CN1310999A - 低剂量艾替开韦制剂及其应用 - Google Patents
低剂量艾替开韦制剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1310999A CN1310999A CN 00126403 CN00126403A CN1310999A CN 1310999 A CN1310999 A CN 1310999A CN 00126403 CN00126403 CN 00126403 CN 00126403 A CN00126403 A CN 00126403A CN 1310999 A CN1310999 A CN 1310999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- entecavir
- compositions
- content
- low dose
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
每天给药含低剂量艾替开韦的组合物用于治疗乙肝病毒感染和/或并发感染。提供了低剂量艾替开韦的口服制剂。其他药物活性物质也可包括在艾替开韦组合物中或者可分开给药用于治疗乙肝病毒感染或用于治疗并发感染的患者。
Description
艾替开韦(Entecavir),[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮,是用于治疗乙肝病毒感染的抗病毒剂,目前正在进行临床评价。
Zahler等人在美国专利5206244中公开了艾替开韦及其治疗乙肝的应用。该专利公开的口服或非胃肠给药的有效抗病毒剂量为约1.0-50mg/kg体重,该所需剂量可以适当的时间间隔每日给药数次。
Bisacchi等人在WO 98/09964中公开了改进的合成艾替开韦的方法。
本发明涉及含有低剂量艾替开韦的药物组合物及这类低剂量组合物用于安全有效治疗乙肝病毒感染的应用。
本发明还涉及用低剂量的艾替开韦与其他药物活性物质联合治疗乙肝病毒感染的方法。适合该目的的其他物质包括其他抗病毒剂和/或免疫调节剂。艾替开韦和一种或多种其他药物活性物质可结合在同一种剂型内或者可以各自独立的剂型按照处方计划同时或顺序给药。
本发明还涉及含有低剂量药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
本发明涉及含有约0.001mg-约25mg低剂量抗病毒剂艾替开韦的药物组合物,该组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感染。优选的药物组合物含有约0.01mg-约10mg的艾替开韦,最优选的药物组合物含有约0.01-约5mg艾替开韦。并且,这类优选的和最优选的药物组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感染。
术语成人患者被定义为年龄为约16岁或16岁以上并且体重等于或高于50公斤的患者。含有上述范围低限量艾替开韦的药物组合物适于对儿童患者或体重低于50公斤的患者给药。
用于每日给药的上述低剂量艾替开韦药物组合物还可不太经常性地对某些患者给药。例如,对通过每日服用低剂量艾替开韦药物组合物进行治疗而使他们的乙肝病毒感染得到控制的患者可施行维持治疗方案以使其免受进一步的感染。这种维持治疗方案包括每日不足一次地服用低剂量艾替开韦组合物。例如,每三或四天给药一次或者每周给药一次就足矣。
本发明的低剂量艾替开韦药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式。例如优选的口服给药组合物可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式,或者可以是酏剂、溶液或悬浮液形式。按照本领域熟知的方法,低剂量艾替开韦药物组合物还可配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂,所述赋形剂包括这类组合物中常用的膨胀剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。
现在出人意料地发现,每日服用一次本发明的低剂量艾替开韦药物组合物可有效地治疗乙肝病毒感染,而不会产生在美国专利5206244中描述的高剂量方案给药带来的有害副作用。
本发明还涉及用上述的低剂量艾替开韦组合物联合一种或多种其他药物活性物质治疗乙肝病毒感染的方法。适于该目的的其他药物活性物质包括一种或多种抗病毒剂,例如地丹诺辛、拉米夫定、abacavir,adefovir,adefovir dipivoxil,泛昔洛韦,(2R,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羟甲基-1,3-二氧戊环(DPAD)、乙肝免疫调节蛋白(Enzo Biochem的EHT 899)、emtricitabine、1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A,α-天花粉蛋白)、epvudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韦林、tenofovir(PMPA)、2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氧-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C],以及其他氟代L-和D-核苷。适于该目的的药物活性物质还包括一种或多种免疫调节剂,例如α-干扰素、β-干扰素、pegylated干扰素、α-胸腺素和乙肝疫苗,例如HBV/MF59、Hepagene和Theradigm-HBV。
当其他药物活性物质适于口服给药时,他们可与低剂量艾替开韦结合形成单剂量的片剂或胶囊。如果一种或多种其他药物活性物质不能与艾替开韦相容性地结合在同一种剂型中,例如,如果给药方式不同或者如果给药频率不同,则一种或多种其他的药物活性物质可单独给药。一种或多种其他活性物质的给药量是其单独治疗的常用量或者由治疗的医师来决定减少用量。独立的剂型形式可按照处方计划同时或顺序给药。
本发明还包括用上述低剂量艾替开韦组合物治疗并发感染患者的方法。并发感染患者是除感染乙肝病毒外,还患有其他病毒性或非病毒性疾病的感染者。尤其是,这类治疗方法可用于并发感染丙型肝炎或HIV的乙肝患者。这种并发感染患者优选使用上述的低剂量艾替开韦组合物与一种或多种上述的其他药物活性物质联合治疗。例如并发乙肝和丙肝的患者除使用利巴韦林和干扰素进行治疗外,还应使用低剂量艾替开韦组合物进行治疗。
另一方面,本发明是含量低于或等于约10mg艾替开韦的药物组合物,尤其是片剂和胶囊的制备方法。这类组合物通过简单地将活性物质与赋形剂混合不能制成内容物均匀良好的制剂。传统的制粒方法也不适于如此低剂量的活性产品。
含有约0.001mg-约10mg艾替开韦的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备,以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将艾替开韦沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成:形成艾替开韦和粘合性物质的溶液,然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾或液流的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。随后,从载体表面除去溶剂,剩下粘着在载体基质表面的艾替开韦。这防止了艾替开韦与基质分离并在随后的操作中使艾替开韦的损失降到最低。
干燥后,将艾替开韦包衣的载体基质颗粒与组合物中包含的任何其他成分,例如崩解剂和/或润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填无到胶囊中。
在喷雾步骤期间,通过机械搅拌或气流搅拌使载体基质颗粒保持运动。在机械搅拌方法中,将载体基质放入机械(高剪切)搅拌机中搅拌。将含艾替开韦和粘合物质的溶液以控制的速率在雾化压力(0-2巴)下喷雾到载体基质颗粒上。为使艾替开韦最大量地沉着到载体上,调整喷雾装置的位置以确保围绕着载体进行喷雾。控制沉着的速率和喷雾方式以使颗粒的聚集降到最低。一旦沉着上含艾替开韦的溶液,将湿的艾替开韦/载体基质颗粒转移到干燥器中,盘式干燥器或流化床干燥器都适用。在升高的温度下除去溶剂。当溶剂是水或调节过pH的水时,适合的温度为约50℃-约80℃。
在气流搅拌方法中,将载体基质放入底部带有细孔筛的筒中。调节进入的气流以使基质颗粒的运动保持恒定和流动。平衡载体物质使其达到约25℃-约80℃。将含艾替开韦和粘合性物质的溶液以控制速率在上述雾化压力下喷雾到载体基质颗粒上。再有,调整喷雾装置的位置以确保围绕着载体进行喷雾,并控制沉着的速率以使颗粒的聚集降到最低。一旦沉着上艾替开韦溶液,将温度升高以除去溶剂。当溶剂是水或调节过pH的水时,适合的温度为约50℃-约80℃。在气流搅拌方法中,将艾替开韦沉着在载体基质上和除去溶剂的两步操作可在同一装置中进行,但在机械搅拌方法中,则需要两种装置。
上述方法还具有减少设备环境中操作人员与艾替开韦的接触。
虽然上面的方法描述的是含约0.005mg-约10mg艾替开韦的药物组合物的制备,但它们也可用于制备含有低剂量任何可溶性药物活性物质的药物组合物。
上述方法中的优选溶剂是水或调节过pH的水。可通过加入酸,例如盐酸降低水的pH来提高艾替开韦在水中的溶解度。
粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜尔胶和黄原胶,聚维酮是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%-约10%(重量)。
载体基质是易于被喷雾包衣并且不易聚集的可药用的物质。适合的物质包括微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖,微晶纤维素是优选的。终组合物中载体物质的含量优选为组合物总重的约80%-约95%(重量)。
终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%-约7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉乙醇酸钠、预明胶化淀粉和玉米淀粉,交联聚维酮是优选的。
终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约0.1%-约5%。适合的崩解剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠,硬脂酸镁是优选的。
所得的片剂或胶囊可以是膜包衣的,以便于服用。用于膜包衣的适合物质是聚合的包衣剂、色素、增塑剂、增溶剂等。适合的包衣剂包括羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。膜包衣组合物中还可包含作为增塑剂的聚乙二醇。膜包衣组合物中也可使用其他的增塑剂,例如柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯。适宜的增溶剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯,尤其是聚山梨醇酯80。适宜的色素包括二氧化钛和各种氧化铁。
将包衣组合物中的成分分散在适宜的溶剂,优选水中。包衣组合物可采用常规锅包衣或喷雾包衣技木用于片剂或胶囊。
下列实施例说明本发明的低剂量艾替开韦组合物。
实施例1
采用上述方法制备10微克艾替开韦片剂。
成分 | 量%(重量/重量) | 量/片 |
艾替开韦 | 0.01 | 0.01mg |
微晶纤维素,NF | 93.24 | 93.24mg |
交联聚维酮,NF | 4.00 | 4.00mg |
聚维酮,USP | 2.50 | 2.50mg |
硬脂酸镁,NF | 0.25 | 0.25mg |
纯水,USP* | 适量 | —— |
总计 | 100.00 | 100.00mg |
*通过干燥除去。
实施例2
采用上述方法制备10毫克艾替开韦胶囊。
成分 | 量%(重量/重量) | 量/枚 |
艾替开韦 | 10.00 | 10.00mg |
微晶纤维素,NF | 82.03 | 82.03mg |
交联聚维酮,NF | 4.00 | 4.00mg |
聚维酮,USP | 2.50 | 2.50mg |
硬脂酸镁,NF | 0.25 | 0.25mg |
盐酸 | 1.22 | 1.22mg |
纯水,USP* | 适量 | —— |
总计 | 100.00 | 100.00mg |
胶囊壳 ——
*通过干燥除去。
实施例3
采用上述方法制备50微克艾替开韦胶囊。
成分 | 量%(重量/重量) | 量/枚 |
艾替开韦 | 0.05 | 0.05mg |
磷酸二钙,NF | 93.20 | 93.20mg |
交联聚维酮,NF | 4.00 | 4.00mg |
羟丙基纤维素,NF | 2.50 | 2.50mg |
硬脂酸镁,NF | 0.25 | 0.25mg |
纯水,USP* | 适量 | —— |
总计 | 100.00 | 100.00mg |
胶囊壳 ——
*通过干燥除去。
实施例4
采用上述方法制备1毫克艾替开韦片剂。
成分 | 量%(重量/重量) | 量/片 |
艾替开韦 | 1.00 | 1.00mg |
甘露醇,NF | 90.00 | 90.00mg |
交联羧甲基纤维素钠,NF | 4.00 | 4.00mg |
甲基纤维素,NF | 2.50 | 2.50mg |
硬脂酸,NF | 2.50 | 0.25mg |
纯水,USP* | 适量 | —— |
总计 | 100.00 | 100.00mg |
*通过干燥除去。
实施例5
对实施例1的含0.01mg艾替开韦的100mg片剂和实施例4的含1.0mg艾替开韦的100mg片剂采用常规锅包衣或喷雾包衣技术用下面列出的组合物进行膜包衣。
*通过干燥除去。Opadry是市售的,含有羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、合成氧化铁黄和合成氧化铁红。1假设以片重为100mg进行计算。2适宜的增塑剂是柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯。
成分 | 量%(重量/重量) | 量/片1 |
Opadry | 1-10 | 1-10mg |
增塑剂2 | 0-10 | 0-10mg |
纯水,USP* | 适量 | _—— |
实施例6
对慢性乙肝病毒感染的人类患者给予28天艾替开韦,以随机、双盲、安慰剂对照、剂量调整试验方式研究艾替开韦的安全性和抗病毒活性。在所有试验剂量下,艾替开韦都显示出有效的抗病毒活性。每天分别服用一次剂量为0.05、0.1、0.5和1.0mg艾替开韦药剂,第28天时血液中的乙肝病毒DNA水平的平均对数减少分别为2.21,2.25,2.81和2.42。艾替开韦易于为患者耐受。
Claims (34)
1、一种给药频率为每日一次或少于一次用于治疗乙肝病毒感染和/或并发感染的药物组合物,含有可药用载体和约0.001mg-约25mg艾替开韦。
2、权利要求1的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.01mg-约10mg。
3、权利要求1的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.01mg-约5mg。
4、权利要求3的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.01mg。
5、权利要求3的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.05mg。
6、权利要求3的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.1mg。
7、权利要求3的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约0.5mg。
8、权利要求3的组合物,其中所述艾替开韦的含量为约1.0mg。
9、权利要求1的组合物,是片剂或胶囊形式的。
10、权利要求1的组合物,含有一种或多种其他药物活性物质。
11、一种低剂量艾替开韦的口服药物制剂,含有粘着于载体基质的约0.001mg-约10mg艾替开韦。
12、权利要求11的组合物,其中所述载体基质选自微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖,并且所述艾替开韦是通过具有足够粘性的聚合粘合性物质粘着在所述基质上的。
13、权利要求12的组合物,其中所述粘性物质选自聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶。
14、权利要求11的组合物,包括润滑剂和崩解剂。
15、权利要求14的组合物,其中所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠,并且所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、预明胶化淀粉和玉米淀粉。
16、一种低剂量艾替开韦的口服药物组合物,含有通过粘性物质包衣到载体基质上的艾替开韦、润滑剂和崩解剂,其中:
所述艾替开韦的含量为所述组合物重量的约0.001-约10%,
所述粘性物质的含量为所述组合物重量的约1-约10%,
所述载体的含量为所述组合物重量的约80-约95%,
所述崩解剂的含量为所述组合物重量的约1-约5%。
所述润滑剂的含量为所述组合物重量的约0.1-约5%。
17、权利要求16的组合物,其中所述粘性物质选自聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶,
所述载体基质选自微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖,
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、预明胶化淀粉和玉米淀粉,并且
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠。
18、权利要求17的组合物,其中所述粘性物质是聚维酮。
19、权利要求17的组合物,其中所述载体基质是微晶纤维素。
20、权利要求17的组合物,其中所述崩解剂是交联聚维酮。
21、权利要求17的组合物,其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
22、低剂量艾替开韦片剂组合物,含有:
约0.01%艾替开韦,
约93.24%微晶纤维素,
约4.0%交联聚维酮,
约2.50%聚维酮,和
约0.25%硬脂酸镁,所述百分数是基于重量/重量的。
23、低剂量艾替开韦片剂组合物,含有:
约1.0%艾替开韦,
约90.0%甘露醇,
约4.0%交联羧甲基纤维素钠,
约2.50%甲基纤维素,和
约2.50%硬脂酸,所述百分数是基于重量/重量的。
24、权利要求22的低剂量艾替开韦片剂组合物,具有外包衣膜。
25、权利要求23的低剂量艾替开韦片剂组合物,具有外包衣膜。
26、低剂量艾替开韦胶囊组合物,含有:
约10.0%艾替开韦,
约82.03%微晶纤维素,
约4.00%交联聚维酮,
约2.50%聚维酮,
约0.25%硬脂酸镁,和
约1.22%盐酸,所述百分数是基于重量/重量的。
27、低剂量艾替开韦胶囊组合物,含有:
约0.05%艾替开韦,
约93.20%磷酸二钙,
约4.00%交联聚维酮,
约2.50%羟丙基纤维素,和
约0.25%硬脂酸镁,所述百分数是基于重量/重量的。
28、含有低剂量可溶性药物活性物质的口服药物组合物的制备方法,包括:
(a)将所述药物活性物质和粘性物质溶于溶剂中,
(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上,
(c)干燥步骤(b)所述包衣载体基质,和
(d)将步骤(c)所述干燥的包衣载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
29、权利要求28的方法,其中所述药物活性物质的含量占所述组合物重量的约0.001-约10%(重量/重量)。
30、权利要求29的方法,其中所述药物活性物质是艾替开韦,并且所述溶剂是水或具有酸性pH的水。
31、权利要求28的方法,其中在喷雾步骤(b)期间,所述载体基质通过机械搅拌保持运动,并且在步骤(c)中,所述包衣载体基质在盘式干燥器或流化床干燥器中进行干燥。
32、权利要求28的方法,其中在喷雾步骤(b)期间,所述载体基质通过气流搅拌保持运动,并且在步骤(c)中,所述包衣载体基质也通过气流搅拌进行干燥。
33、一种给药频率为每日一次或少于一次用于治疗乙肝病毒感染和/或并发感染的药物组合物,含有可药用载体、约0.001mg-约25mg艾替开韦和有效量的第二种药物活性物质。
34、含有可药用载体和约0.001mg-约25mg艾替开韦的组合物在制备给药频率为每天一次或少于一次的用于治疗乙肝病毒感染和/或并发感染的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18567200P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
US60/185,672 | 2000-02-29 |
Related Child Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200510128719 Division CN1813753B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CNA2008101492879A Division CN101385732A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 200810170016 Division CN101444511B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN2012101468842A Division CN102772413A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1310999A true CN1310999A (zh) | 2001-09-05 |
Family
ID=22681972
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012101468842A Pending CN102772413A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 200810170016 Expired - Lifetime CN101444511B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 200510128719 Ceased CN1813753B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 00126403 Pending CN1310999A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CNA2008101492879A Pending CN101385732A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012101468842A Pending CN102772413A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 200810170016 Expired - Lifetime CN101444511B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
CN 200510128719 Ceased CN1813753B (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008101492879A Pending CN101385732A (zh) | 2000-02-29 | 2000-08-29 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CN (5) | CN102772413A (zh) |
HK (1) | HK1040196A1 (zh) |
UY (1) | UY26595A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200205900B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009026790A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-03-05 | Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory | Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof |
CN1820744B (zh) * | 2006-04-04 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 |
CN101244260B (zh) * | 2007-02-14 | 2011-12-28 | 成都地奥九泓制药厂 | 一种治疗慢性乙型肝炎的联合用药物 |
CN102552210A (zh) * | 2012-01-10 | 2012-07-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊及其制备方法 |
CN102578564A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-07-18 | 江苏江山制药有限公司 | 速崩直压型颗粒甘露醇制剂的制备方法 |
CN1732944B (zh) * | 2005-09-02 | 2013-05-08 | 海南中和药业有限公司 | 恩替卡韦分散片及其制备方法 |
CN104379147A (zh) * | 2012-04-18 | 2015-02-25 | 第一药品株式会社 | 制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102416003A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备恩替卡韦片剂的方法 |
AU2016211186A1 (en) * | 2015-02-01 | 2017-08-17 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | High surface-area lyophilized compositions comprising arsenic for oral administration in patients |
CN112535736B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-08-29 | 石家庄四药有限公司 | 一种恩替卡韦组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
-
2000
- 2000-08-29 CN CN2012101468842A patent/CN102772413A/zh active Pending
- 2000-08-29 CN CN 200810170016 patent/CN101444511B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 CN CN 200510128719 patent/CN1813753B/zh not_active Ceased
- 2000-08-29 CN CN 00126403 patent/CN1310999A/zh active Pending
- 2000-08-29 CN CNA2008101492879A patent/CN101385732A/zh active Pending
-
2001
- 2001-02-23 UY UY26595A patent/UY26595A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-04 HK HK02101639.3A patent/HK1040196A1/zh unknown
- 2002-07-23 ZA ZA200205900A patent/ZA200205900B/en unknown
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1732944B (zh) * | 2005-09-02 | 2013-05-08 | 海南中和药业有限公司 | 恩替卡韦分散片及其制备方法 |
CN1820744B (zh) * | 2006-04-04 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 |
CN101244260B (zh) * | 2007-02-14 | 2011-12-28 | 成都地奥九泓制药厂 | 一种治疗慢性乙型肝炎的联合用药物 |
WO2009026790A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-03-05 | Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory | Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof |
CN102578564A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-07-18 | 江苏江山制药有限公司 | 速崩直压型颗粒甘露醇制剂的制备方法 |
CN102552210A (zh) * | 2012-01-10 | 2012-07-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊及其制备方法 |
CN102552210B (zh) * | 2012-01-10 | 2013-12-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊组合物及其制备方法 |
CN104379147A (zh) * | 2012-04-18 | 2015-02-25 | 第一药品株式会社 | 制备用于口服给药的低剂量恩替卡韦制剂的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200205900B (en) | 2004-03-29 |
CN101385732A (zh) | 2009-03-18 |
CN1813753C (zh) | |
HK1040196A1 (zh) | 2002-05-31 |
CN1813753A (zh) | 2006-08-09 |
CN1813753B (zh) | 2010-04-07 |
CN101444511B (zh) | 2013-01-02 |
CN101444511A (zh) | 2009-06-03 |
UY26595A1 (es) | 2001-09-28 |
CN102772413A (zh) | 2012-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1267880B1 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
EP2854773B1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
CN1813753B (zh) | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 | |
JP2007517039A (ja) | 変性放出製剤の吸収増強 | |
AU2006235960B2 (en) | Low dose entecavir formulation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1040196 Country of ref document: HK |