1和D5时间点的24小时内的平均血浆T浓度。表14和图23C-23D总结了在研究的过程中T的AUC参数，并且表明30mg/BID的TU剂量(每日60mg)不足以提高内源性‘T’水平。来自本研究的120mg/BID(每天240mg)阶段的D1和D5时间点的血浆浓度数据表明，该剂量足以克服内源性‘T’水平。事实上，当剂量超过60mg时，C最大随剂量增加而增加(参见图25A)。120mg的剂量显示了暴露量的强烈增加，尤其是在当天晚些时候更显著。这与t最大中值的延长(参见图26A)以及TU的淋巴吸收一致。此外，DHT的AUC随通过TSX-049的TU给药而保持相对恒定(参见图24B)，这是一个令人满意的发现。还观察到，TU的AUC在所有3个剂量中以接近剂量比例的方式增加(参见图24C)，这个观察结果被认为是TU不会受到负反馈的影响。血浆中十一酸形式的水平也显著高于那些未结合的成分(图24A-24D)，尽管DHTU倾向于随着TU剂量的增加和重复施用相同剂量而降低。参见图24D。
表14 T血浆水平的AUC0-t最后(ng h/dL)
*AUC(0-18h)
表15 C最大ng/dL
关于t最大参数，观察到T和DHT的t最大值之间有相似的趋势。参见图26A和26B。在TU和DHTU的t最大趋势上也观察到类似的相似性。参见图26C和26D。
表16 t最大h
Claims (10)
1.一种前体脂质体粉末分散体，包括十一酸睾酮(TU)和以下磷脂中的一种：
(A)二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，其中在所述前体脂质体粉末分散体中TU：DPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：2；
(B)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，其中在所述前体脂质体粉末分散体中TU：DMPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3；或
(C)1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基卵磷脂(MPPC)，其中在所述前体脂质体粉末分散体中TU：MPPC的重量/重量(w/w)比例是约1：3。
2.一种口服剂型，其包括权利要求1所述的前体脂质体粉末分散体。
3.根据权利要求2所述的口服剂型，还包括甘露醇，其中：
(A)所述前体脂质体粉末分散体包括w/w比例为约1：2的TU和DPPC，且前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25；
(B)所述前体脂质体粉末分散体包括w/w比例为约1：3的TU和DMPC，且前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25；或
(C)所述前体脂质体粉末分散体包括w/w比例为约1：3的TU和MPPC，且前体脂质体粉末分散体与甘露醇的w/w比例是约1：1.25。
4.根据权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括肠溶包衣胶囊。
5.根据权利要求4所述的口服剂型，其中所述肠溶包衣胶囊材料包括植物源性羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
6.根据权利要求4或5所述的口服剂型，其中所述肠溶包衣材料包括甲基丙烯酸共聚物。
7.用于有此需要的个体的睾酮替代疗法(TRT)的方法，包括施用权利要求2-6中任一项所述的口服剂型。
8.根据权利要求7所述的TRT方法，其中所述TRT治疗有此需要的个体的导致所述个体的血浆中的低内源性水平的睾酮的疾病。
9.根据权利要求8所述的TRT方法，其中所述低内源性水平的睾酮由损伤、感染、睾丸缺失、化疗、放射治疗、遗传异常、血色素沉着症、垂体功能障碍、炎性疾病、药物副作用、慢性肾衰竭、肝硬化、应激、酗酒、肥胖、卡尔曼综合征、男性性腺功能减退症或睾酮缺乏综合征(TDS)导致。
10.根据权利要求8或9所述的TRT方法，其中治疗前血浆睾酮水平是300ng/dL或更低。
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