CN114460179A - 一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法。该方法包括以下步骤：(1)活化透析装置；(2)将复溶后的注射用醋酸地加瑞克放入步骤(1)活化后的透析装置中，将其密封后放入50mL～100mL的释放介质中，用搅拌释放装置进行搅拌，水浴加热，进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放；(3)在不同时间点取出释放介质，并补充等量空白释放介质，测定所取介质中注射用醋酸地加瑞克的浓度，计算注射用醋酸地加瑞克体外累积释放度。本发明为预测药物在体内的释放行为提供了检测方法，为药企进行工艺调整和释药特性的质量评价提供依据。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法。
背景技术
地加瑞克(Degarelix)，商品名为Firmagon，是由丹麦辉凌(Ferring)公司开发，于2008年12月24日被美国FDA批准上市的一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物。注射用醋酸地加瑞克是由活性成分地加瑞克和辅料甘露醇经冷冻干燥制得的用于治疗前列腺癌的药品，给药周期为28天。原研厂家辉凌公司申请的专利CN104334182中提及地加瑞克具有自聚集能力，最终会形成凝胶水溶液，自聚集使该化合物在皮下或肌肉内注射时在原位形成贮存制剂，根据剂量可持续释放数月，且发现原料药的粘度与制剂的粘度相关联，提示可通过检测地加瑞克原料药的粘度预测制剂在体内、外的释放，但未提及具体的体内、外释放度的测定方法。
缓控释微球产品释放度测定可采用流通池法，使用高端设备摸索介质和释放条件，确定释放度检测方法。使用该类高端设备价格不菲，目前大范围配备的厂家和实验室不多。
水凝胶类产品释放度测试有圆筒法、水浴摇床法和往复筒法，本产品使用上述方法，不易取样且测试结果差异大，不满足该产品的体外释放检测。
体外释放试验可以预估药物制剂在体内释放和代谢过程，有助于对药物制剂的有效性、潜在的风险进行评估。流通池法价格昂贵，圆筒法、水浴摇床法和往复筒法并不适合注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定，目前也没有关于此测定方法的报道。因此，亟需开发一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明采取的技术方案为：一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)活化透析装置；
(2)将复溶后的注射用醋酸地加瑞克放入步骤(1)活化后的透析装置中，将其密封后放入50mL～100mL的释放介质中，用搅拌释放装置进行搅拌，水浴加热，进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放；
(3)在不同时间点取出释放介质，并补充等量空白释放介质，测定所取介质中注射用醋酸地加瑞克的浓度，计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度；
所述透析装置为透析袋或透析管。
优选地，所述步骤(2)中复溶具体方式为：所述注射用醋酸地加瑞克为80mg规格，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶；所述注射用醋酸地加瑞克为120mg规格，按给药方式用3mL无菌注射用水复溶。
优选地，所述步骤(2)中释放介质为水或pH 7.1-7.4的磷酸盐缓冲液。水和pH7.1-7.4的磷酸盐缓冲液均能较好的模拟体内释放的pH环境。
优选地，所述释放介质还包括抑菌剂。进一步优选为苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、醋酸氯己定、苯酚、间甲酚中的一种。抑菌剂可以抑制微生物的滋生，防止微生物对注射用醋酸地加瑞克的释放产生影响。
优选地，所述步骤(2)中透析装置的截留分子量为50K～100K Dalton。截留分子量过低，产品释放受到阻滞，不能反映产品的真实释放情况；截留分子量过高，产品在尚未形成水凝胶时已透过透析装置，导致释放度检测结果偏高，无法判断是否为工艺问题所致释放过快，产品的真实释放情况得不到准确评价。
优选地，所述步骤(2)中搅拌释放装置选自震荡仪、磁力搅拌仪、溶出仪，其搅拌速率或震荡速率为0rpm～200rpm。
优选地，所述步骤(2)中水浴加热温度为20℃～50℃。温度过低，释放过慢；温度过高，给药早期释放过快。
优选地，所述步骤(3)中注射用醋酸地加瑞克的浓度测定方法为液相色谱法。
原研公司的注射用醋酸地加瑞克药代动力学提供了治疗组体内睾酮从第0天到第28天的百分比变化，结果见图1。从图中可以看出，第0d、1d、3d、7d、14d和28d测量了血清睾酮水平。0d-3d内，体内睾酮水平随着时间的增加急剧下降；3d-28d随着地加瑞克释放量的增加，体内睾酮水平受到持续性抑制。《中国药典》第四部指导原则9014对微粒制剂的首个取样点的释放量给出指导原则，释放量小于40％。指导原则9013对缓释、控释和迟释制剂的累积释放百分率给出指导原则，需达到90％以上。1d内累积释放度低于15％有利于初期睾酮的释放，不仅与药代动力学的数据相吻合，也与药典的指导原则一致。28d累积释放度高于95％与药代动力学数据和药典的指导原则相符合。采用本发明方法测定注射用醋酸地加瑞克体外释放度，原研参比制剂与自研制剂1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，与预测的体内释放行为相当，说明本方法适用于注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定。且本发明成本低廉，操作简便，为预测药物在体内的释放行为提供了检测方法，为药企进行工艺调整和释药特性的质量评价提供依据。
附图说明
图1为原研制剂治疗患者体内睾酮从第0天到第28天的百分比变化。
图2为实施例4的注射用醋酸地加瑞克原研参比制剂与实施例5的注射用醋酸地加瑞克自研制剂的体外释放曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明。实施例不应限定为对保护范围的限制。
实施例1
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量50KDa的透析管进行活化，活化方式为：5％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取80mg规格原研注射用醋酸地加瑞克参比制剂，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，将其密封后用胶带固定在常规溶出仪的转杆上，往溶出杯中加入50mL水溶液，控制温度37℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度。计算公式如下：
R：药物的累积释放度；Cn，Cn-1：分别为第n和n-1次取样时，介质中注射用醋酸地加瑞克的浓度；Vt：释放介质总体积；Vs：取样体积(Vs＝1mL)；m：加入的注射用醋酸地加瑞克样品量。
其中，注射用醋酸地加瑞克浓度的测定方法为液相色谱法，具体条件如下：
色谱柱：Waters Symmetry C18(5μm，250mm×4.6mm)；流速：1.0mL/min；波长：215nm；柱温：30℃；进样量：10μL；流动相A：磷酸盐缓冲液和乙腈的混合物，两者体积比为75：25，其中磷酸盐缓冲液浓度为10mmol/L，pH为4.5±0.1；流动相B：磷酸盐缓冲液和乙腈的混合物，两者体积比为50：50，其中磷酸盐缓冲液浓度为10mmol/L，pH为4.5±0.1；梯度洗脱程序：a.0min→50min时，B相：0％→36％；b.50min→80min时，B相：36％→100％。
按照实施例1的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表1所示。
表1实施例1的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下原研参比制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例2
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量80KDa的透析袋进行活化，活化方式为：a.在2％(W/V)的NaHCO3和1mmol/LEDTA(pH＝8.0)中煮沸10min，然后用蒸馏水清洗干净；b.在1mmol/L EDTA(pH＝8.0)中煮沸10min，用蒸馏水清洗干净后装满水备用；
(2)取120mg规格原研注射用醋酸地加瑞克参比制剂，按给药方式用3mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析袋中，将其密封后放入150mL广口瓶中，然后往广口瓶中加入100mL的介质溶液，介质溶液为pH＝7.1的磷酸盐缓冲液和1％苯扎氯铵，再用橡胶塞封口。将广口瓶放入震荡仪中，设置震荡频率150rpm，温度50℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析袋外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例2的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表2所示。
表2实施例2的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下原研参比制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例3
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量50KDa的透析管进行活化，活化方式为：50％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取80mg规格原研注射用醋酸地加瑞克参比制剂，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，密封后用铁架台进行固定，然后放入150mL的烧杯中，往烧杯中加入75mL的介质溶液，介质溶液为水和0.5％对羟基苯甲酸甲酯。将烧杯置于磁力搅拌器中，设置搅拌速率50rpm，温度20℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例3的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表3所示。
表3实施例3的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下原研参比制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例4
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量100KDa的透析管进行活化，活化方式为：20％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取80mg规格原研注射用醋酸地加瑞克参比制剂，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，将其密封后用胶带固定在常规溶出仪的转杆上，往溶出杯中加入50mLpH＝7.4的磷酸盐缓冲液。设置溶出仪的搅拌速率为200rpm，温度37℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例4的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表4所示。
表4实施例4的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下原研参比制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例5
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量100KDa的透析管进行活化，活化方式为：20％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取80mg规格自研注射用醋酸地加瑞克，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，将其密封后用胶带固定在常规溶出仪的转杆上，往溶出杯中加入50mLpH＝7.4的磷酸盐缓冲液。设置溶出仪的搅拌速率为200rpm，温度37℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例5的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表5所示。
表5实施例5的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下自研制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％。图2对比了实施例4的注射用醋酸地加瑞克原研参比制剂与实施例5的注射用醋酸地加瑞克自研制剂的体外释放曲线，得出自研制剂与原研参比制剂释放行为相当，说明该方法不仅适用于注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定，也可用于对比自研制剂与原研参比制剂的体外释放行为。
实施例6
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量50KDa的透析管进行活化，活化方式为：50％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取80mg规格自研注射用醋酸地加瑞克，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，密封后用铁架台进行固定，然后放入150mL的烧杯中，往烧杯中加入75mL的介质溶液，介质溶液为水和0.5％对羟基苯甲酸甲酯。将烧杯置于磁力搅拌器中，设置搅拌速率50rpm，温度20℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例6的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表6所示。
表6实施例6的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下自研制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％。释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例7
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量50KDa的透析管进行活化，活化方式为：5％乙醇过夜活化，纯化水冲洗3次备用；
(2)取120mg规格自研注射用醋酸地加瑞克，按给药方式用3mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析管中，将其密封后用胶带固定在常规溶出仪的转杆上，往溶出杯中加入50mL水溶液，控制温度37℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析管外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例7的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表7所示。
表7实施例7的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下自研制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％。释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
实施例8
本实施例为本发明的一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，包括如下步骤：
(1)取截留分子量80KDa的透析袋进行活化，活化方式为：a.在2％(W/V)的NaHCO3和1mmol/LEDTA(pH＝8.0)中煮沸10min，然后用蒸馏水清洗干净；b.在1mmol/L EDTA(pH＝8.0)中煮沸10min，用蒸馏水清洗干净后装满水备用；
(2)取120mg规格自研注射用醋酸地加瑞克，按给药方式用3mL无菌注射用水复溶，将复溶液全量转移至上述步骤(1)活化后的透析袋中，将其密封后放入150mL广口瓶中，然后往广口瓶中加入100mL的介质溶液，介质溶液为pH＝7.1的磷酸盐缓冲液和1％苯扎氯铵，再用橡胶塞封口。将广口瓶放入震荡仪中，设置震荡频率150rpm，温度50℃，即可进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放。
(3)于0d、1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d时，取透析袋外的介质溶液测定注射用醋酸地加瑞克的浓度，浓度的测定方法参考实施例1中的液相色谱法。每次取样1mL，同时补入1mL空白介质溶液。然后计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度，计算公式参考实施例1。
按照实施例8的测定方法，平行进行6组注射用醋酸地加瑞克体外释放度测定的实验，统计6次实验的平均值，其结果如表8所示。
表8实施例8的注射用醋酸地加瑞克体外释放测定结果
由上述释放度结果可知，该方法条件下自研制剂体外释放良好，1d内累积释放度低于15％，28d累积释放度高于95％，释放度结果与预测的体内释放行为相当，说明该方法可用于注射用醋酸地加瑞克的体外释放评估。
Claims (9)
1.一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)活化透析装置；
(2)将复溶后的注射用醋酸地加瑞克放入步骤(1)活化后的透析装置中，将其密封后放入50mL～100mL的释放介质中，用搅拌释放装置进行搅拌，水浴加热，进行注射用醋酸地加瑞克的体外释放；
(3)在不同时间点取出释放介质，并补充等量空白释放介质，测定所取介质中注射用醋酸地加瑞克的浓度，计算注射用醋酸地加瑞克的体外累积释放度；
所述透析装置为透析袋或透析管。
2.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中复溶具体方式为：所述注射用醋酸地加瑞克为80mg规格，按给药方式用4mL无菌注射用水复溶；所述注射用醋酸地加瑞克为120mg规格，按给药方式用3mL无菌注射用水复溶。
3.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中释放介质为水或pH 7.1-7.4的磷酸盐缓冲液。
4.如权利要求3所述的测定方法，其特征在于，所述释放介质还包括抑菌剂。
5.如权利要求4所述的测定方法，其特征在于，所述抑菌剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、醋酸氯己定、苯酚、间甲酚。
6.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中透析装置的截留分子量为50K～100KDalton。
7.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌释放装置选自震荡仪、磁力搅拌仪、溶出仪，其搅拌速率或震荡速率为0rpm～200rpm。
8.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(2)中水浴加热温度为20℃～50℃。
9.如权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述步骤(3)中注射用醋酸地加瑞克的浓度测定方法为液相色谱法。
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