JP2018024628A

JP2018024628A - トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法

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Publication number: JP2018024628A
Application number: JP2017078191A
Authority: JP
Inventors: 洋平帆足; Yohei Hoashi
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2016-08-02
Filing date: 2017-04-11
Publication date: 2018-02-15

Abstract

【課題】ジクロロメタンのような毒性が懸念される溶媒を使用することなくトルバプタンを非晶質化することを課題とする。【解決手段】ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーを用い、かつ非晶質化のための有機溶媒としてエタノールを選択することによって、上記の課題を解決する。【選択図】なし

Description

本発明は、トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法に関する。

トルバプタンは、心不全や肝硬変における体液貯留および常染色体優性多発性嚢胞腎の進行抑制のために用いられる選択的競合的バソプレシン受容体拮抗薬であり、鬱血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)による低ナトリウム血症の治療や、常染色体雄性多発性嚢胞腎の腎容積増加抑制および腎機能低下抑制のために用いられている。

トルバプタンは、水に溶けにくい難溶性化合物であり、このような難溶性化合物を医薬の有効成分として用いる場合、溶解性および吸収性が低く、バイオアベイラビリティに乏しいという問題がある。
したがって、難溶性化合物の溶解性を向上させるために、有効成分の非晶質化がしばしば試みられている。

例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロピルセルロースを用いてトルバプタンを非晶質化すれば、良好な溶解性を示す非晶質トルバプタンの固形製剤が得られることが記載されている。
また、特許文献２には、非晶質トルバプタンと架橋ポビドン（ポリビニルポリピロリドン、クロスポビドン）とを所定重量比で含む固形分散剤組成物が記載されている。

特許第４２１０３５５号公報特表２０１３−５３０１８９号公報

特許文献１および２では、いずれも非晶質化の際に溶媒としてジクロロメタンを使用し、かつ溶媒除去の手段として噴霧乾燥を行っている。
しかし、ジクロロメタンは沸点が低い点で溶媒除去の際に有利である反面、残留した場合の毒性が懸念されるという問題がある。

本発明は、ジクロロメタンのような毒性が懸念される溶媒を使用することなくトルバプタンを非晶質化することを課題とする。

本発明者らは、特定のポリマーを用い、かつ非晶質化のための有機溶媒としてエタノールを選択することによって、優れた溶解性を示すトルバプタンの非晶質固体分散体が得られることを見出した。

本発明によれば、トルバプタンと、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される少なくとも１つのポリマー（以下、「非晶質化ポリマー」ともいう）とを含むことを特徴とする非晶質固体分散体が提供される。

また、本発明によれば、上記の非晶質固体分散体および少なくとも１つの医薬用添加剤を含む医薬組成物が提供される。
更に、本発明によれば、トルバプタンと、少なくとも１つの非晶質化ポリマーとを、エタノールまたはエタノールと水との混液中で混合して混合溶液を取得する工程、および得られた混合溶液から溶媒を除去して非晶質固体分散体を取得する工程を含む、非晶質固体分散体の製造方法が提供される。

本発明によれば、非晶質化のための溶媒として、毒性が懸念される溶媒（ジクロロメタン等）を用いることなく、優れた溶解性を示すトルバプタンの非晶質固体分散体を得ることができる。

実施例１〜１０の試験例１の結果を示すＸ線回折パターンである。比較例１〜４の試験例１の結果を示すＸ線回折パターンである。トルバプタンならびに実施例１１および比較例６の試験例２の結果を示すＸ線回折パターンである。

本発明の非晶質固体分散体は、トルバプタンおよび少なくとも１つの非晶質化ポリマーを含む。ここで、固体分散体とは、少なくとも１つの非晶質化ポリマーからなるマトリクス中に有効成分（トルバプタン）が分散してなるものである。本発明の非晶質固体分散体は、非晶質(アモルファスとも呼ばれる)、すなわち結晶構造を有しない不定形の状態である。なお、非晶質か否かはＸ線回折によって判断することができる。

トルバプタンは、次の式(I)で表される構造を有する化合物およびその鏡像異性体であり、ＩＵＰＡＣ名では、
「N-{4-[(5RS)-7-Chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl}-2-methylbenzamide」である。

本発明における非晶質化ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される、少なくとも１つのポリマーである。

非晶質化ポリマーがポリビニルポリビドンである場合、ポリビニルピロリドンは好ましくは３５．０以上、より好ましくは４０．０以上のＫ値を有する。ここで、Ｋ値とは、分子量と相関する粘性特性値を意味する。Ｋ値は、毛細管粘度計により測定される相対粘度値(２５℃)を以下の式にあてはめることによって算出される。より具体的には、第十六改正日本薬局方の１２８１頁に記載のとおりに算出する。

本発明の非晶質固体分散体におけるトルバプタンと非晶質化ポリマーとの割合(重量比)は、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは９：１〜１：９、更に好ましくは２：１〜１：２、特に好ましくは２：１〜１：１である。

本発明の非晶質固体分散体は、トルバプタンと、少なくとも１つの非晶質化ポリマーとを、エタノールまたはエタノールと水との混液中で混合して、混合溶液を取得する工程、および得られた混合溶液から溶媒を除去して、非晶質固体分散体を取得する工程を含む、本発明の非晶質固体分散体の製造方法によって製造することができる。このような製造方法においては、ジクロロメタンのような毒性の高い溶媒を使用しないので、得られた本発明の非晶質固体分散体は、残留溶媒として毒性の高い溶媒を包含することがなく、例えば、本発明の非晶質固体分散体におけるジクロロメタンの含有量は０％である。

トルバプタンと非晶質化ポリマーとの混合割合(重量比)は、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは９：１〜１：９、更に好ましくは２：１〜１：２、特に好ましくは２：１〜１：１である。この混合割合は、そのまま非晶質固体分散体におけるトルバプタンと非晶質化ポリマーとの重量比に反映されると推測される。

上記の製造方法では、有機溶媒として、毒性が懸念される溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール等）は使用せず、残留しても毒性が問題にならない（あるいは、なりにくい）エタノールを使用するので、得られる非晶質固体分散体における残留溶媒の問題を回避することができる。
上記の製造方法において、溶媒とするエタノールは、単独で用いてもよいし、水との混液として用いてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやメチルセルロースは、エタノール単独には溶けにくいことがあるので、それらを非晶質化ポリマーとする場合にはエタノールと水との混液を用いることが好ましい。エタノールと水との混液を用いる場合、混液中に占める水の割合は、５０重量％以下であることが好ましく、より好ましくは３０重量％以下、更に好ましくは２０重量％以下がよい。水の割合が多くなりすぎると、溶媒を除去しにくくなり、乾燥の際に高温を要する等のおそれが生じる。なお、上記製造方法においては、エタノールおよび水の他に、残留が許容されうる溶媒を本発明の効果を損なわない範囲内で用いることもできる。
混合方法は特に限定されず、例えば、トルバプタンと非晶質化ポリマーとをエタノールまたはエタノール/水混液中に溶解させることによって混合してもよいし、あるいはトルバプタンを溶解した第１のエタノールまたはエタノール/水溶液と、非晶質化ポリマーを溶解した第２のエタノールまたはエタノール/水溶液とを混合することによって行ってもよい。
混合する際の温度は特に限定されず、例えば室温で混合してもよいし、加熱（例えば７０℃以下の温度）しながら混合してもよい。
なお、本発明の非晶質固体分散体の製造方法においては、上記の混合によってトルバプタンと非晶質化ポリマーとが共存する状態とすればよく、かかる混合状態を経た後、エタノールまたはエタノールと水との混液を除去することにより非晶質化が可能となる。本発明では、このトルバプタンと非晶質化ポリマーを混合した状態において、他の成分が更に共存していてもよい。例えば、本発明の非晶質固体分散体を用いて医薬組成物を製造する場合には、後述する医薬用添加剤をトルバプタン、非晶質化ポリマーとともに、エタノールまたはエタノールと水との混液中に添加しておくことができ、これによって非晶質化が妨げられるものではない。

溶媒の除去方法は、特に限定されず、例えば、真空乾燥、凍結乾燥、通風乾燥、噴霧乾燥等の乾燥方法の中から適宜選択して採用すればよい。また、得られた非晶質固体分散体を後述する医薬用添加剤と混合、製剤化して医薬組成物とする際に、例えば、流動層造粒装置を用いた湿式造粒において、加熱された雰囲気中で浮遊した核材料（例えば、乳糖、コーンスターチ等）にトルバプタンと非晶質化ポリマーを含む混合溶液を噴霧するなど、得られた非晶質固体分散体と医薬用添加剤を混合する際に同時にエタノールを除去させるようにしてもよい。好ましい溶媒の除去方法としては、例えば、通風乾燥が挙げられ、その際の好ましい乾燥条件（温度、時間）は、例えば、４０〜７０℃、より好ましくは５０〜６０℃で、２〜１６時間、より好ましくは８〜１２時間である。
なお、噴霧乾燥は、一般的に収率が低く、非晶質化においてロスが生じることがあるが、特許文献１、２では、いずれも非晶質化の溶媒除去に噴霧乾燥を採用している。本発明の製造方法では必ずしも噴霧乾燥を採用する必要はなく、噴霧乾燥の際のロスによる収率低下を回避することが可能である。

本発明の医薬組成物は、本発明の非晶質固体分散体および少なくとも１つの医薬用添加剤を含む。本発明の医薬組成物においては、有効成分であるトルバプタンが良好な溶解性を備えた非晶質固体分散体として含有されているので、良好なバイオアベイラビリティが期待できる。
本発明の医薬組成物は、例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載された慣用の方法により、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤のような固形製剤、あるいは各種液剤に製剤化される。

医薬用添加剤は、特に限定されず、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖水和物、結晶セルロース、マンニトール、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えばアラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルファ化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール(PVA)などが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

実施例１
ポリビニルピロリドン５ｇ（商品名：ポリビニルピロリドンＫ９０、ＢＡＳＦ社製）およびエタノール４５ｇからなる溶液９ｇと、トルバプタン１ｇおよびエタノール９９ｇからなる溶液１０ｇとを混合し、６０℃で１２時間通風乾燥して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例２
実施例１におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、コポリビドン５ｇ（商品名：プラスドンＳ−６３０、ＡＳＨＬＡＮＤ社製）を用い、実施例１と同様に処理して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例３
実施例１におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥＰＯ、ＥＶＯＮＩＫ社製）５ｇを用い、実施例１と同様に処理して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ（２%水溶液の粘度６ｍＰａ・ｓ（２０℃））、信越化学工業社製）５ｇ、エタノール４５ｇおよび水１０ｇからなる溶液１０．８ｇと、トルバプタン１ｇおよびエタノール９９ｇからなる溶液１０ｇとを混合し、６０℃で１２時間通風乾燥して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例５
実施例４におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ）５ｇの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ（２%水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃））、信越化学工業社製）５ｇを用い、実施例４と同様に処理して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例６
メチルセルロース（商品名：メトローズＳＭ−４、信越化学工業社製）５ｇ、エタノール４５ｇおよび水２０ｇからなる溶液１２．６ｇと、トルバプタン１ｇおよびエタノール９９ｇからなる溶液１０ｇを混合し、６０℃で１２時間通風乾燥して粉末（非晶質固体分散体）１ｇを得た。

実施例７
ポリビニルピロリドン５ｇ（商品名：ポリビニルピロリドンＫ９０、ＢＡＳＦ社製）およびエタノール４５ｇからなる溶液２２５０ｍｇに、トルバプタン４５０ｍｇおよびエタノール２０ｇを添加し、トルバプタンを溶解させた後、６０℃で１２時間通風乾燥して粉末（非晶質固体分散体）６７５ｍｇを得た。

実施例８
実施例７におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、コポリビドン５ｇ（商品名：プラスドンＳ−６３０、ＡＳＨＬＡＮＤ社製）を用い、実施例７と同様に処理して粉末（非晶質固体分散体）６７５ｍｇを得た。

実施例９
ポリビニルピロリドン（商品名：ポリビニルピロリドンＫ９０、ＢＡＳＦ社製）５ｇおよびエタノール４５ｇからなる溶液４５００ｍｇに、トルバプタン４５０ｍｇおよびエタノール２０ｇを添加し、トルバプタンを溶解させた後、６０℃で１２時間通風乾燥して粉末（非晶質固体分散体）９００ｍｇを得た。

実施例１０
実施例９におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、コポリビドン（商品名：プラスドンＳ−６３０、ＡＳＨＬＡＮＤ社製）５ｇを用い、実施例９と同様に処理して粉末（非晶質固体分散体）９００ｍｇを得た。

比較例１
トルバプタン１ｇおよびエタノール９９ｇからなる溶液１０ｇを６０℃で１２時間通風乾燥して粉末０．１ｇを得た。

比較例２
実施例６におけるメチルセルロース（商品名：メトローズＳＭ−４）５ｇの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（商品名：Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ、信越化学工業社製）５ｇを用い、実施例６と同様に処理して粉末１ｇを得た。

比較例３
実施例７におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製）５ｇを用い、実施例７と同様に処理して粉末６７５ｍｇを得た。

比較例４
実施例９におけるポリビニルピロリドン５ｇの代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製）５ｇを用い、実施例９と同様に処理して粉末９００ｍｇを得た。

実施例１〜１０および比較例１〜４において用いられた非晶質化ポリマーの種類、トルバプタン１重量部に対するポリマー比率（重量部）を以下の表１にまとめる。

試験例１
実施例１〜１０および比較例１〜４で得られた粉末についてＸ線回折法（ＳｍａｒｔＬａｂ（リガク）、光源：ＣｕＫα、電圧：４０ｋＶ、電流４０ｍＡ、スキャンスピード：１０°/分）により、トルバプタンの結晶形について評価した。その結果を図１および図２に示す。
比較例１〜４で得られた粉末のＸ線回折では、結晶構造を有する物質に特有のピークが横軸２θ＝２０弱の領域において観察され、結晶構造を有していることが示された。このことは、比較例１〜４で得られた粉末が非晶質でないことを意味する。
一方、実施例１〜１０で得られた粉末のＸ線回折では、横軸２θ＝２０弱のピークが観察されず、ハローパターンを示した。このことは、実施例１〜１０で得られた粉末が非晶質であることを意味する。
以上の結果から、ポリマーとしてポリビニルピロリドン、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを用いることにより、トルバプタンを非晶質状態にできることが示された。

実施例１１
乳糖１２３．８４ｇ、コーンスターチ２１．６ｇを流動層造粒機に投入し、トルバプタン１８ｇおよびコポリビドン１８ｇをエタノール６９４ｇに溶解した液を噴霧して、乳酸およびコーンスターチからなる核の表面にトルバプタンの非晶質固体分散体が付着した造粒物を得た。この造粒物１５１．２ｇに結晶セルロース１８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇを混合した後，重量１８０ｍｇとなるよう打錠し、トルバプタンの非晶質固体分散体を含む錠剤を得た。

実施例１２
実施例１１のコポリビドンの代わりにポビドンを用い、実施例１１と同様に処理し、トルバプタンの非晶質固体分散体を含む錠剤を得た。

比較例５
乳糖１０３．２ｇ、コーンスターチ１８ｇ、トルバプタン１５ｇ、コポリビドン１５ｇ、結晶セルロース１８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを混合した後、重量１８０ｍｇとなるよう打錠し、非晶質化していないトルバプタンを含む錠剤を得た。

比較例６
乳糖１４１．８４ｇ、コーンスターチ２１．６ｇを流動層造粒機に投入し、コポリビドン１８ｇをエタノール６９４ｇに溶解した液を噴霧して造粒物を得た。この造粒物１５１．２ｇに結晶セルロース１８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇを混合した後、重量１８０ｍｇとなるよう打錠し、トルバプタンを含まないプラセボ錠剤を得た。

試験例２
結晶性トルバプタンならびに実施例１１および比較例６で得られた錠剤についてＸ線回折法（ＳｍａｒｔＬａｂ（リガク）、光源：ＣｕＫα、電圧：４０ｋＶ、電流４０ｍＡ、スキャンスピード：１０°/分）により、トルバプタンの結晶形を評価した。その結果を図３に示す。
実施例１１で得られた錠剤のＸ線回折では、結晶性トルバプタンのピークは完全に消失し、トルバプタンが含まれない比較例６と同じスペクトルを示したことから、実施例１１の錠剤中のトルバプタンは非晶質状態であることが示された。

試験例３
実施例１１、１２および比較例５で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、パドル回転数５０ｒｐｍにて、水に対するトルバプタンの溶出率（％）を測定した。試験液としては、ｐＨ１．２（日本薬局方溶出試験第１液）、ｐＨ６．８（日本薬局方溶出試験第２液）、および精製水を用いて行った。結果を表２に示す。

表２から明らかなように、実施例１１および１２で得られた錠剤中のトルバプタンは良好な溶解性を示した。

Claims

トルバプタンと、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーとを含むことを特徴とする非晶質固体分散体。
トルバプタンと前記ポリマーとを１０：１〜１：１０の重量比で含む請求項１に記載の非晶質固体分散体。
請求項１または２に記載の非晶質固体分散体および少なくとも１つの医薬用添加剤を含む医薬組成物。
トルバプタンと、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーとを、エタノールまたはエタノールと水との混液中で混合して、混合溶液を取得する工程、および
得られた混合溶液から溶媒を除去して非晶質固体分散体を取得する工程
を含む非晶質固体分散体の製造方法。