KR101120971B1

KR101120971B1 - 주사용 조성물

Info

Publication number: KR101120971B1
Application number: KR1020057020410A
Authority: KR
Inventors: 야스오 도이; 유이치로 이노우에; 노부유키 다케치; 유우스케 사쿠라이
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2012-03-05
Also published as: EP1618894A4; EP1618894A1; TW200505487A; WO2004096279A1; KR20060013378A; ES2686898T3; EP1618894B1; TWI344847B

Abstract

본 발명은 산성 약학적 화합물, 카르보네이트, 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하고, 적어도 상기 산성 약학적 화합물이 고체인 주사용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 산성 세펨계 항생물질을 함유하고, 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건 (급격한 온도 상승) 하에서 사용되는 경우조차도 바이알의 과도한 내부 기압 증가 및 점적 주입 실린더 내의 액체면의 저하가 없으며, 각 성분을 급속히 용해시키는 주사용 조성물을 제공할 수 있다.

Description

주사용 조성물 {COMPOSITION FOR INJECTION}

본 발명은 주사용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 산성 약학적 화합물 및 염기성 물질을 함유하는 주사용 조성물에 관한 것이다.

세펨계 항생물질은, 일부 예에 있어서 안정성 및 제조의 관점에서 유리한, 산성 물질과의 염 또는 부가물을 기재로 할 수 있다. 상기와 같은 세펨계 항생물질의 예로는, 임상적 적용에 있어서 유용한, 염산 세포티암 (cefotiam hydrochloride: CTM), 염산 세프메녹심 (cefmenoxime hemihydrochloride: CMX) 및 염산 세포조프란(cefozopran hydrochloride: CZOP)가 포함된다.

또한, 최근 임상적 문제점을 내포하고 있는 MRSA (메티실린 내성 황색 포도상 구균)에 대해 효과적인, 하기 화학식 I 로 표현되는 화합물이 또한 유기산 또는 무기산과 그의 염 또는 부가물로서 사용된다:

산성 세펨계 항생물질과 같은 산성 약학적 화합물은 주사시에 환자가 통증을 느끼게 한다는 점에서 바람직하지 못한 성질을 갖는다. 상기 문제점을 해결하기 위한 접근법으로서, 일본 공개 특허 공보 제 53-29936 호는 실시예 1 에서 염산 세포티암 및 탄산나트륨을 약 1:1 의 당량비로 함유하는 조성물을 개시한다. 또한, 상기 참조문헌은 탄산나트륨의 부가에 의해 제공되는, CTM 의 개선된 용해속도의 탁월한 이점을 개시한다.

통상적으로는, 주사 제제를 용해시킴에 있어서, 주사 제제가 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건(온도의 급격한 상승) 하에서 사용될 경우, 바이알 (vial)의 내부 기압이 증가하고, 주사기 내로의 용해액 흡입 동안에 바늘로 찌르는 자리로부터 액체가 누출되는 것이 발생할 수 있다. 심지어 상기 참조문헌에 기재되어 있는 탄산나트륨과 조합된 제제에 대해서는, 이것이 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건(온도의 급격한 상승) 하에서 바이알 제제로 사용될 경우, 용해 동안에 바이알의 내부 기압이 과도하게 증가하고, 이는 주사기 내로의 용해액 흡입 동안에 바늘로 찌르는 자리로부터 액체 누출을 야기할 수 있어, 개선의 여지를 남겨두고 있다. 이에, 상기 생성물을 용해시킴에 있어서 그와 같은 문제점을 개선시킬 필요가 있다.

발명의 개시

전술한 문제점을 고려하여, 본 발명의 목적은, 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건(온도의 급격한 상승) 하에서 사용될 경우조차도, 주사기 내로 의 용해액 흡입 동안에 바늘로 찌르는 자리로부터의 액체 누출이 없는 주사용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 전술한 목적을 달성하기 위하여 광범위하게 연구하였고, 산성 약학적 화합물 및 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하는 주사용 조성물을 카르보네이트와 함께 특정한 양의 비로 조합함으로써, 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건 하에서 사용될 경우조차도 바이알의 내부 기압의 과도한 증가가 없는, 산성 약학적 화합물을 함유하는 주사용 조성물을 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였고, 그 후 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 산성 약학적 화합물, 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하고, 적어도 상기 산성 약학적 화합물이 고체인 주사용 조성물;

(2) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 및 산성 약학적 화합물을 수성 용매 중에 혼합할 때에 소량의 이산화탄소가 발생하는 주사용 조성물;

(3) 상기 (1)에 있어서, 산성 약학적 화합물이 산성 세펨계 항생물질인 주사용 조성물;

(4) 상기 (1)에 있어서, 산성 약학적 화합물이 세포티암, 세프메녹심, 세포조프란 또는 하기 화학식 I 로 표현되는 화합물의 유기산 염, 무기산 염, 유기산 부가물 또는 무기산 부가물인 주사용 화합물:

[화학식 I]

(5) 상기 (1)에 있어서, 산성 약학적 화합물이 세포티암, 세프메녹심 또는 세포조프란의 염산염인 주사용 조성물;

(6) 상기 (1)에 있어서, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 주사용 조성물;

(7) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물이 염기성 아미노산, 트리소듐 포스페이트, 디소듐 포스페이트, 수산화나트륨 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 염기성 화합물인 주사용 조성물;

(8) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물이 아르기닌인 주사용 조성물;

(9) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트가 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 이의 혼합물인 주사용 조성물;

(10) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트가 탄산나트륨인 주사용 조성물;

(11) 상기 (1)에 있어서, 용해 이후의 pH 가 약 3.5 내지 약 9.5 인 주사용 조성물;

(12) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 총량이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대해 약 0.3 내지 약 6.2 당량인 주사용 조성물;

(13) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 총량이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 약 0.07 내지 약 0.82 중량부인 주사용 조성물;

(14) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트의 양이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여 약 0.1 내지 약 3.4 당량인 주사용 조성물;

(15) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트의 양이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 약 0.01 내지 약 0.22 중량부인 주사용 조성물;

(16) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 양이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여 약 0.2 내지 약 2.8 당량인 주사용 조성물;

(17) 상기 (1)에 있어서, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 양이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 약 0.06 내지 약 0.60 중량부인 주사용 조성물;

(18) 상기 (1)에 따른 주사용 조성물을 함유하는 바이알 제제;

(19) 상기 (18)에 있어서, 25℃ 에서의 내부 기압이 약 40 내지 약 100 kPa 인 바이알 제제;

(20) 상기 (1)에 따른 주사용 조성물을 함유하는 키트(kit) 제제;

(21) 상기 (20)에 있어서, 상기 (1)에 따른 주사용 조성물을 함유하는 3 내지 50 mL 의 바이알을 포함하고, 25℃ 에서 상기 바이알의 내부 기압이 약 40 내지 약 100 kPa 인 키트 제제;

(22) 상기 (20)에 있어서, 상기 (1)에 따른 주사용 조성물을 함유하는 51 내지 300 mL 의 바이알을 포함하고, 25℃ 에서 상기 바이알의 내부 기압이 약 0.5 내지 약 39 kPa 인 키트 제제;

(23) 상기 (20)에 있어서, (i) 상기 (1)에 따른 주사용 조성물을 그 중에 고체의 형태로 캡슐화한 구획 및 (ii) 생리 식염액 또는 글루코스 용액을 그 중에 캡슐화한 구획을 포함하며, 상기 두 구획이 사용시 서로 통하도록 구성되어 있는, 키트 제제;

(24) 상기 (1)에 따른 조성물의 용액을 동결건조함으로써 수득되는 주사용 조성물; 및

(25) 상기 (1)에 따른 조성물의 용액을 동결시킴으로써 수득되는 주사용 조성물.

본 발명을 하기에 상세히 설명할 것이다.

본 발명에서 사용되는 산성 약학적 화합물은 주사용 정제수 중에 용해될 때에 산성인 약학적 화합물이다. 상기와 같은 약학적 화합물은 바람직하게는 주사용 정제수 중에 용해될 때에 산성인 산성 세펨계 항생물질 등이다. 산성 세펨계 항생물질의 예로는 세포티암, 세프메녹심, 세포조프란, 세프피롬(cefpirome), 세페핌(cefepime), 및 하기 화학식 I 로 표현되는 화합물과 유기산 또는 무기산과의 염 또는 부가물, 또는 그 자체가 산성 물질인 세프타지딤(ceftazidime)이 포함된다.

[화학식 I]

유기산 또는 무기산은 그것이 약학적으로 허용가능하다면, 특별히 제한되지 아니한다. 유기산의 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 포함된다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등이 포함된다. 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 바람직하다.

산성 세펨계 항생물질의 바람직한 예로는, 구체적으로는 하기가 포함된다: 하기 화학식 II 로 표현되는 염산 세포티암 (CTM):

하기 화학식 III 으로 표현되는 염산 세프메녹심 (CMX):

하기 화학식 IV 로 표현되는 염산 세포조프란 (CZOP):

황산 세프피롬 (cefpirome sulfate: CPR), 세프타지딤 (ceftazidime: CAZ), 염산 세페핌 (cefepime dihydrochloride: CFPM), 황산 세프피롬 (cefpirome sulfate), 및 하기 화학식 I 로 표현되는 화합물의 아세테이트:

[화학식 I]

(이하, "화합물 I 의 아세테이트"로서 간단히 칭함).

상기 산성 세펨계 항생물질은 단독으로 또는 2 이상의 화합물의 조합물로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 세포티암, 세프메녹심, 세포조프란, 및 화학식 I 로 표현되는 화합물은 잘 공지된 방법, 또는 통상적 유기 합성법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기의 공보에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

세포티암은, 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 제 53-29913 호에 개시된 방법 및 잘 공지된 통상적 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다.

세프메녹심은, 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 제 55-79393 호에 개시된 방법 및 잘 공지된 통상적 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다.

세포조프란은, 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 제 1-250322 호에 개시된 방법 및 잘 공지된 통상적 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 I 로 표현되는 화합물은, 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 제 11-255772 호에 개시된 방법 및 임의의 잘 공지된 통상적 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다.

상기 화합물은 임의의 잘 공지된 방법 또는 전술한 공보에 개시된 방법에 의하여 유기산 또는 무기산과의 염 또는 부가물로 전환될 수 있다.

또한, 상기 항생물질, 또는 유기산 또는 무기산과 그의 염 또는 부가물은 용매 부가물 (용매화물) 또는 비용매 부가물 (비용매화물), 특히 수화물 또는 비수화물일 수 있다. 또한, 상기 화합물이 배위 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체(conformer) 등으로서 존재할 경우, 원한다면, 임의의 잘 공지된 분리 및 정제 방법을 사용하여 개별 이성질체들로 단리하는 것이 가능하다. 상기 화합물이 라세미체인 경우, 통상적인 광학적 분할 방법을 이용하여 이를 S- 및 R-이성질체로 분리할 수 있다. 상기 화합물의 입체이성질체가 존재할 경우, 개별 입체이성질체 및 이의 혼합물이 또한 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 상기 화합물은 동위원소 (예를 들어, ³H, ¹⁴C 및 ³⁵S) 등으로 표지화될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 카르보네이트는 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 알칼리 금속의 카르보네이트 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 비카르보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등) 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트 (예를 들어, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등), 더욱 바람직하게는 알칼리 금속의 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 가장 바람직하게는 탄산나트륨이다. 상기 카르보네이트는 단독으로 또는 2 이상의 화합물의 조합물로 사용될 수 있다

본 발명에서 사용되는 카르보네이트 이외의 염기성 화합물로는 (1) 유기 염기, 예컨대 염기성 아미노산, 및 (2) 카르보네이트 이외의 무기 염기가 포함된다. 염기성 아미노산의 예로는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴 등이 포함된다. 이들 중에서, 아르기닌이 바람직하다. D-이성질체 또는 L-이성질체 어느 것도 사용될 수 있으나, L-이성질체가 바람직하다. 카르보네이트 이외의 무기 염기의 예로는 트리소듐 포스페이트, 디소듐 포스페이트, 수산화나트륨, 메글루민 등이 포함된다. 이들 중에서, 트리소듐 포스페이트가 바람직하다. 상기 염기성 화합물은 단독으로 또는 2 이상의 화합물의 조합물로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 주사용 조성물은 필요한 경우, 완충제 (예를 들어, 소듐 디 히드로겐 포스페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트 등), 등장화제 (예를 들어, 글루코스, 염화나트륨 등), 안정화제 (예를 들어, 소듐 히드로겐 술피트 등), 무통화제 (예를 들어, 글루코스, 벤질 알콜, 염산 메피바카인, 염산 크실로카인, 염산 프로카인, 염산 카르보카인 등), 보존제 (예를 들어, p-옥시벤조산 에스테르, 예컨대 메틸 p-옥시벤조에이트 등, 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올, 벤질 알콜 등) 등을 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 주사용 조성물은 비타민 등을 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 주사용 조성물은, 필요한 경우, 수성 용매를 함유할 수 있다. 수성 용매의 예로는 주사용 정제수, 생리 식염액, 및 글루코스 용액이 포함된다.

본 발명의 주사용 조성물에 있어서, 적어도 산성 약학적 화합물이 고체이다. 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물은 각각 고체일 수 있거나, 또는 전술한 수성 용매 중에 용해된 용액과 같은 액체일 수 있다. 바람직하게는 상기 3가지 성분 모두가 고체이다. 본원에서 사용되는 바로서, "고체"는 통상적인 의미를 가지는 결정 및 무정형 물질을 포함한다. 고체 성분의 형태는 특별히 제한되지 아니하나, 용해 속도의 관점에서 분말이 바람직하다.

본 발명의 주사용 조성물은, 카르보네이트 및 산성 약학적 화합물이 수성 용매 중에 혼합될 때에 소량의 이산화탄소가 발생하나, 기포는 급속히 사라지는 것을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 비록 기포가 소량으로 발생할지라도, 고체 성분은 놀랍게도 급속히 용해된다. 또한, 발생된 기포는 급속히 사라지며, 이에 의 해, 고체 성분의 용해가 신속히 시각적으로 확인될 수 있다.

본원에서 사용되는 바로서, "카르보네이트 및 산성 약학적 화합물을 수성 용매 중에 혼합하는" 것이란, 예를 들어, (1) 카르보네이트 및 산성 약학적 화합물을 포함하는 고체를 수성 용매와 함께 혼합하는 것, 및 (2) 산성 약학적 화합물의 고체를 카르보네이트를 함유하는 수성 용액과 함께 혼합하는 것 등을 언급한다. 다시 말하자면, 수성 용매는 개별적으로 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 조성물 중에 혼입될 수 있다.

이와 관련하여, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물이 동시에 혼합될 수 있거나 또는 동시에 혼합되지 않을 수 있으나, 바람직하게는 동시에 혼합된다.

본원에 사용되는 바로서, "소량(의 이산화탄소 발생)"이란, 예를 들어, (1) 본 발명의 조성물이 바이알 제제일 경우, 비록 바이알 중의 내부 기압을 진공 수준 근처 (구체적으로는, 13.3 kPa 이하의 내부 기압)에까지 미리 감압하지 않더라도, 주사용 용액을 주사기로 흡입함에 있어 액체 누출이 전혀 발생하지 않을 정도까지 이산화탄소의 발생량이 작다는 것, 또는 (2) 본 발명의 주사용 조성물을 바이알 제제 또는 백(bag)을 포함하는 키트 제제로서 통상적 주입 세트 (예를 들어, Terufusion 주입 세트 (상표명), Terumo Corporation 제)에 연결하여, 연속 주입 작업을 수행할 경우, 글루코스 용액을 비교 대조로서 사용하여, 주입 튜브 중 액체면의 저하가 10 mm 이하 (더욱 바람직하게는 7 mm 이하, 특히 바람직하게는 5 mm 이하, 가장 바람직하게는 3 mm 이하)인 정도까지 이산화탄소의 발생량이 작다는 것을 의미한다.

더욱 구체적으로는, 본 명세서에서의 "소량의 이산화탄소가 발생하는 주사용 조성물"은, 예를 들어, 본 발명의 주사용 조성물 중 고체 성분 1 g (역가)을 실온에서 내부 기압이 약 77 kPa 인 35 mL 바이알 중에 용해시켜 5 mL 의 주사용 용액을 제조할 경우, 용해 후의 바이알 중 내부 기압이 약 90 내지 약 140 kPa 인 주사용 조성물이다.

이산화탄소의 발생량은 카르보네이트의 조합 당량 (또는 조합량)을 조절함으로써 제어될 수 있다.

카르보네이트의 조합 당량 (또는 조합량)은 산성 약학적 화합물의 형태 등에 따라 변화한다. 카르보네이트의 조합 당량은, 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.1 내지 약 3.4 당량, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 3.0 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 2.0 당량, 더더욱 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.3 당량이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 카르보네이트의 조합 당량은 염산 세포티암 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.1 내지 약 1.0 당량, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.7 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.6 당량이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 카르보네이트의 조합 당량은 화합물 I 의 아세테이트 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.3 내지 약 3.4 당량, 바람직하게는 약 0.6 내지 약 2.3 당량, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 당량이다. 한편, 카르보네이트의 조합량은 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.01 내지 약 0.22 중량부, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.20 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.13 중량부, 더더욱 바람직하게는 약 0.06 내지 0.09 중량부이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 카르보네이트의 조합량은 염산 세포티암 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.01 내지 약 0.17 중량부, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.12 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.10 중량부이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 카르보네이트의 조합량은 화합물 I 의 아세테이트 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.02 내지 약 0.22 중량부, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.15 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.06 내지 약 0.13 중량부이다.

본 발명의 용해된 조성물을 함유하는 주사 제제의 pH 는, 주사에 수반되는 통증 억제의 관점에서, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 9.5, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 약 9, 특히 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 가장 바람직하게는 약 6 내지 약 8 이다.

상기 pH 는, 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량 (또는 조합량)을 조절함으로써 용이하게 제어될 수 있다.

다시 말하자면, 본 발명의 주사용 조성물 중 카르보네이트 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량 (또는 조합량)의 합계 (이하, "염기성 화합물의 총량"으로 간단히 칭함)는 pH 조절의 관점에서, 산성 약학적 화합물의 형태 등에 따라 변화한다. 그러나, 염기성 화합물의 총량 (조합 당량)은, 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.3 내지 약 6.2 당량, 바람직하게는 약 0.6 내지 약 5.7 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 4.6 당량, 더더욱 바람 직하게는 약 1.5 내지 약 3.8 당량이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 염기성 화합물의 총량 (조합 당량)은 염산 세포티암 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.3 내지 약 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.6 내지 약 2.6 당량, 더욱 바람직하게는 약 1.4 내지 약 2.4 당량이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 염기성 화합물의 총량 (조합 당량)은 화합물 I 의 아세테이트 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.6 내지 약 6.2 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 5.0 당량, 더욱 바람직하게는 약 2.6 내지 약 4.6 당량이다. 한편, 염기성 화합물의 총량 (조합량)은 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.07 내지 약 0.82 중량부, 바람직하게는 약 0.14 내지 약 0.77 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.69 중량부, 더더욱 바람직하게는 약 0.36 내지 약 0.64 중량부이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 염기성 화합물의 총량 (조합량)은 염산 세포티암 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.07 내지 약 0.72 중량부, 바람직하게는 약 0.14 내지 약 0.64 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.35 내지 약 0.56 중량부이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 염기성 화합물의 총량 (조합량)은 화합물 I 의 아세테이트 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.08 내지 약 0.82 중량부, 바람직하게는 약 0.14 내지 약 0.71 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.39 내지 약 0.68 중량부이다.

본 발명의 주사용 조성물 중 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량 (또는 조합량)은, 기재된 바와 같은 양으로 조합되는 카르보네이트, 목적하는 pH, 및 염기성 화합물의 총량에 따라 결정된다. 구체적으로는, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량 (또는 조합량)은 산성 약학적 화합물의 형태 등에 따라 변화한다. 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량은, 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.2 내지 약 2.8 당량, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 2.7 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.6 내지 약 2.6 당량, 더더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2.5 당량일 수 있다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량은, 염산 세포티암 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.2 내지 약 2.0 당량, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.9 당량, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.8 당량이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합 당량은, 화합물 I 의 아세테이트 1 당량에 대하여, 일반적으로는 약 0.3 내지 약 2.8 당량, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.7 당량, 더욱 바람직하게는 약 1.6 내지 약 2.6 당량이다. 한편, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합량은 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.06 내지 약 0.60 중량부, 바람직하게는 약 0.11 내지 약 0.57 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.20 내지 약 0.56 중량부, 더더욱 바람직하게는 약 0.30 내지 약 0.55 중량부이다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 경우, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합량은 염산 세포티암 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.06 내지 약 0.55 중량부, 바람직하게는 약 0.11 내지 약 0.52 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.30 내지 약 0.46 중량부이고, 산성 약학적 화합물이 화합물 I 의 아세테이트인 경우, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 조합량은 화합물 I 의 아세테이트 1 중량부에 대하여, 일반적으로는 약 0.06 내지 약 0.60 중량부, 바람직하게는 약 0.11 내지 약 0.56 중량부, 더욱 바람직하게는 약 0.33 내지 약 0.55 중량부이다.

본 발명의 조성물은 바이알 제제 및 키트 제제와 같은 다양한 형태로 있을 수 있다.

상기 형태의 예로는 하기가 포함된다:

형태 1 : 산성 약학적 화합물, 카르보네이트, 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하는 고체 (예를 들어, 분말, 과립 등);

형태 2 : 형태 1 의 고체를 캡슐화한 바이알 제제;

형태 3 : 형태 1 의 고체 및 수성 용매를 포함하는 키트 제제; 및

형태 4 : 산성 약학적 화합물 및 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하는 고체, 및 카르보네이트의 용액을 포함하는 키트 제제; 등.

본 발명의 조성물이 바이알 제제 (바람직하게는, 형태 2 의 바이알 제제)인 경우, 바이알 크기는 바이알의 용도에 따라서 적합하게 선택된다. 예를 들어, 수성 용매를 바이알 내에 붓고 주사용 조성물의 고체 성분을 용매에 용해시켜 주사용 용액을 제조한 후, 주사용 용액을 주사기 내로 흡입시켜 사용하는 경우, 바이알 크기는 약 3 내지 약 50 mL, 바람직하게는 약 5 내지 약 45 mL, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mL 이다. 바이알의 내부 기압은, 수성 용매를 바이알 내에 붓고 주사용 조성물의 고체 성분을 용매에 용해시켜 주사용 용액을 제조하는 경우, 주사 기 내로의 흡입 동안의 그의 누출 방지 및 주사기 내로의 흡입 용이성의 관점에서, 바람직하게는 약 90 내지 약 140 kPa 이다.

이 때문에, 실온 (25℃)에서 사용 이전에 바이알의 내부 기압은 바람직하게는 약 40 내지 약 100 kPa, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 90 kPa, 가장 바람직하게는 약 75 내지 약 85 kPa 이다. 또한, 이 경우에 있어서 산성 약학적 화합물의 양은 예를 들어, 35 mL 바이알의 경우, 바람직하게는 0.2 내지 5 g, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 g 이고, 17 mL 바이알의 경우, 바람직하게는 0.2 내지 4 g, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1 g 이고, 9 mL 바이알의 경우, 바람직하게는 0.2 내지 4 g, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 g 이다.

바이알이 주입용으로 사용될 경우, 다량의 주사용 용액을 한번에 제조할 필요가 있고, 바이알 크기는 예를 들어, 약 51 내지 약 300 mL, 바람직하게는 약 70 내지 약 200 mL, 더욱 바람직하게는 약 90 내지 약 150 mL 이다. 수성 용매를 바이알 내에 붓고, 주사용 조성물의 고체 성분을 용매에 용해시켜 주입용 용액을 제조할 경우, 바이알의 내부 기압은, 주사기 내로의 흡입 동안의 그의 누출 방지 및 주입 용기(예를 들어, 130 mL 바이알 등) 내로의 흡입 용이성의 관점에서, 바람직하게는 약 90 내지 약 110 kPa 이다 .

이 때문에, 실온 (25℃)에서 사용 이전에 바이알의 내부 기압은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 39 kPa, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 약 20 kPa, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 10 kPa 이다. 또한, 이 경우에 있어서 산성 약학적 화합물의 양은, 예를 들어, 300 mL 바이알의 경우에 바람직하게는 2 내지 8 g, 더욱 바람직 하게는 3 내지 6 g 이고, 200 mL 바이알의 경우에 바람직하게는 1 내지 6 g, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 g 이며, 100 mL 바이알의 경우에 바람직하게는 0.2 내지 5 g, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 g 이다.

형태 3 의 키트 제제의 적합한 예로는, 분할벽에 의해 나뉘어진 2개의 일체형 구획으로 이루어진 백을 포함하고, 여기에서, 산성 약학적 화합물, 카르보네이트, 및 상기 카르보네이트 이외의 염기성 화합물을 함유하는 고체가 한 구획 내에 캡슐화되어 있고, 용해액으로서의 생리 식염액 또는 글루코스 용액이 다른 구획 내에 캡슐화되어 있고, 상기 고체 및 용해액이 사용시 용이하게 혼합 및 용해되게 하기 위하여 상기 두 구획이 사용시 서로 용이하게 통하도록 하는 방식으로 분할벽이 구성되어 있는 키트 제제; 형태 2 의 바이알 제제 및 수성 용매의 하프(half) 키트의 조합물인 키트 제제 등이 포함된다.

형태 3 에서의 수성 용매 및 형태 4 에서의 용액의 양은 특별히 제한되지 아니하고, 산성 약학적 화합물 1 g 에 대하여, 일반적으로는 약 50 mL 내지 약 200 mL, 바람직하게는 약 80 내지 약 120 mL 이다.

본 발명의 조성물을 그 형태에 대응하여 통상적인 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다.

예를 들어, 형태 1 의 고체는, 임의의 잘 공지된 통상적인 밀(mill) (예를 들어, 파워 밀, 제트 밀 등)을 사용하여 각 화합물을 분쇄하여 분말을 얻고, 임의의 잘 공지된 통상적인 혼합기 (예를 들어, 크로스 혼합기, 로킹(rocking) 혼합기 등)를 사용하여 상기 분말을 산성 약학적 화합물과 배합함으로써 제조될 수 있다. 특히, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물은 흡습성이 높아서, 그것이 수분을 흡수하고 수 함량이 높은 경우에는 제품의 안정성이 떨어질 수 있다. 따라서, 분말은 바람직하게는, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 평형 상대 습도 이하인 저습도 환경 하에서 밀링 (milling)함으로써 수득된다.

본 발명의 주사용 조성물 중 산성 약학적 화합물의 입자 크기에 관하여, 예를 들어, 산성 세펨계 항생물질의 입자 크기 (중앙 크기, 부피에 기초한 입자 크기 분포)는 용해 속도 및 용이한 취급의 관점에 있어서, 바람직하게는 약 200 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 150 ㎛ 이하이다. 또한, 카르보네이트 이외의 염기성 화합물의 입자 크기 (중앙 크기, 부피에 기초한 입자 크기 분포)는 바람직하게는 약 250 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 200 ㎛ 이하이다. 또한, 카르보네이트의 입자 크기 (중앙 크기, 부피에 기초한 입자 크기 분포)는 바람직하게는 약 250 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 200 ㎛ 이하이다.

전술한 바와 같은 본 발명의 주사용 조성물의 용액, 상기 용액을 동결건조시켜 수득한 주사용 조성물, 및 상기 용액을 동결시켜 수득한 주사용 조성물은 본 발명의 주사용 조성물의 형태 중의 것이고, 이들은 본 발명의 범주내이다.

본 발명의 주사용 조성물은 조성물의 형태에 대응하여 임의의 통상적인 방법에 의해 주사용 용액으로 제형화될 수 있고, 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명에 있어서, 세포티암, 세프메녹심, 세포조프란 및 화학식 I 로 표현되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 화합물과 유기산 또는 무기산과의 염 또는 부가물의 투약량은 상기 화합물의 형태, 증상 등에 따라 변화하지만, 예를 들어, 1일에 0.1 내지 4 g (역가)을 1회 또는 2 내지 4회로 투여하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라서, 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건(온도의 급격한 상승) 하에서 사용될 경우조차도 바이알의 과도한 내부 기압 증가 및 주입 튜브 내의 액체면의 저하가 없고, 각 성분이 급속히 용해하며, 또한, 고체 성분의 용해가 시각적으로 빨리 확인될 수 있는, 산성 세펨계 항생물질을 함유하는 주사용 조성물을 제공하는 것이 가능하다.

본 발명은 하기의 실시예 및 실험예를 참조하여 보다 상세히 기술될 것이고, 이는 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1, 2, 3, 및 4 에서 사용되는 L-아르기닌의 밀링은 습도가 L-아르기닌의 ERH (평형 상대 습도) 이하인 환경 하에서(30% RH 이하) 수행되었다. 조대(coarse) 밀링을 위하여 파워 밀 (Showa Chemical Industry Co., Ltd. 제)을 사용하였고, 미세 밀링을 위하여 제트 밀 (Nippon Pneumatic Mfg Co., Ltd. 제)을 사용하였다.

밀링된 L-아르기닌 등의 분말의 입자 크기 (중앙 크기)는 하기의 방법에 따라서 레이저 회절식 입자 크기 분포 측정 기구 (HEROS & RODOS SYMPATEC Co. 제)를 사용하여 측정하였다. 본 명세서에 있어서, 입자 크기 (중앙 크기)란, 이 방법을 사용하여 얻은 값을 언급한다.

입자 크기 (중앙 크기)의 측정 방법

입자 크기 분포는 밀링된 L-아르기닌 등을 각각 적합한 분산 매질 (예를 들어, L-아르기닌의 경우, L-아르기닌의 포화 에탄올 용액) 중에 분산시킨 습식 측정 법 (CUVETTE 분산)을 사용하여 측정하였다. 상기 얻어진 부피에 기초한 입자 크기 분포로부터, 입자 크기 (중앙 크기)가 판독되었다.

실시예 1

1 g (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛), 81 mg 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 100 ㎛), 및 508 mg 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 170 ㎛)를 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알 내에 충전시키고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 5 mL 의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서 내용물을 급속히 용해시켰다.

실시예 2

100 g (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에, 8.1 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에, 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말, 및 508 mg 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 170 ㎛)을 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 5 mL 의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서 내용물을 급속히 용해시켰다.

실시예 3

1 kg (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에 81 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에, 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말, 및 508 mg 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 170 ㎛)을 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알을 생리 식염액의 하프 키트 (100 mL)와 연결하고, 약 10 mL 의 생리 식염액을 상기 바이알에 전달하고, 바이알을 가볍게 흔들어, 내용물을 급속히 용해시켰다. 상기 내용물의 전량을 하프 키트의 플라스틱 병 내로 전달하고, 바이알 및 양두(double-ended) 바늘을 빼내었다. 주입 세트를 상기 플라스틱 병에 설정하고, 주입 작업을 약 1 m 의 주입 높이 및 2 시간의 주입 시간의 조건 하에서 수행하였다. 그 결과, 주입 튜브의 액체면의 저하가 거의 발생하지 않았다.

실시예 4

1 kg (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에 81 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 상기 혼합된 분말에 508 g 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 170 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에, 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말을 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알을 5℃에서 보관한 생리 식염액의 하프 키트 (100 mL)와 연결하고, 약 10 mL 의 생리 식염액을 상기 바이알에 전달하고, 바이알을 가볍게 흔들어, 내용물을 급속히 용해시켰다. 내용물의 전량을 상기 하프 키트의 플라스틱 병 내로 전달하고, 바이알 및 양두 바늘을 빼내었다. 주입 세트를 상기 플라스틱 병에 설정하고, 주입 작업을 40℃의 환경하에 약 1 m 의 주입 높이 및 2 시간의 주입 시간의 조건 하에서 수행하였다. 그 결과, 주입 튜브의 액체면은 3 mm 였고, 이는 주입 작업을 생리 식염액 단독으로 수행하였던 경우에 얻어진 바와 차이가 거의 없었다.

실시예 5

500 g (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에 300 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에, 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말 및 580 mg 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 170 ㎛)을 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 5 mL 의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서 내용물을 급속히 용해시켰다.

실시예 6

1 kg (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에 113.9 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 상기 혼합 분말에 457.5 g 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 35 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 두개의 구획이 분할벽에 의해 분리되어 있고 용이한 조작에 의해 서로 통할 수 있는 연질 백 내의 두 구획 중의 하나에 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말을 충전하고, 다른 구획은 생리 식염액으로 사전에 충전하여 두어, 백 제품을 제조하였다. 상기 백의 용해액 측을 밀어서 분할벽을 개방시키고, 펌핑(pumping) 작업을 2 또는 3회 수행하여, 내용물을 급속히 용해시켰다. 주입 세트를 상기 백에 설정하고, 주입 작업을 약 1 m 의 주입 높이 및 1 시간의 주입 시간의 조건 하에서 수행하였다. 그 결과, 주입 튜브의 액체면의 저하가 거의 발생하지 않았다.

실시예 7

1 kg (역가)의 염산 세포티암 (중앙 크기, 약 120 ㎛)에 113.9 g 의 탄산나트륨 (중앙 크기, 약 20 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 상기 혼합된 분말에, 457.5 g 의 L-아르기닌 (중앙 크기, 약 35 ㎛)을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL인 유리 바이알에 1 g (역가)의 염산 세포티암에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말을 충전하고, 약 85 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어, 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 20 mL의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서, 내용물을 급속히 용해하였다.

실시예 8

1 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트, 123.8 mg 의 탄산나트륨, 458 mg 의 L-아르기닌 및 18.4 mg 의 소듐 술피트를 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 10 mL 의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔 들어서, 내용물을 급속히 용해하였다.

실시예 9

100 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트에 12.38 g 의 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에 1 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말, 458 mg 의 L-아르기닌 및 18.4 mg 의 소듐 술피트를 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다. 상기 바이알에 약 10 mL 의 주사용 정제수를 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서, 내용물을 급속히 용해하였다.

실시예 10

내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에, 1 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트를 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다.

123.8 mg 의 탄산나트륨, 458 mg 의 L-아르기닌 및 18.4 mg 의 소듐 술피트를 10 mL 의 증류수에 용해시키고, 상기 혼합물을 앰플 내에 충전하였다. 그 공간 부분을 질소 가스로 대체시키고, 상기 앰플을 용융밀봉하여, 전용 용해액을 제조하였다.

상기 전용 용해액을 상기 바이알 제품에 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서, 내용물을 급속히 용해하였다.

실시예 11

100 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트에 12.38 g 의 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합기를 사용하여 상기 혼합물을 완전히 혼합하였다. 내부 용량이 35 mL 인 유리 바이알에 1 g (역가)의 화합물 I 의 아세테이트에 대응하는 양의 상기 혼합된 분말을 충전하였고, 약 77 kPa 의 감압 하에 고무 마개를 끼워넣어 바이알 제품을 제조하였다.

458 mg 의 L-아르기닌 및 18.4 mg 의 소듐 술피트를 10 mL 의 증류수에 용해하고, 상기 혼합물을 앰플 내에 충전하였다. 그 공간 부분을 질소 가스로 대체시키고, 상기 앰플을 용융밀봉하여, 전용 용해액을 제조하였다.

상기 바이알 제품에 상기 전용 용해액을 첨가하고, 바이알을 가볍게 흔들어서, 내용물을 급속히 용해시켰다.

실험예 1

내부 기압을 77 kPa 로 조절한 것을 제외하고는, 바이알 제품을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 제조하였다. 상기 제품의 온도를 25℃ 로 조절하였다. 동일 온도의 약 5 mL 의 주사용 정제수를 주사기에 의해 첨가하였다. 바이알을 가볍게 흔들어서, 내용물을 완전히 용해하였다. 내부 기압을 측정하였고, 그 결과, 109 kPa 이었다. 용액을 주사기로 취출(sucking out)하였고, 그 결과, 용액 누출이 전혀 발생하지 아니하여, 용액의 용이한 취출이 허용되었다.

본 발명에 따라서, 통상적으로 가정되지 않는 바람직하지 못한 조건(온도의 급격한 상승) 하에서 사용될 경우조차도 바이알의 과도한 내부 기압 증가 및 주입 튜브 내의 액체면의 저하가 없고, 각 성분이 급속히 용해하며, 또한, 고체 성분의 용해가 시각적으로 빨리 확인될 수 있는, 산성 약학적 화합물을 함유하는 주사용 조성물을 제공하는 것이 가능하다.

본 출원은 일본 특허 출원 2003-123329 및 일본 특허 출원 2004-020742 를 기초로 하고 있고, 그의 내용은 전문이 참조로서 본 명세서에 혼입되어 있다.

Claims

세포티암, 또는 하기 화학식 I 로 표현되는 화합물의 유기산 염, 무기산 염, 유기산 부가물 또는 무기산 부가물인 산성 약학적 화합물, 탄산나트륨 및 아르기닌을 함유하고, 적어도 상기 산성 약학적 화합물이 고체이고,

[화학식 I]

상기 탄산나트륨 및 아르기닌의 총량이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대해 0.3 내지 6.2 당량이고, 탄산나트륨의 양이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대해 0.1 내지 3.4 당량인 주사용 조성물.
제 1 항에 있어서, 탄산나트륨 및 산성 약학적 화합물을 수성 용매 중에 혼합할 때에 소량의 이산화탄소가 발생하는 주사용 조성물.
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제 1 항에 있어서, 산성 약학적 화합물이 세포티암인 주사용 조성물.
제 1 항에 있어서, 산성 약학적 화합물이 염산 세포티암인 주사용 조성물.
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제 1 항에 있어서, 용해 이후의 pH 가 3.5 내지 9.5 인 주사용 조성물.
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제 1 항에 있어서, 탄산나트륨 및 아르기닌의 총량이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 0.07 내지 0.82 중량부인 주사용 조성물.
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제 1 항에 있어서, 탄산나트륨의 양이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.22 중량부인 주사용 조성물.
제 1 항에 있어서, 아르기닌의 양이 산성 약학적 화합물 1 당량에 대하여 0.2 내지 2.8 당량인 주사용 조성물.
제 1 항에 있어서, 아르기닌의 양이 산성 약학적 화합물 1 중량부에 대하여 0.06 내지 0.60 중량부인 주사용 조성물.
제 1 항에 따른 주사용 조성물을 함유하는 바이알 제제.
제 18 항에 있어서, 25℃ 에서의 내부 기압이 40 내지 100 kPa 인 바이알 제제.
제 1 항에 따른 주사용 조성물을 함유하는 키트 제제.
제 20 항에 있어서, 제 1 항에 따른 주사용 조성물을 함유하는 3 내지 50 mL 의 바이알을 포함하고, 25℃ 에서 상기 바이알의 내부 기압이 40 내지 100 kPa 인 키트 제제.
제 20 항에 있어서, 제 1 항에 따른 주사용 조성물을 함유하는 51 내지 300 mL 의 바이알을 포함하고, 25℃ 에서 상기 바이알의 내부 기압이 0.5 내지 39 kPa 인 키트 제제.
제 20 항에 있어서, (i) 제 1 항에 따른 주사용 조성물을 그 중에 고체의 형태로 캡슐화한 구획 및 (ii) 생리 식염액 또는 글루코스 용액을 그 중에 캡슐화한 구획을 포함하며, 상기 두 구획이 사용시 서로 통할 수 있도록 구성되어 있는, 키트 제제.
제 1 항에 따른 조성물의 용액을 동결건조함으로써 수득되는 주사용 조성물.
제 1 항에 따른 조성물의 용액을 동결시킴으로써 수득되는 주사용 조성물.