JP2022544197A - プロリポソームウンデカン酸テストステロン製剤 - Google Patents

プロリポソームウンデカン酸テストステロン製剤 Download PDF

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ナタラジャン ベンカテサン，
ニティン ケー． スワルナカル，
テレサ ホン，
ラマチャンドラン ティルコテ，
グル ブイ． ベタジェリ，
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テソリックス ファーマ， エルエルシー
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Abstract

本発明は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）およびリン脂質のプロリポソーム散剤分散物（ＴＵおよびパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）の分散物であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：２であるもの；またはＴＵおよび１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）の分散物であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＭＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：３であるもの；またはＴＵおよび１－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ ３－ホスホコリン（ＭＰＰＣ）の分散物であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＭＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：３であるものを含む）に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月９日に出願の米国特許出願第６２／８８４，９１９号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、ウンデカン酸テストステロンおよびリン脂質のプロリポソーム散剤分散物、および経口投与されるウンデカン酸テストステロンの改善されたバイオアベイラビリティーに関する。
背景
テストステロン補充療法（ＴＲＴ）の目的は、低い内因性の血漿テストステロンレベルを正常な生理学的レベルへと回復させることである。患者における正常な生理学的レベルの回復は、ホルモン欠乏症を示唆する症状を緩和し得るか、またはいくらかの個体にとっては、より男性的な外見および同一性を生じ得る。ＴＲＴの便利な形態は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）の経口投与に依拠する。しかし、ＴＵの現在市場で販売される経口投与形態の性能は、食事時間に対していつ個体がその投与形態を摂取するかに応じて、かなり変動する。Ｙｉｎらを参照のこと。しかし、以下の説明は、ＴＵが、特定の比においてある特定のリン脂質と組み合わされて、容易に吸収可能なリポソームカプセル化ＴＵを形成する乾燥した自由流動散剤へと組み込まれ得るプロリポソーム散剤分散物を形成し得ることを示す。さらに、プロリポソーム製剤は乾燥散剤であることから、それらは、リポソームの液体懸濁物とは異なり、小腸のそれほど不利でない水性環境（ここでプロリポソーム散剤分散物の湿潤化（hydration）が起こって、ＴＵを腸管上皮へと送達するリポソームの形成を引きおこし得る）に達するまで、上記製剤を保護するために腸溶性コーティングを含む経口投与形態へと組み込まれ得る。
発明の要旨
本発明は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）およびリン脂質のプロリポソーム散剤分散物に関する。例えば、本発明のプロリポソーム散剤分散物は、
（Ａ）ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：２である、ＤＰＰＣ；または
（Ｂ）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＭＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：３である、ＤＭＰＣ；または
（Ｃ）１－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ ３－ホスホコリン（ＭＰＰＣ）であって、ここで上記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＭＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比が約１：３である、ＭＰＰＣ、
との分散物中にＴＵを含み得る。
本発明のプロリポソーム散剤分散物はまた、経口投与に適した投与形態に含まれ得る。その点において、本発明のいくつかの経口投与形態は、マンニトールをさらに含む。よって、本発明の経口投与形態は、例えば、
（Ａ）ｗ／ｗ比が約１：２にあるＴＵおよびＤＰＰＣのプロリポソーム散剤分散物であって、上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比が約１：１．２５であるようにマンニトールと組み合わされるもの；または
（Ｂ）ｗ／ｗ比が約１：３にあるＴＵおよびＤＭＰＣのプロリポソーム散剤分散物であって、上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比が約１：１．２５であるようにマンニトールと組み合わされるもの；または
（Ｃ）ｗ／ｗ比が約１：３にあるＴＵおよびＭＰＰＣのプロリポソーム散剤分散物であって、上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比が約１：１．２５であるようにマンニトールと組み合わされるもの、
を含み得る。
さらに、本発明の投与形態が、経口投与に合わせられ得ることから、いくつかの実施形態において、本発明の経口投与形態は、カプセル剤または錠剤の形態（必要に応じて、腸溶性コーティングされたカプセル剤）にあり得る。
本発明のプロリポソーム散剤分散物および経口投与形態は、低い内因性テストステロン血漿レベルと関連するかまたはこれによって引きおこされる状態および障害に関して個体を処置するための方法において使用され得る。よって、本発明のプロリポソーム散剤分散物または経口投与形態は、必要性のある個体に関するテストステロン補充療法（ＴＲＴ）の方法において使用され得る。ＴＲＴの方法は、例えば、低い内因性テストステロンレベルが、傷害、感染、精巣の喪失、化学療法、放射線処置、遺伝的異常、ヘモクロマトーシス、下垂体の機能障害、炎症性疾患、薬物療法の副作用、慢性腎不全、肝硬変、ストレス、アルコール依存症、肥満症、カルマン症候群、男性の性腺機能低下症、テストステロン欠乏症候群（ＴＤＳ）、または治療前のテストステロン血漿レベルが３００ｎｇ／ｄＬもしくはこれより低い任意の障害もしくは状態から生じる状態を処置し得る。
図１は、ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤を含む以下のカプセル剤から、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中に経時的に放出されるＴＵの％量を示す： ＴＳＸ－０１１（ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）； ＴＳＸ－０４８（ＴＵ：ＤＭＰＣ＝１：３）； ＴＳＸ：０４９（ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）； ＴＳＸ－０５６（ＴＵ：ＭＰＰＣ＝１：３）；およびＴＳＸ－０５７（ＴＵ：（ＤＰＰＣ＋オレイン酸）＝１：２）。ＴＳＸ－０１１およびＴＳＸ－０４８に関してはｎ＝３／カプセル製剤。ＴＳＸ－０４９、ＴＳＸ－０５６、およびＴＳＸ－０５７に関してはｎ＝６／カプセル製剤。
図２は、ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤を含む以下のカプセル剤： ＴＳＸ－０１１（ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）； ＴＳＸ－０４８（ＴＵ：ＤＭＰＣ＝１：３）； ＴＳＸ：０４９（ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）； ＴＳＸ－０５６（ＴＵ：ＭＰＰＣ＝１：３）；およびＴＳＸ－０５７（ＴＵ：ＤＰＰＣ＋オレイン酸＝１：２）から、模擬小腸液（摂食状態）中に経時的に放出されるＴＵの％量を示す。ｎ＝６／カプセル製剤。
図３Ａは、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（３１．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）の単一用量の経口投与後の６匹の絶食させたイヌにおける血漿Ｔレベルを示す。
図３Ｂは、図３Ａにおける個々のデータ点に基づいて平均血漿Ｔレベルを経時的に示す。
図４Ａは、ＴＳＸ－０１１製剤に関して図３Ａに記載される６匹の絶食させたイヌの血漿ＴＵレベルを示す。
図４Ｂは、図４Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿ＴＵレベルを経時的に示す。
図５Ａは、ＴＳＸ－０５７カプセル剤（２２ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：（ＤＰＰＣ＋オレイン酸）＝１：２）の単一用量の経口投与後の６匹の絶食させたイヌにおける血漿Ｔレベルを示す。
図５Ｂは、図５Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿Ｔレベルを経時的に示す。
図６Ａは、ＴＳＸ－０５７製剤に関して図５Ａに記載される６匹の絶食させたイヌの血漿ＴＵレベルを示す。
図６Ｂは、図５Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿ＴＵレベルを経時的に示す。
図７Ａは、ＴＳＸ－０５６カプセル剤（１６．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＭＰＰＣ＝１：３）の単一用量の経口投与後の６匹の絶食させたイヌにおける血漿Ｔレベルを示す。
図７Ｂは、図７Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿Ｔレベルを経時的に示す。
図８Ａは、ＴＳＸ－０５６製剤に関して図７Ａに記載される６匹の絶食させたイヌの血漿ＴＵレベルを示す。
図８Ｂは、図７Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿ＴＵレベルを経時的に示す。
図９Ａは、ＴＳＸ－０４８カプセル剤（２４．１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＭＰＣ＝１：３）の単一用量の経口投与後の６匹の絶食させたイヌにおける血漿Ｔレベルを示す。
図９Ｂは、図９Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿Ｔレベルを経時的に示す。
図１０Ａは、ＴＳＸ－０４８製剤に関して図９Ａに記載される６匹の絶食させたイヌの血漿ＴＵレベルを示す。
図１０Ｂは、図９Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿ＴＵレベルを経時的に示す。
図１１Ａは、ＴＳＸ－０４９カプセル剤（２２．８１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）の単一用量の経口投与後の６匹の絶食させたイヌにおける血漿Ｔレベルを示す。
図１１Ｂは、図１１Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿Ｔレベルを経時的に示す。
図１２Ａは、ＴＳＸ－０４９製剤に関して図１１Ａに記載される６匹の絶食させたイヌの血漿ＴＵレベルを示す。
図１２Ｂは、図１１Ａにおける個々のデータ点に基づいて、平均血漿ＴＵレベルを経時的に示す。
図１３は、それぞれ、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（３１．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）；ＴＳＸ－０５７カプセル剤（２２ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：（ＤＰＰＣ＋オレイン酸）＝１：２）； ＴＳＸ－０５６カプセル剤（１６．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＭＰＰＣ＝１：３）； ＴＳＸ－０４８カプセル剤（２４．１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＭＰＣ＝１：３）；およびＴＳＸ－０４９カプセル剤（２２．８１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）の単一用量の、絶食させた雌性イヌへの経口投与後２４時間にわたるＴのＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を示す。（ｎ＝６）。
図１４は、図１３に関して記載されるイヌの２４時間にわたるＴＵのＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を示す。
図１５は、図１３に関して記載されるイヌの２４時間にわたるＴのＣａｖｇ（ｎｇ／ｄＬ）を示す。
図１６は、図１３に関して記載されるイヌの２４時間にわたるＴＵのＣａｖ ｇ（ｎｇ／ｄＬ）を示す。
図１７は、図１３に関して記載されるイヌの２４時間にわたるＤＨＴのＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を示す。
図１８は、図１３に関して記載されるイヌの２４時間にわたるＤＨＴＵのＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を示す。
図１９Ａは、それぞれ、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（３１．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）； ＴＳＸ－０５７カプセル剤（２２ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：（ＤＰＰＣ＋オレイン酸）＝１：２）； ＴＳＸ－０５６カプセル剤（１６．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＭＰＰＣ＝１：３）； ＴＳＸ－０４８カプセル剤（２４．１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＭＰＣ＝１：３）；およびＴＳＸ－０４９カプセル剤（２２．８１ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）の単一用量の、絶食させた雌性イヌへの経口投与後２４時間にわたる平均血漿Ｔレベルを示す。（ｎ＝６）。
図１９Ｂは、ＴＳＸ－０１１に対して正規化して、イヌ１Ｆ１から得たデータを排除した図１９Ａの平均血漿Ｔレベルを示す（ｎ＝５）。
図２０は、それぞれ、ＴＳＸ－０４９およびＴＳＸ－０１１の経口投与後の雌性イヌ試験における平均血漿テストステロンレベルを示す。
図２１Ａは、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（低用量＝９４．８ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣの比＝１：２）またはＴＳＸ－０４９カプセル剤（低用量＝６０ｍｇ、ＴＵ：ＤＰＰＣの比＝１：２）のいずれかにおいて製剤化した低用量のＴＵの経口ＢＩＤ投与後の、摂食条件下で２４時間にわたる雄性イヌにおける平均血漿テストステロンレベルを示す。
図２１Ｂは、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（中用量＝１８９．６ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣの比＝１：２）またはＴＳＸ－０４９カプセル剤（低い中用量＝１２０ｍｇ、ＴＵ：ＤＰＰＣの比＝１：２）のいずれかにおいて製剤化した中用量のＴＵの経口ＢＩＤ投与後の、摂食条件下で２４時間にわたる雄性イヌにおける平均血漿テストステロンレベルを示す。
図２１Ｃは、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（高用量＝２８４．４ｍｇ ＴＵ、ＴＵ：ＤＳＰＣの比＝１：２）またはＴＳＸ－０４９カプセル剤（高用量＝２４０ｍｇ、ＴＵ：ＤＰＰＣの比＝１：２）のいずれかにおいて製剤化した高用量のＴＵの経口ＢＩＤ投与後の、摂食条件下で２４時間にわたる雄性イヌにおける平均血漿テストステロンレベルを示す。
図２２Ａは、ＴＳＸ－０１１カプセル剤（ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）またはＴＳＸ－０４９カプセル剤（ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）において製剤化した低用量、中用量、または高用量のＴＵのＢＩＤ投与後の摂食した雄性イヌにおける２４時間にわたるＴの平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）レベルを示す。（ＴＳＸ－０１１に関してはｎ＝６；ＴＳＸ－０４９に関しては ｎ＝１０）。
図２２Ｂは、図２１Ａに記載されるイヌ試験の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）レベルを示す。
図２３Ａは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの２４時間にわたる平均、ベースライン、投与前の血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｂは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの２４時間にわたる平均、ベースライン、ＥＯＳ血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｃは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの３０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ１での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｄは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの３０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ５での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｅは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの６０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ１での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｆは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの６０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ５での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｇは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの１２０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ１での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２３Ｈは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験で使用した雄性イヌの１２０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＳＸ－０４９投与のＤ５での２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。
図２４Ａは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴの平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔを示す。
図２４Ｂは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴの平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔを示す。
図２４Ｃは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴＵの平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔを示す。
図２４Ｄは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴＵの平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔを示す。
図２５Ａは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴの平均Ｃｍａｘを示す。
図２５Ｂは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴの平均Ｃｍａｘを示す。
図２５Ｃは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴＵの平均Ｃｍａｘを示す。
図２５Ｄは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴＵの平均Ｃｍａｘを示す。
図２６Ａは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴの平均ｔｍａｘを示す。
図２６Ｂは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴの平均ｔｍａｘを示す。
図２６Ｃは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＴＵの平均ｔｍａｘを示す。
図２６Ｄは、実施例１４に記載される複数日用量漸増試験での各時点およびＴＵ用量におけるＤＨＴＵの平均ｔｍａｘを示す。
詳細な説明
以下の説明は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）およびリン脂質のプロリポソーム散剤分散物、ならびにこのような分散物を含む投与形態、ならびに低い内因性テストステロン血漿レベルと関連するかまたはこれによって引きおこされる状態および障害を処置する方法に関する実施形態に従って、本発明を開示する。ＴＵおよびリン脂質の「プロリポソーム散剤分散物（ｐｒｏｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」は、ＴＵおよびリン脂質が、一方がもう一方の中にあるように分散される混合物である。本発明のプロリポソーム散剤分散物は、水または水性溶液（例えば、消化管液を含む）と接触した際にリポソームを形成する。
本明細書で記載されるとおりのウンデカン酸テストステロンは、合成アンドロスタンステロイドであるテストステロン １７β－ウンデカノエートである。本発明のプロリポソーム散剤分散物のリン脂質構成要素は、好ましくは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、または１－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ ３－ホスホコリン（ＭＰＰＣ）をいう。本発明のいくつかの実施形態において、上記プロリポソーム散剤分散物は、ＤＰＰＣとの分散物中にＴＵを含み、ここでのＴＵ 対 ＤＰＰＣ（すなわち、ＴＵ：ＤＰＰＣ）重量／重量（ｗ／ｗ）比は約１：２である。本発明の他の実施形態において、上記プロリポソーム散剤分散物は、ＤＭＰＣとの分散物中にＴＵを含み、ここでＴＵ 対 ＤＭＰＣ（すなわち、ＴＵ：ＤＭＰＣ）のｗ／ｗ比は約１：３である。さらに、本発明の他の実施形態において、上記プロリポソーム散剤分散物は、ＭＰＰＣとの分散物中にＴＵを含み、ここでＴＵ 対 ＭＰＰＣ（すなわち、ＴＵ：ＭＰＰＣ）のｗ／ｗ比は約１：３である。本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、構成要素間の特定の比が、示されるものよりも「少し少ない（ａ ｌｉｔｔｌｅ ｌｅｓｓ）」または「少し多い（ａ ｌｉｔｔｌｅ ｍｏｒｅ）」こともあることを示すことによって、本発明のプロリポソーム散剤分散物のｗ／ｗ比に対して柔軟性を提供する。例えば、「少し少ない」または「少し多い」は、１０％もしくはこれより小さい分散を示し得る。よって、ＴＵ 対 ＤＰＰＣのｗ／ｗ比が約１：２である本発明のいくつかのプロリポソーム散剤分散物において、ＴＵ：ＤＰＰＣの比は、（０．９：２）、（０．９１：２）、（０．９２：２）、（０．９３：２）、（０．９４：２）、（０．９５：２）、（０．９６：２）、（０．９７：２）、（０．９８：２）、（０．９９：２）、（１：２）、（１．０１：２）、（１．０２：２）、（１．０３：２）、（１．０４：２）、（１．０５：２）、（１．０６：２）、（１．０７：２）、（１．０８：２）、（１．０９：２）、（１．１０：２）、（１：１．９９）、（１：１．９８）、（１：１．９７）、（１：１．９６）、（１：１．９５）、（１：１．９４）、（１：１．９３）、（１：１．９２）、（１：１．９１）、（１：１．９０）、（１：１．８９）、（１：１．８８）、（１：１．８７）、（１：１．８６）、（１：１．８５）、（１：１．８４）、（１：１．８３）、（１：１．８２）、（１：１．８１）、（１：１．８０）、（１：２．０１）、（１：２．０２）、（１：２．０３）、（１：２．０４）、（１：２．０５）、（１：２．０６）、（１：２．０７）、（１：２．０８）、（１：２．０９）、（１：２．１９）、（１：２．２）、またはその中の任意の比であり得る。同様に、ＴＵ 対 ＤＭＰＣのｗ／ｗ比が約１：３である本発明の他のプロリポソーム散剤分散物において、ＴＵ：ＤＭＰＣの比は、（０．９：３）、（０．９１：３）、（０．９２：３）、（０．９３：３）、（０．９４：３）、（０．９５：３）、（０．９６：３）、（０．９７：３）、（０．９８：３）、（０．９９：３）、（１：３）、（１．０１：３）、（１．０２：３）、（１．０３：３）、（１．０４：３）、（１．０５：３）、（１．０６：３）、（１．０７：３）、（１．０８：３）、（１．０９：３）、（１．１０：３）、（１：２．９９）、（１：２．９８）、（１：２．９７）、（１：２．９６）、（１：２．９５）、（１：２．９４）、（１：２．９３）、（１：２．９２）、（１：２．９１）、（１：２．９０）、（１：２．８９）、（１：２．８８）、（１：２．８７）、（１：２．８６）、（１：２．８５）、（１：２．８４）、（１：２．８３）、（１：２．８２）、（１：２．８１）、（１：２．８０）、（１：２．７９）、（１：２．７８）、（１：２．７７）、（１：２．７６）、（１：２．７５）、（１：２．７４）、（１：２．７３）、（１：２．７２）、（１：２．７１）、（１：２．７０）、（１：３．０１）、（１：３．０２）、（１：３．０３）、（１：３．０４）、（１：３．０５）、（１：３．０６）、（１：３．０７）、（１：３．０８）、（１：３．０９）、（１：３．１９）、（１：３．２）、（１：３．２１）、（１：３．２２）、（１：３．２３）、（１：３．２４）、（１：３．２５）、（１：３．２６）、（１：３．２７）、（１：３．２８）、（１：３．２９）、（１：３．３）、またはその中の任意の比であり得る。ＴＵ 対 ＭＰＰＣのｗ／ｗ比が約１：３である本発明のさらに他のプロリポソーム散剤分散物において、ＴＵ：ＭＰＰＣの比は、（０．９：３）、（０．９１：３）、（０．９２：３）、（０．９３：３）、（０．９４：３）、（０．９５：３）、（０．９６：３）、（０．９７：３）、（０．９８：３）、（０．９９：３）、（１：３）、（１．０１：３）、（１．０２：３）、（１．０３：３）、（１．０４：３）、（１．０５：３）、（１．０６：３）、（１．０７：３）、（１．０８：３）、（１．０９：３）、（１．１０：３）、（１：２．９９）、（１：２．９８）、（１：２．９７）、（１：２．９６）、（１：２．９５）、（１：２．９４）、（１：２．９３）、（１：２．９２）、（１：２．９１）、（１：２．９０）、（１：２．８９）、（１：２．８８）、（１：２．８７）、（１：２．８６）、（１：２．８５）、（１：２．８４）、（１：２．８３）、（１：２．８２）、（１：２．８１）、（１：２．８０）、（１：２．７９）、（１：２．７８）、（１：２．７７）、（１：２．７６）、（１：２．７５）、（１：２．７４）、（１：２．７３）、（１：２．７２）、（１：２．７１）、（１：２．７０）、（１：３．０１）、（１：３．０２）、（１：３．０３）、（１：３．０４）、（１：３．０５）、（１：３．０６）、（１：３．０７）、（１：３．０８）、（１：３．０９）、（１：３．１９）、（１：３．２）、（１：３．２１）、（１：３．２２）、（１：３．２３）、（１：３．２４）、（１：３．２５）、（１：３．２６）、（１：３．２７）、（１：３．２８）、（１：３．２９）、（１：３．３）、またはその中の任意の比であり得る。
本発明のプロリポソーム散剤分散物は、当該分野で公知の方法（ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ ２００２／０８５３０４、ＷＯ ２０１３／１７００１２、ＷＯ ２０１７／１２０５８６、およびＷＯ ２０１７／１２０５９２（これらは全て、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に開示されるプロリポソーム散剤分散物を調製するための一般的方法を含む）によって調製され得る。均質化する工程は、高圧で、および／またはリン脂質のＴｃ／Ｔｇより高温で行われ得る。本発明のいくつかの実施形態において、プロリポソーム散剤分散物の平均粒径は、すり潰して上記散剤を篩いに通過させることによって、または任意の他の適切な技術によって、低減され得る。例えば、プロリポソーム散剤分散物内の粒子は、約１０～２００メッシュ、２０～１２０メッシュまたは４０～６０メッシュまたは６０～８０メッシュの範囲に及ぶ粉末サイズを有し得るが、要求されるわけではない。本発明の他の実施形態において、高圧均質化は、２００ナノメートル（ｎｍ）未満の平均粒径（Ｚａｖｇ）を有するプロリポソーム散剤分散物を生成するための均質化工程に使用され得る。よって、本発明のいくつかのプロリポソーム散剤分散物は、約２００ｎｍ、１９９ｎｍ、１９８ｎｍ、１９７ｎｍ、１９６ｎｍ、１９５ｎｍ、１９４ｎｍ、１９３ｎｍ、１９２ｎｍ、１９１ｎｍ、１９０ｎｍ、１８９ｎｍ、１８８ｎｍ、１８７ｎｍ、１８６ｎｍ、１８５ｎｍ、１８４ｎｍ、１８３ｎｍ、１８２ｎｍ、１８１ｎｍ、１８０ｎｍ、１７９ｎｍ、１７８ｎｍ、１７７ｎｍ、１７６ｎｍ、１７５ｎｍ、１７４ｎｍ、１７３ｎｍ、１７２ｎｍ、１７１ｎｍ、１７０ｎｍ、またはその中の任意のサイズの平均粒径を有する。
上記で述べられるように、本発明はまた、本発明のプロリポソーム散剤分散物を含む投与形態に関する。より詳細には、本発明の投与形態は、代表的には、経口投与に適しており、従って、「経口投与形態（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」といわれ得る。本発明のいくつかの実施形態において、経口投与形態のプロリポソーム散剤分散物構成要素は、マンニトールと混合される（ｍｉｘｅｄ）－代表的には混ぜられる（ａｄｍｉｘｅｄ）。
よって、プロリポソーム散剤分散物がｗ／ｗ比が約１：２においてＴＵおよびＤＰＰＣを含む本発明に従う１つの経口投与形態において、上記プロリポソーム分散物は、マンニトールとの混合物中にあり、ここで上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比は、約１：１．２５である。従って、「約」の定義（ＴＵおよびリン脂質構成要素に関して上記で記載されるとおり）と一致して、前述の経口投与形態における上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールの比は、（０．９：１．２５）、（０．９１：１．２５）、（０．９２：１．２５）、（０．９３：１．２５）、（０．９４：１．２５）、（０．９５：１．２５）、（０．９６：１．２５）、（０．９７：１．２５）、（０．９８：１．２５）、（０．９９：１．２５）、（１：１．２５）、（１．０１：１．２５）、（１．０２：１．２５）、（１．０３：１．２５）、（１．０４：１．２５）、（１．０５：１．２５）、（１．０６：１．２５）、（１．０７：１．２５）、（１．０８：１．２５）、（１．０９：１．２５）、（１．１０：１．２５）、（１：１．２４）、（１：１．２３）、（１：１．２２）、（１：１．２１）、（１：１．２０）、（１：１．１９）、（１：１．１８）、（１：１．１７）、（１：１．１６）、（１：１．１５）、（１：１．１４）、（１：１．１３）、（１：１．２６）、（１：１．２７）、（１：１．２８）、（１：１．２９）、（１：１．３０）、（１：１．３１）、（１：１．３２）、（１：１．３３）、（１：１．３４）、（１：１．３５）、（１：１．３６）、（１：１．３７）、またはその中の任意の比であり得る。
上記プロリポソーム散剤分散物がｗ／ｗ比が約１：３ ｗ／ｗ比においてＴＵおよびＤＭＰＣを含む本発明のいくつかの他の経口投与形態において、上記プロリポソーム散剤分散物は、ｗ／ｗ比が約１：１．２５ においてマンニトールと混合される。従って、前述の経口投与形態における上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールの比は、（０．９：１．２５）、（０．９１：１．２５）、（０．９２：１．２５）、（０．９３：１．２５）、（０．９４：１．２５）、（０．９５：１．２５）、（０．９６：１．２５）、（０．９７：１．２５）、（０．９８：１．２５）、（０．９９：１．２５）、（１：１．２５）、（１．０１：１．２５）、（１．０２：１．２５）、（１．０３：１．２５）、（１．０４：１．２５）、（１．０５：１．２５）、（１．０６：１．２５）、（１．０７：１．２５）、（１．０８：１．２５）、（１．０９：１．２５）、（１．１０：１．２５）、（１：１．２４）、（１：１．２３）、（１：１．２２）、（１：１．２１）、（１：１．２０）、（１：１．１９）、（１：１．１８）、（１：１．１７）、（１：１．１６）、（１：１．１５）、（１：１．１４）、（１：１．１３）、（１：１．２６）、（１：１．２７）、（１：１．２８）、（１：１．２９）、（１：１．３０）、（１：１．３１）、（１：１．３２）、（１：１．３３）、（１：１．３４）、（１：１．３５）、（１：１．３６）、（１：１．３７）、またはその中の任意の比であり得る。
上記プロリポソーム散剤が、ｗ／ｗ比が約１：３ ｗ／ｗ比においてＴＵおよびＭＰＰＣを含む本発明のさらに別の経口投与形態において、上記プロリポソーム散剤分散物は、ｗ／ｗ比が約１：１．２５においてマンニトールと混合される。従って、前述の経口投与形態における上記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールの比は、（０．９：１．２５）、（０．９１：１．２５）、（０．９２：１．２５）、（０．９３：１．２５）、（０．９４：１．２５）、（０．９５：１．２５）、（０．９６：１．２５）、（０．９７：１．２５）、（０．９８：１．２５）、（０．９９：１．２５）、（１：１．２５）、（１．０１：１．２５）、（１．０２：１．２５）、（１．０３：１．２５）、（１．０４：１．２５）、（１．０５：１．２５）、（１．０６：１．２５）、（１．０７：１．２５）、（１．０８：１．２５）、（１．０９：１．２５）、（１．１０：１．２５）、（１：１．２４）、（１：１．２３）、（１：１．２２）、（１：１．２１）、（１：１．２０）、（１：１．１９）、（１：１．１８）、（１：１．１７）、（１：１．１６）、（１：１．１５）、（１：１．１４）、（１：１．１３）、（１：１．２６）、（１：１．２７）、（１：１．２８）、（１：１．２９）、（１：１．３０）、（１：１．３１）、（１：１．３２）、（１：１．３３）、（１：１．３４）、（１：１．３５）、（１：１．３６）、（１：１．３７）、またはその中の任意の比であり得る。
本発明の経口投与形態は、錠剤またはカプセル剤であり得る。代表的には、本発明に従う経口投与形態は、カプセル剤である。上記カプセル剤は、軟質または硬質カプセル剤であり得る。より詳細には、本発明の経口投与形態のカプセル剤材料は、好ましくは、植物由来のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であるが、これに限定されない。例えば、上記カプセル剤は、動物由来のゼラチンから作製される。あるいは本発明の経口投与形態のカプセル剤のサイズは、そのプロリポソーム散剤分散物および賦形剤構成要素を含むために十分である任意のサイズであり得る。例えば、上記カプセル剤は、５、４、３、２、１、０、０Ｅ、００、０００、１３、１２、１２ｅｌ、１１、１０、７、またはＳｕ０７のサイズであり得る。カプセル剤は、任意の適切な技術を使用して充填される。
充填されたカプセル剤は、腸溶性コーティングでコーティングされ得る。腸溶性コーティングは、本発明の経口投与形態を胃の過酷な酸性環境から保護し、その結果、上記投与形態が小腸に達するまで、上記プロリポソーム散剤分散物の放出が遅らされ得る。小腸液と接触すると、上記プロリポソーム散剤分散物は湿潤化され、リポソームの形成および小腸上皮もしくはリンパ系、または両方を介したＴＵの取り込みがもたらされる。本発明の経口投与形態の任意のコーティングは、コーティング全体が消化管液中に溶解しないように十分な厚みへと適用される。本発明のいくつかの実施形態において、上記経口投与形態の腸溶性コーティング材料は、メタクリル酸コポリマーを含む。より詳細には、本発明の経口投与形態の腸溶性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ３０Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）として販売される製品のような官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散物である。本発明の経口投与形態の腸溶性コーティングはまた、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（ａｎｔｉ－ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、タルク）、および希釈剤を含み得る。
上記で述べられるように、本発明のプロリポソーム散剤分散物および経口投与形態は、低い内因性テストステロン血漿レベルと関連するかまたはこれによって引きおこされる状態および障害を処置する方法に関して個体を処置するための方法において使用され得る。低い内因性テストステロンとは、生理学的レベル未満のテストステロンレベルに言及する。ヒトにおいて、低い内因性テストステロン血漿レベルは、一般に、３００ｎｇ／ｄＬ（テストステロン／血漿）またはこれ未満であると考えられる。よって、本発明の経口投与形態は、個体の血漿テストステロン濃度を少なくとも３００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも３５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも４００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも４５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも５００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも６００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも６５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも７００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも７５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも８００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも８５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも９００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも９５０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも１０００ｎｇ／ｄＬ、少なくとも１０５０ｎｇ／ｄＬ、またはその中の任意の血漿テストステロンレベルへと上昇させるために、治療的に使用され得る。本発明のいくつかの経口投与形態の必要性のある個体への投与は、血漿レベルを、絶食条件または摂食条件下での投与後５時間以内に、前述の血漿レベルのうちのいずれか１つへと上昇させる。
低い内因性テストステロンレベルを上昇させるために個体を処置するための本発明の方法は、いくつかの方法においては、テストステロン補充療法（ＴＲＴ）といわれ得る。本発明の経口投与形態を投与する工程によって処置され得る状態および障害の例としては、傷害、感染、精巣の喪失、化学療法、放射線処置、遺伝的異常、ヘモクロマトーシス、下垂体の機能障害、炎症性疾患、薬物療法の副作用、慢性腎不全、肝硬変、ストレス、アルコール依存症、肥満症、カルマン症候群、特発性ゴナドトロピン欠乏症、クラインフェルター症候群、腫瘍に起因する下垂体視床下部傷害、骨粗鬆症、糖尿病、慢性心不全、化学療法、ヘモクロマトーシス、肝硬変、腎不全、ＡＩＤＳ、サルコイドーシス、カルマン症候群、アンドロゲンレセプター欠損症、５－αレダクターゼ欠損症、筋強直性ジストロフィー、停留精巣、ムンプス精巣炎、加齢、妊性宦官症候群(fertile eunuch syndrome)、および下垂体障害の結果から生じ得る低い内因性テストステロンレベルが挙げられるが、これらに限定されない。低い内因性の血漿テストステロンレベル障害と関連する別の障害は、男性の性腺機能低下症（テストステロン欠乏症候群（ＴＤＳ）としてもいわれ得る障害）である。性腺機能低下症は、精巣が適切なアンドロゲンを生成できないことから生じる。
低レベルの循環テストステロンを有する個体は、疲労、勃起機能不全、および体組成変化のような症状を経験し得るが、これらに限定されない。低い内因性テストステロンレベルの原因は、原発性（遺伝的異常、クラインフェルター症候群）または続発性（視床下部または下垂体における欠損）であり得るが、しばしば、同じ総体的症状を呈する。より高齢の患者では、加齢男性のアンドロゲン欠乏症（ＡＤＡＭ）は、続発性性腺機能低下症の重要な原因である。なぜならテストステロンレベルは、４０歳を過ぎると徐々に低下するからである。性腺機能低下患者は、性機能および体組成においてのみならず、認知および代謝においても変化を有する。病因にかかわらず、症候性でありかつ検査値において臨床的に有意な変化を有する性腺機能低下患者は、処置の候補である。
本発明のいくつかの経口投与形態は、例えば、９６～１，５８０ｍｇ／日（これは、約６０．７５～１０００ｍｇのテストステロン／日に等しい）を送達するために投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、本発明の経口投与形態を介して成人に投与され得るＴＵの１日用量は、約９５ｍｇ ＴＵ／６０ｋｇ 体重、約１９２ｍｇ／６０ｋｇ 体重、約３８４ｍｇ／６０ｋｇ 体重、約７６８ｍｇ／６０ｋｇ 体重、約１，１５２ｍｇ／６０ｋｇ 体重、またはこれらの中の任意の用量である。
実施例１． ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤候補のインビトロ検査： リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中でのＴＵ放出。リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）へと経時的に放出されるＴＵのパーセンテージを、以下のカプセル化ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤： ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して決定した。ＴＳＸ－０１１およびＴＳＸ－０４８に関してはｎ＝３。ＴＳＸ－０４９、ＴＳＸ－０５６、およびＴＳＸ－０５７に関してはｎ＝６。試験した製剤の各々についての組成を、表１に記載する。溶解度アッセイを行うために、１錠のカプセル剤を各々、１％ ｗ／ｖ ＳＬＳを含む２５０ｍｌの０．２Ｍ リン酸三ナトリウムに添加した。その合わせた媒体中のＳＬＳの最終濃度は、０．２５％ ｗ／ｖであった。上記媒体のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌまたは２Ｎ ＮａＯＨで６．８に調節し、溶解条件を、７５ＲＰＭにおいて３７±０．５℃で４時間わたって維持した。サンプルアリコートを、０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、および２４０分で集め、５μガラス繊維フィルターを使用して濾過し、次いで、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して見積もった。ＨＰＬＣ分析を、勾配法を使用して行った。移動相は、以下のように、水およびアセトニトリルからなった：０分において（９０％ 水＋１０％ アセトニトリル）；２分において（４％ 水＋９６％ アセトニトリル）；および１５分において（４％ 水＋９６％ アセトニトリル）。Ｃ１８； １５０×４．６ｍｍ（５μｍ）（Ａｃｅ）カラムで分離を達成した。上記移動相の流量を、１．４ｍＬ／分に設定した一方で、カラム温度を４０℃で維持した。合計実行時間は、３５μｌの注入容積で１５分間であった。２４３ｎｍの最大吸光度においてＵＶ検出器を使用して、テストステロンを検出した。テストステロンの保持時間は、およそ１０分間であることが見出された。上記方法は、ウンデカン酸テストステロンおよび他の全ての賦形剤を分離できた。その溶解度データを図１に報告する。
Figure 2022544197000002
 実施例２． ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤候補のインビトロ検査： 模擬小腸液（摂食状態）中でのＴＵ放出。 ０．１Ｎ ＨＣｌ溶液へと経時的に放出されるＴＵのパーセンテージを、以下のカプセル化ＴＵプロリポソーム散剤分散物製剤： ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して決定した。各製剤に関してｎ＝６。その試験した製剤の各々の組成を、表１に記載する。上記０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体は、小腸液における摂食状態を模倣する。各カプセル剤の溶解を、７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で行い、７５ＲＰＭにおいて３７±０．５℃で４時間にわたって維持した。サンプルアリコートを、０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、および２４０分で集め、５μガラス繊維フィルターを使用して濾過し、次いで、実施例１に記載されるようにＨＰＬＣを使用して見積もった。その溶解度データを図２に報告する。
実施例３． 雌性イヌにおける用量応答率を評価するための単一用量試験デザイン。 用量応答率を、イヌにおいて、ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して評価した。各製剤を、絶食条件下で雌性ビーグル犬に経口投与した。投与した製剤の組成を、表１に記載する。その試験を行うために、上記イヌを一晩絶食させ、投与（１カプセル剤／製剤／イヌの経口投与）を、翌朝に行った。各製剤に関する製剤用量を、各イヌの体重に基づいて正規化した（投与される製剤のｍｇ／ｋｇ 体重）。表２を参照のこと。
Figure 2022544197000003
 血液サンプルを、経口投与の１時間前、および次いで投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間および２４時間で頸静脈の静脈穿刺によって各イヌから採取した。
実施例４． 血漿ＴおよびＴＵレベルを、実施例３に記載されるように、ＴＳＸ－０１１の単一用量の投与後に、絶食させたイヌから得た血液サンプル中で決定した。各イヌに関する経時的な血漿ＴおよびＴＵレベルをそれぞれ、図３Ａおよび４Ａに示す。図３Ｂおよび４Ｂは、平均血漿ＴおよびＴＵレベルを経時的に示す。血漿Ｔレベルの平均ｔｍａｘ（ｈ）は、１２±７．８２であった。Ｔレベルの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬ）は、１３５±１７６であった。
実施例５． 血漿ＴおよびＴＵレベルを、実施例３に記載されるように、ＴＳＸ－０５７の単一用量の投与後に、絶食させたイヌから得た血液サンプル中で決定した。各イヌに関する経時的な血漿ＴおよびＴＵレベルをそれぞれ、図５Ａおよび６Ａに示す。図５Ｂおよび６Ｂは、平均血漿ＴおよびＴＵレベルを経時的に示す。血漿Ｔレベルの平均ｔｍａｘ（ｈ）は、３．３３±２．４２であった。Ｔレベルの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬ）は、３０７±２５１であった。
実施例６． 血漿ＴおよびＴＵレベルを、実施例３に記載されるように、ＴＳＸ－０５６の単一用量の投与後に、絶食させたイヌから得た血液サンプル中で決定した。各イヌに関する経時的な血漿ＴおよびＴＵレベルをそれぞれ、図７Ａおよび８Ａに示す。図７Ｂおよび８Ｂは、平均血漿ＴおよびＴＵレベルを経時的に示す。血漿Ｔレベルの平均ｔｍａｘ（ｈ）は、３．３３±１．３３であった。Ｔレベルの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬ）は、３０６．６±２５１．１６であった。
実施例７． 血漿ＴおよびＴＵレベルを、実施例３に記載されるように、ＴＳＸ－０４８の単一用量の投与後に、絶食させたイヌから得た血液サンプル中で決定した。各イヌに関する経時的な血漿ＴおよびＴＵレベルをそれぞれ、図９Ａおよび１０Ａに示す。図９Ｂおよび１０Ｂは、平均血漿ＴおよびＴＵレベルを経時的に示す。血漿Ｔレベルの平均ｔｍａｘ（ｈ）は、２．６７±１．６３であった。Ｔレベルの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬ）は、７２７±５３９であった。
実施例８． 血漿ＴおよびＴＵレベルを、実施例３に記載されるように、ＴＳＸ－０４８の単一用量の投与後に、絶食させたイヌから得た血液サンプル中で決定した。各イヌに関する経時的な血漿ＴおよびＴＵレベルをそれぞれ、図１１Ａおよび１２Ａに示す。図１１Ｂおよび１２Ｂは、平均血漿ＴおよびＴＵレベルを経時的に示す。血漿Ｔレベルの平均ｔｍａｘ（ｈ）は、４．８３±５．２３であった。Ｔレベルの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬ）は、４６１±２２６であった。
実施例９． ＴおよびＴＵのＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を、実施例３～８に記載される２４時間の単一用量、絶食イヌ試験に基づいて、ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して決定した。ＡＵＣデータを、図１３および１４に報告する。表３は、試験における各製剤および個々のイヌのＴ ＡＵＣ値を含む。ＴＳＸ－０４８のＴおよびＴＵのＡＵＣ値は、試験した製剤の中で最高であった；しかし、ＴＳＸ－０４９のＡＵＣ値も良好であったが、変動性はより低いことが示された。ＴＳＸ－０５７製剤の組成は、ＴＳＸ－０４９の構成要素に加えて、オレイン酸を含む。ＴＳＸ－０５７のＡＵＣ値は、オレイン酸を含めることで有意な改善が生じないことを示した。これらの試験はまた、ＴＵのＡＵＣ値が、ＴのＡＵＣ値の約２５％～３３％であることを示し、それによって、ＴＵの良好な吸収が示された。
Figure 2022544197000004
 ＡＮＯＶＡ： 幾何平均に基づいて、全ての製剤の中で差異はない。しかし、動物１Ｆ１は、全ての製剤に対して実質的に応答しなかった。排除した場合には、製剤間には、ＡＵＣに関して有意差が存在する。
実施例１０． ＴおよびＴＵの定常状態平均濃度Ｃａｖｇ（ｎｇ／ｄＬ）を、実施例３～８に記載される２４時間の単一用量、絶食イヌ試験に基づいて、ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して決定した。Ｃａｖｇデータを、図１５および１６に報告する。ＴＳＸ－０４８は、最高のＴ Ｃａｖｇを示したが、ＴＳＸ－０４９は、低い変動性とともに良好なＴ Ｃａｖｇを示した。
実施例１１． ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびウンデカン酸ジヒドロテストステロン（ＤＨＴＵ）のＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）を、実施例３～８に記載される２４時間の単一用量、絶食イヌ試験に基づいて、ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して決定した。ＡＵＣデータを、図１７および１８に報告する。ＤＨＴおよびＤＨＴＵのＡＵＣレベルは、ＴおよびＴＵのＡＵＣレベルに相当することが見出された。これは、Ｔ／ＤＨＴ比およびＴＵ／ＤＨＴＵ比の維持を示す。全てのＴ／ＤＨＴ比およびＴＵ／ＤＨＴＵ比はまた、≦２０という米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のガイダンスの範囲内であった。表４を参照のこと。
Figure 2022544197000005
表５は、ＴＳＸ－０１１； ＴＳＸ－０４８； ＴＳＸ：０４９； ＴＳＸ－０５６；およびＴＳＸ－０５７に関して実施例３～１１に報告されるＤＨＴおよびＤＨＴＵ、ならびにＴおよびＴＵの薬物動態パラメーターを比較し、まとめる。
Figure 2022544197000006
表６は、表３中のパラメーターをＴＳＸ－０１１の投与された投与量に対して正規化することによって決定した薬物動態パラメーターを含む。集合的に、これらのデータは、ＴＳＸ－０４９のテストステロンＰＫレベルが、試験した製剤の中で優れていること（ＴＳＸ－０４９およびＴＳＸ－０１１それぞれの経口投与後のイヌ試験において平均血漿テストステロンレベルを比較する図２０に示される観察）を示す。
Figure 2022544197000007
試験した製剤に関するＣｍａｘおよびＡＵＣ（０－２４ ｈ）の変動係数（ＣＶ％）値は、ＴＳＸ－０１１に対して用量正規化し、非応答動物（１Ｆ１）を排除すると、製剤間の差異が明らかであることが示された。より低いＣＶ％は、各製剤内で吸収について変動がより低いことを示す。試験した製剤の中で、ＴＳＸ－０４９およびＴＳＸ－０５７は、最低のＣＶ％を示した。試験における６匹の動物の結果を使用して決定したＣＶ％値に関しては表７を、およびイヌ１Ｆ１を排除したＣＶ％決定に関しては表８を参照のこと。
Figure 2022544197000008
Figure 2022544197000009
Figure 2022544197000010
実施例１２． 実施例３～８に記載される絶食イヌ試験においてＴＳＸ－０１１、ＴＳＸ－０４８、ＴＳＸ－０４９、ＴＳＸ－０５６、およびＴＳＸ－０５７の単一用量投与後のテストステロンの相対的インビボバイオアベイラビリティーを、ＴＳＸ－０１１に関して決定したバイオアベイラビリティーデータと比べて、およびイヌ１Ｆ１のデータを排除して、表３および６に報告されるバイオアベイラビリティーデータに基づいて、各製剤に関して決定した。表９を参照のこと。
Figure 2022544197000011
Figure 2022544197000012
実施例１３ 雄性イヌにおけるテストステロンのＰＫパラメーターの比較： ＴＳＸ－０１１ 対 ＴＳＸ－０４９。 実施例１～１２におけるその性能の強度に鑑みて、バイオアベイラビリティーおよび用量応答に関して、ＴＳＸ－０４９製剤（ＴＵ：ＤＰＰＣ＝１：２）を、雄性ビーグル犬においてさらなる薬物動態（ＰＫ）試験のために選択した。これらの試験において、ＴＳＸ－０４９を、ＴＳＸ－０１１（ＴＵ：ＤＳＰＣ＝１：２）と比較した。ＴＳＸ－０１１製剤は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ ２０１７／１２０５９２（これは、参考として援用される）に記載され、特徴づけられている。これらの試験において使用されるＴＳＸ－０１１およびＴＳＸ－０４９の投与形態を、表１０に記載する。
Figure 2022544197000013
試験を行うために、イヌを一晩絶食させ、経口投与直後にドッグフードを与え、２時間にわたって食物へアクセスすることを可能にすることによって、摂食状態投与を翌朝行った。第２の経口用量を約８時間後に投与し、再び続いて、直ぐに食物へとアクセスできるようにし、次いで、さらに２時間アクセスできるようにした。従って、投与は、ＢＩＤであった。イヌに、低用量、中用量、または高用量のいずれかのＴＵを２４時間の間に投与した。ＴＳＸ－０１１に関しては、６匹のイヌに、１日に低用量ＴＵが９４．８ｍｇ、中用量が１８９．４ｍｇ、および高用量が２８４．４ｍｇのいずれかを投与した。ＴＳＸ－０４９に関しては、１０匹のイヌに、１日に低用量ＴＵが６０ｍｇ、中用量が１２０ｍｇ、および高用量が２４０ｍｇのいずれかを投与した。
投与量を、各イヌの体重に基づいて正規化した（投与したＴＵのｍｇ／ｋｇ 体重）。表１１は、ＴＳＸ－０１１およびＴＳＸ－０４９群において低用量、中用量および高用量に関して平均の正規化した用量および相対的ＴＵ用量差をまとめる。
Figure 2022544197000014
血液サンプルを、製剤の経口投与の１時間前に、および投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間および２４時間で頸静脈の静脈穿刺によって各イヌから採取し、血漿を集めた。血漿サンプルのＰＫ分析は、ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）およびＣｍａｘ（ｎｇ ｈ／ｄＬ）レベルの計算を含んだ。ＡＵＣおよびＣｍａｘデータを、図２２Ａ～Ｂに、および表１２に示す。
Figure 2022544197000015
相対的テストステロンバイオアベイラビリティーを、ＴＳＸ－０１１およびＴＳＸ－０４９の各用量に関して決定し、表１３に報告する。ＴＳＸ－０４９は、ＴＳＸ－０１１と比較して、非性腺機能低下雄性イヌにおいてより高いバイオアベイラビリティーおよび有意により高い用量応答を示した。
Figure 2022544197000016
実施例１４ 雄性ビーグル犬における複数日ＴＳＸ－０４９ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）用量漸増試験。長期過程にわたる、およびＴＵの複数回の毎日の用量におけるＴＳＸ－０４９製剤の薬物動態を評価するために、４０日用量漸増試験を、性腺機能低下ではない１０匹の雄性ビーグル犬を使用して行った。試験の最初の７日間の間は、ＴＳＸ－０４９製剤を投与しなかった。試験の８日目に、ＴＳＸ－０４９をイヌに経口投与して、１日に３０ｍｇ ＴＵ ＢＩＤを１０日間送達した。試験の１８日目に、ＴＵの投与される１日用量を、６０ｍｇ ＢＩＤへと上昇させ、次の１０日間維持した。試験の２８日目に、ＴＵの投与される１日用量を、１２０ｍｇ ＢＩＤへと上昇させ、試験の３８日目まで維持した。試験において投与されるＴＳＸ－０４９カプセル剤を、表１０に記載する。各カプセル剤は３０ｍｇ用量のＴＵを含むことから、複数のＴＳＸ－０４９カプセル剤を必要に応じて投与して、所望の１日投与量を達成した。
血液サンプルを、１日目（投与前のベースライン）；８日目（３０ｍｇ投与のＤ１）；１２日目（３０ｍｇ ＢＩＤ投与のＤ５）； １８日目（６０ｍｇ ＢＩＤ投与のＤ１）； ２２日目（６０ｍｇ ＢＩＤ投与のＤ５）； ２７日目（１２０ｍｇ ＢＩＤ投与のＤ１）；３２日目（１２０ｍｇ ＢＩＤ投与のＤ５）；および３９～４０日目（試験終了（ＥＯＳ））にイヌから採取した。採血時点の前日に、イヌを一晩絶食させ、経口投与の直後にドッグフードを与え、次いで、２時間にわたってイヌが食物へアクセスすることを可能にすることによって、摂食状態投与を翌朝行った。第２の経口用量を約８時間後に投与し、再び続いて、直ぐに食物へとアクセスできるようにし、次いで、さらに２時間アクセスできるようにした。前述のプロトコーに対する例外は、イヌに、投与前の血漿テストステロンベースラインレベルを決定した時に、試験の１日目にＴＳＸ－０４９を投与しないことであった。採血を、０時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間および２４時間において頸静脈の静脈穿刺によって行った。血漿の薬物動態分析を行って、テストステロン（Ｔ）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ＴＵ、およびウンデカン酸ジヒドロテストステロン（ＤＨＴＵ）の血漿レベル、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘパラメーターを決定した。図２３Ａは、試験の１日目の２４時間にわたる平均ベースライン血漿Ｔ濃度を示す。図２３Ｂは、試験の３９日目または４０日目の試験終了（ＥＯＳ）時の２４時間にわたる平均、ベースラインの血漿Ｔ濃度を示す。試験終了のベースラインは、投与前のベースラインより低かった。これは、内因性Ｔレベルに対する負のフィードバック効果と一致することから、予測されることであった。図２３Ｃ～Ｈは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの１日ＴＵ用量のＤ１およびＤ５の時点に関して２４時間にわたる平均血漿Ｔ濃度を示す。表１４は、試験の過程にわたるＴのＡＵＣパラメーターをまとめ、図２３Ｃ～２３Ｄとともに、３０ｍｇ／ＢＩＤ ＴＵ用量（１日６０ｍｇ）が、内因性「Ｔ」レベルを増強するために十分ではないことを示す。試験の１２０ｍｇ／ＢＩＤ（１日２４０ｍｇ）フェーズのＤ１およびＤ５時点からの血漿濃度データは、この用量が内因性「Ｔ」レベルを克服するために十分であることを示した。実際に、Ｃｍａｘは、用量が６０ｍｇを超えた場合に用量に伴って増大する（図２５Ａを参照のこと）。１２０ｍｇ用量は、特に、その日の後半に顕著に、曝露の強い増大を示した。これは、メジアンｔｍａｘが長くなること（図２６Ａを参照のこと）、およびＴＵのリンパ系吸収と一致する。さらに、ＤＨＴのＡＵＣは、ＴＳＸ－０４９によるＴＵ投与に伴って比較的一定のままであった（図２４Ｂを参照のこと）。これは、望ましい所見であった。ＴＵのＡＵＣが、全３用量にわたってほぼ用量に比例する様式で増大すること（ＴＵが負のフィードバックの効果を受けないことから予測された観察）が観察された（図２４Ｃを参照のこと）。血漿中のウンデカノエート形態のレベルはまた、非抱合化構成要素のものより有意に高かった（図２４Ａ～２４Ｄ）が、ＤＨＴＵは、ＴＵ用量の増大とともに、および同じ用量の投与が反復されるとともに減少する傾向にあった。図２４Ｄを参照のこと。
Figure 2022544197000017
Figure 2022544197000018
Figure 2022544197000019
ｔｍａｘパラメーターに関して、ＴおよびＤＨＴのｔｍａｘ値の間で類似の傾向が観察された。図２６Ａおよび２６Ｂを参照のこと。ｔｍａｘの傾向における同様の類似性が、ＴＵおよびＤＨＴＵに関しても観察された。図２６Ｃおよび２６Ｄを参照のこと。
Figure 2022544197000020

Claims (10)

  1. プロリポソーム散剤分散物であって、前記分散物は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）および以下のリン脂質：
    （Ａ）ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）であって、ここで前記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比は、約１：２である、ＤＰＰＣ；
    （Ｂ）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）であって、ここで前記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＤＭＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比は、約１：３である、ＤＭＰＣ；または
    （Ｃ）１－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ ３－ホスホコリン（ＭＰＰＣ）であって、ここで前記プロリポソーム散剤分散物中のＴＵ：ＭＰＰＣの重量／重量（ｗ／ｗ）比は、約１：３である、ＭＰＰＣ、
    のうちの１つを含む、分散物。
  2. 請求項１に記載のプロリポソーム散剤分散物を含む、経口投与形態。
  3. マンニトールをさらに含み、ここで：
    （Ａ）前記プロリポソーム散剤分散物は、ｗ／ｗ比が約１：２においてＴＵおよびＤＰＰＣを含み、前記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比は、約１：１．２５である；
    （Ｂ）前記プロリポソーム散剤分散物は、ｗ／ｗ比が約１：３においてＴＵおよびＤＭＰＣを含み、前記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比は、約１：１．２５である；または
    （Ｃ）前記プロリポソーム散剤分散物は、ｗ／ｗ比が約１：３においてＴＵおよびＭＰＰＣを含み、前記プロリポソーム散剤分散物 対 マンニトールのｗ／ｗ比は、約１：１．２５である、
    請求項２に記載の経口投与形態。
  4. 前記経口投与形態は、腸溶性コーティングされたカプセル剤を含む、請求項１または２の経口投与形態。
  5. 前記腸溶性コーティングされたカプセル剤材料は、植物由来のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項４に記載の経口投与形態。
  6. 前記腸溶性コーティング材料は、メタクリル酸コポリマーを含む、請求項４または５に記載の経口投与形態。
  7. 必要性のある個体のためのテストステロン補充療法（ＴＲＴ）の方法であって、前記方法は、
    請求項２～６のいずれか１項に記載の経口投与形態を投与する工程
    を包含する、方法。
  8. 前記ＴＲＴは、前記必要性のある個体において、前記個体の血漿中で低い内因性テストステロンレベルを引きおこす状態を処置する、請求項７に記載のＴＲＴの方法。
  9. 前記低い内因性テストステロンレベルは、傷害、感染、精巣の喪失、化学療法、放射線処置、遺伝的異常、ヘモクロマトーシス、下垂体の機能障害、炎症性疾患、薬物療法の副作用、慢性腎不全、肝硬変、ストレス、アルコール依存症、肥満症、カルマン症候群、男性の性腺機能低下症、またはテストステロン欠乏症候群（ＴＤＳ）から生じる、請求項８に記載のＴＲＴの方法。
  10. 治療前のテストステロン血漿レベルは、３００ｎｇ／ｄＬまたはこれより低い、請求項８または９に記載のＴＲＴの方法。
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