CN1650854A

CN1650854A - 一种含有蒿甲醚（或蒿乙醚或蒿琥酯）微乳剂的制备工艺

Info

Publication number: CN1650854A
Application number: CN 200410052565
Authority: CN
Inventors: 李校堃; 姚崇舜
Original assignee: GUANGZHOU ZHONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU ZHONGSHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2004-12-08
Publication date: 2005-08-10

Abstract

本发明公开了一种新型抗疟药蒿甲醚微乳制剂及其制备方法，它是以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制备的微乳剂、亚微乳剂、纳米乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾给药等。本微乳制剂粒径小，范围在800纳米以下，溶液澄明，热力学稳定。与普通乳剂相比，稳定性好，毒性低。外用产品具有良好的透皮性，可显著地提高药物的生物利用度。

Description

一种含有蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳剂的制备工艺

技术领域：

本发明涉及一种新型抗疟药蒿甲醚微乳剂的制备工艺、配方及其用途。

它可以制备成乳剂、粉针剂、膏剂、霜剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾给药等。

背景技术：

70年代，我国学者自从中草药黄花蒿中分离出抗疟疾药青蒿素(artemisinin)，80-90年代，我国又研制开发出新二代抗疟药-青蒿素衍生物蒿甲醚等，这类药物的问世，在抗疟药物研究史上是一个新的里程碑。在世界各地每年有3亿宗疟疾病例，而青蒿素类药物疗效显著，对人体毒副作用小，迄今尚未见到有耐药病例出现。青蒿素及其衍生物是中国对全人类应对健康挑战做出的重大贡献，同时也被列为世界卫生组织抗疟疾重点药物，其中蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，是我国第一个被国际公认的首创新药，1997年列入世界药典。

随着研究的深入，人们发现青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失常、抗肿瘤等。尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研究表明，青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用。

青蒿素及其诸多衍生物在体外对多种肿瘤细胞如小鼠艾氏腹水瘤、人鼻咽癌细胞、人宫颈癌细胞具有抑制作用。水溶性衍生物青蒿琥酯(ART)在体内实验中显示出较好的抗肿瘤作用。对鼠移植性肝癌及S180实体瘤均有明显抑制作用。给药的剂量和抑瘤率没有正相关关系，中剂量抑瘤率反而比低剂量抑瘤率低。Efferth等选择55种癌细胞株研究青蒿琥酯(ART)抗癌活性时，发现ART对白血病细胞和结肠癌细胞显示出最强的抗癌活性，但对小细胞性肺癌细胞的活性最低。将无生理活性的青蒿酸、青蒿B经结构改造后，也成为具有抗肿瘤活性的化合物，对人肝癌细胞(SMMC-7721)有明显杀伤作用，对正常人胚肺细胞(WI-38)几无抑制作用，提示其具有选择性杀伤癌细胞的作用，同时在对人胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成的实验证明，这类化合物还能杀伤具有增殖能力的干细胞。

据目前的研究资料，青蒿素类抗肿瘤的作用机制主要包括两方面：一是细胞毒作用；二是抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。

目前关于青蒿素的剂型主要有青蒿素栓剂或口服制剂、青蒿琥酯的口服制剂和非肠道制剂、蒿甲醚肌注制剂等，但由于青蒿素由于它的水溶性差，所制成的片剂存在疗效差和难以吸收的缺点。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种由天然药物提取物青蒿素的系列衍生物蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯制成的微乳剂的制备工艺、配方及用途。本发明提供的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳剂、亚微乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒具有抗肿瘤的功能，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾给药等，并提供一种微乳剂、亚纳米乳、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒的制备方法。微乳剂的粒径应为0.8微米以下，但最佳粒度范围控制在500纳米以下。静脉给药用制剂的粒径控制在200纳米以下，最佳粒径范围应在100纳米左右。它是以蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制备的微乳剂、亚纳米乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾给药等。本微乳制剂粒径小，范围在800纳米以下，溶液澄明，热力学稳定。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳剂及其制备工艺，其中所说的微乳以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制得的乳剂、粉针剂、凝胶剂、固体脂质纳米球，给药途径可以为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾给药等。

所说的乳化剂可以选自例如磷脂、甘油三酯、吐温80、吐温20、聚氧乙烯烷基酯类、胺N-氧化的表面活性剂类、糖脂肪酸酯类。

所说的助乳化剂可以选自例如中链醇类如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。

所说的植物油可选自例如精制大豆油、橄榄油、氢化蓖麻油、癸酸和棕榈酸。

在本发明的一个实施方案中，所说蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的特征在于：每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯2-10克，精制大豆油5-15毫升，精制豆磷脂0.5-15克，丙二醇1-10毫升，乳滴的粒径范围为800纳米以下。

在本发明的另一个实施方案中，所说蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的特征在于：还可以向所说的上述乳剂中加入甘油、泊洛沙姆制备成微乳剂，其组成为每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克，精制大豆油5-15毫升，精制豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.8-3.2克，其余为注射用水，其粒径范围为300纳米以下。给药途径为静脉注射。

在本发明的另一个实施方案中，该乳剂被制备成粉针剂，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克，聚乙烯醇K30。

在本发明的另一个方案中，所说蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的特征为其被制备成凝胶剂，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-10克，豆磷脂0.5-3.0克，卡泊姆941 10-30克，三乙醇胺13.5-40.5克。

在本发明的另一个方案中，所说蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的特征在于：向所说的乳剂中加入硬脂酸将其制备成固体脂质纳米粒，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-15克，精制豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.6-3.0克，硬脂酸10-30克。

本发明另一方案还提供了制备上述蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的方法，其特征在于：制备微乳剂的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的甘油、精制大豆油、蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混匀；(2)加乙醇适量溶解，得澄清透明溶液；(3)加入处方量豆磷脂，80℃恒温水浴溶解得澄清溶液；(4)加入等体积注射用水，混匀，分装。

在本发明的一个实施方案中，该制备方法的特征在于：制备蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)粉针剂的制备方法为：取适量的聚乙烯醇K30将蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯包合，分散于葡萄糖溶液中冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。

还是在本发明的一个实施方案中，该方法的特征在于：蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯固体脂质纳米粒的制备方法为：取处方量蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯、豆磷脂和硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度的甘油和poloxamer 188制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混悬液。

本发明制备的微乳剂乳滴粒径在800nm以下，热力学稳定，可改善或提高蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯的溶解度与生物有效性。本发明可减少蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯剂量，提高制剂的有效性、靶向性，降低对胃肠的刺激。生产工艺简单，不需要特殊的仪器设备，有利于工业化大生产。

现在下面的实施例对本发明进行进一步的说明，但这些实施例并不是要在任何方面对本发明进行限制。

实施例：

实施例1(微乳)：取20克甘油、8克蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯和辛癸酸甘油三酯10克混匀，搅拌使溶，加乙醇适量得澄清透明溶液；再加入15克豆磷脂，80℃恒温水浴溶解得澄清溶液；加入等体积注射用水，混匀，充氮，分装。105℃下灭菌45分钟。

实施例2(亚纳米乳)：将100克中链甘油三酯、12克注射用豆磷脂、22克注射用甘油及适量注射用水置于高速组织捣碎机中，在氮气流下分散，再倾入二部乳匀机，缓慢加入90℃的精制大豆油50克和蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)20克，在氮气流下乳化至乳滴粒径小于0.8μm后，加水至1000毫升，过滤，灌装、充氮、压盖，高压灭菌(115℃，25分钟)即得。在25℃以下(避免冷冻)贮存。

实施例3(固体脂质纳米粒)：取10克蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)、10克豆磷脂和30克硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度含甘油30克和poloxamer 188 5克的溶液制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)混悬液。

实施例4(凝胶剂)：蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)15克，豆磷脂0.5-3.0克80℃±5℃水浴加热至豆磷脂完全溶解，加入卡泊姆941 30克，三乙醇胺40.5克即得。

实施例5(粉针剂)：取50克聚乙烯醇K30将蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)1克包合，分散于葡萄糖溶液500毫升中，冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。

Claims

1、一种新型抗疟药蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳剂，其特征在于，所说的微乳以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油。

2、如权利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳，其中所说的乳化剂是磷脂、甘油三酯、吐温80、吐温20、聚氧乙烯烷基酯类、胺N-氧化的表面活性剂类、糖脂肪酸酯类。

3、如权利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳，其中所说的助乳化剂是中链醇类如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。

4、如权利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳，其中所说的植物油是精制大豆油、橄榄油、氢化蓖麻油、癸酸和棕榈酸。

5、一种包含如权利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合物，其特征为其可以为粉针剂、凝胶剂、或固体脂质纳米粒。

6、如权利要求5所述的组合物，其特征为其可以为静脉给药、口服给药、或经皮给药的形式。

7、如权利要求5所述的一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合，其特征在于：每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯2-10克，精制大豆油5-15毫升，精制豆磷脂0.5-15克，丙二醇1-10毫升，乳滴的粒径范围为800纳米以下。

8、如权利要求5所述的一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以加入甘油、泊洛沙姆制备成微乳剂，其组成为每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克，精制大豆油5-15毫升，精制豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.8-3.2克，其余为注射用水，其粒径范围为300纳米以下。给药途径为静脉注射。

9、如权利要求5所述的一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以制备成粉针剂，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克，聚乙烯醇K30。

10、如权利要求5所述的一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以制备成凝胶剂，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-10克，豆磷脂0.5-3.0克，卡泊姆941 10-30克，三乙醇胺13.5-40.5克。

11、如权利要求5所述的一种蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以加入硬脂酸制备成固体脂质纳米粒，其组成为蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-15克，精制豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.6-3.0克，硬脂酸10-30克。

12、制备如权利要求8所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制备工艺，其特征在于：制备微乳剂的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的甘油、精制大豆油、蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混匀；(2)加乙醇适量溶解，得澄清透明溶液；(3)加入处方量豆磷脂，80℃恒温水浴溶解的澄清溶液；(4)加入等体积注射用水，混匀，分装。

13、制备如权利要求9所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制备工艺，其特征在于：制备蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯粉针剂的制备方法为：取适量的聚乙烯醇K30将蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯包合，分散于葡萄糖溶液中冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。

14、制备如权利要求11所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制备工艺，其特征在于：蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯固体脂质纳米粒的制备方法为：取处方量蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯、豆磷脂和硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度含甘油和poloxamer 188制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混悬液。