CN112569194A - 一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，包括：S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备；S2：初纯化；S3：纯化；S4：溶解；S5：过滤；S6：冻干。该丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法在冻干过程中以梯度升温和降温的方式能够使得冻干后的丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的纯度更高，而且质量稳定性更高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺，分子式为C8H15N3O4，为白色或类白色疏松块状物。丙氨酰谷氨酰胺是肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人，丙氨酰谷氨酰胺通常制成冻干粉进行保存，目前，关于丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备中，由于工艺方法的限制，导致有不同的制备方法通常有不同的适用生产规模，因此如果生产规模的调整常需要对工艺进行一定的调整，同时，由于传统的制备方法中，对于一些细节的把握不是很到位，导致产品的精度等方面常会有误差，效果不是很理想，因此，需要一种适应不同生产规模，同时具有精度高，效果好的制备方法。
在专利CN201310615601.9一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，通过对传统制备方法的改进与调整，调整成分添加顺序，对温度控制更加精准，增加精滤层级等等，使成品质量更加稳定，提高了精度，并且该制备方法还能够适应不同规模的生产，适用范围更广。但是该专利还存在一些问题：冻干过程中，温度变化无规则，使得冻干后的丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的纯度不纯和质量不稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备：以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，反应结束后进行浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
S2：初纯化：对上述步骤得到的丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水乙醇，其中无水乙醇为丙氨酰谷氨酰胺体积的80-90％，搅拌直至溶解，然后抽去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
S3：纯化：将上述步骤中得到的含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于无水乙醇中，然后升温以5℃/min的升温速率进行升温，升温至80-100℃时停止升温，保持1-2h进行浓缩，浓缩结束后进行降温，以3℃/min的降温速率匀速降温，降至0℃，结晶，获得纯化后的丙氨酰谷氨酰胺；
S4：溶解：向配料罐加入纯水，此时以3℃/min升温速率进行升温，升温至50℃时停止升温，然后向其中加入上述步骤纯化后的丙氨酰谷氨酰胺，进行搅拌，在搅拌的过程中以5℃/min的降温速率匀速降温，降至25℃时停止降温，并保持搅拌30min，得溶解液；
S5：过滤：向上述配料罐中加入活性炭，边加入边搅拌30-60min，得到药液A，然后用泵将药液A进行微孔滤芯精滤，再经微孔滤膜精滤得到药液B，然后对药液B进行灭菌处理后备用；
S6：冻干：然后将上述步骤中灭菌后的药液B投入到冻干盘中，将冻干盘的搁板温度降至-45℃，抽真空至真空度为10-14pa，保持1-4h，然后将搁板温度升至0-4℃，保持24-36h，然后以5℃/min的升温速率进行升温，达到50℃停止升温，并保持此温度1-2h，最后取出粉碎，得丙氨酰谷氨酰胺冻干粉。
优选的是，在步骤S1中，所述甲基肼以化学计量过量15-20％进行反应，反应温度为50-60℃，反应时间为20-30h。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述活性炭的量为配制量的0.3％(w/w)。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述药液A先经过0.45μm和0.22μm微孔滤芯精滤，再经0.22μm微孔滤膜精滤。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述制备过程中使用到的内包材采用以下灭菌工艺参数：胶塞：121℃，湿热灭菌，40min；玻璃瓶：350℃，≥6min；铝盖：110℃，120min。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述药液A经微孔滤芯精滤后，取样检测，使其PH范围为5.4-6.0，然后再进行微孔滤膜精滤。
上述任一方案中优选的是，在步骤S6中，所述丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的含水率低于5％。
上述任一方案中优选的是，在步骤S6中，盛装所述丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的容器进行灭菌处理。
本发明的技术效果和优点：该丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法在冻干过程中以梯度升温和降温的方式能够使得冻干后的丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的纯度更高，而且质量稳定性更高。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备：以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，甲基肼以化学计量过量15％进行反应，反应温度为50℃，反应时间为20h，在常压下进行反应，反应结束后进行浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
S2：初纯化：对上述步骤得到的丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水乙醇，其中无水乙醇为丙氨酰谷氨酰胺体积的80％，搅拌直至溶解，然后抽去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
S3：纯化：将上述步骤中得到的含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于无水乙醇中，然后升温以5℃/min的升温速率进行升温，升温至80℃时停止升温，保持1-2h进行浓缩，浓缩结束后进行降温，以3℃/min的降温速率匀速降温，降至0℃，结晶，获得纯化后的丙氨酰谷氨酰胺；
S4：溶解：向配料罐加入纯水，此时以3℃/min升温速率进行升温，升温至50℃时停止升温，然后向其中加入上述步骤纯化后的丙氨酰谷氨酰胺，进行搅拌，在搅拌的过程中以5℃/min的降温速率匀速降温，降至25℃时停止降温，并保持搅拌30min，得溶解液；
S5：过滤：向上述配料罐中加入活性炭，活性炭的量为配制量的0.3％(w/w)，边加入边搅拌30-60min，得到药液A，然后用泵将药液A进行微孔滤芯精滤，再经微孔滤膜精滤得到药液B，然后对药液B进行灭菌处理后备用，药液A先经过0.45μm和0.22μm微孔滤芯精滤，再经0.22μm微孔滤膜精滤，药液A经微孔滤芯精滤后，取样检测，使其PH范围为5.4-6.0，然后再进行微孔滤膜精滤；
S6：冻干：然后将上述步骤中灭菌后的药液B投入到冻干盘中，将冻干盘的搁板温度降至-45℃，抽真空至真空度为10-14pa，保持1-4h，然后将搁板温度升至0-4℃，保持24-36h，然后以5℃/min的升温速率进行升温，达到50℃停止升温，并保持此温度1-2h，最后取出粉碎，得丙氨酰谷氨酰胺冻干粉，且丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的含水率低于5％。
具体的，制备过程中使用到的内包材采用以下灭菌工艺参数：胶塞：121℃，湿热灭菌，40min；玻璃瓶：350℃，≥6min；铝盖：110℃，120min。
实施例2：
一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备：以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，甲基肼以化学计量过量17％进行反应，反应温度为55℃，反应时间为25h，在常压下进行反应，反应结束后进行浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
S2：初纯化：对上述步骤得到的丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水乙醇，其中无水乙醇为丙氨酰谷氨酰胺体积的85％，搅拌直至溶解，然后抽去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
S3：纯化：将上述步骤中得到的含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于无水乙醇中，然后升温以5℃/min的升温速率进行升温，升温至90℃时停止升温，保持1-2h进行浓缩，浓缩结束后进行降温，以3℃/min的降温速率匀速降温，降至0℃，结晶，获得纯化后的丙氨酰谷氨酰胺；
S4：溶解：向配料罐加入纯水，此时以3℃/min升温速率进行升温，升温至50℃时停止升温，然后向其中加入上述步骤纯化后的丙氨酰谷氨酰胺，进行搅拌，在搅拌的过程中以5℃/min的降温速率匀速降温，降至25℃时停止降温，并保持搅拌30min，得溶解液；
S5：过滤：向上述配料罐中加入活性炭，活性炭的量为配制量的0.3％(w/w)，边加入边搅拌30-60min，得到药液A，然后用泵将药液A进行微孔滤芯精滤，再经微孔滤膜精滤得到药液B，然后对药液B进行灭菌处理后备用，药液A先经过0.45μm和0.22μm微孔滤芯精滤，再经0.22μm微孔滤膜精滤，药液A经微孔滤芯精滤后，取样检测，使其PH范围为5.4-6.0，然后再进行微孔滤膜精滤；
S6：冻干：然后将上述步骤中灭菌后的药液B投入到冻干盘中，将冻干盘的搁板温度降至-45℃，抽真空至真空度为10-14pa，保持1-4h，然后将搁板温度升至0-4℃，保持24-36h，然后以5℃/min的升温速率进行升温，达到50℃停止升温，并保持此温度1-2h，最后取出粉碎，得丙氨酰谷氨酰胺冻干粉，且丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的含水率低于5％。
具体的，制备过程中使用到的内包材采用以下灭菌工艺参数：胶塞：121℃，湿热灭菌，40min；玻璃瓶：350℃，≥6min；铝盖：110℃，120min。
实施例3：
一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备：以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，甲基肼以化学计量过量20％进行反应，反应温度为60℃，反应时间为30h，在常压下进行反应，反应结束后进行浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
S2：初纯化：对上述步骤得到的丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水乙醇，其中无水乙醇为丙氨酰谷氨酰胺体积的90％，搅拌直至溶解，然后抽去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
S3：纯化：将上述步骤中得到的含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于无水乙醇中，然后升温以5℃/min的升温速率进行升温，升温至100℃时停止升温，保持1-2h进行浓缩，浓缩结束后进行降温，以3℃/min的降温速率匀速降温，降至0℃，结晶，获得纯化后的丙氨酰谷氨酰胺；
S4：溶解：向配料罐加入纯水，此时以3℃/min升温速率进行升温，升温至50℃时停止升温，然后向其中加入上述步骤纯化后的丙氨酰谷氨酰胺，进行搅拌，在搅拌的过程中以5℃/min的降温速率匀速降温，降至25℃时停止降温，并保持搅拌30min，得溶解液；
S5：过滤：向上述配料罐中加入活性炭，活性炭的量为配制量的0.3％(w/w)，边加入边搅拌30-60min，得到药液A，然后用泵将药液A进行微孔滤芯精滤，再经微孔滤膜精滤得到药液B，然后对药液B进行灭菌处理后备用，药液A先经过0.45μm和0.22μm微孔滤芯精滤，再经0.22μm微孔滤膜精滤，药液A经微孔滤芯精滤后，取样检测，使其PH范围为5.4-6.0，然后再进行微孔滤膜精滤；
S6：冻干：然后将上述步骤中灭菌后的药液B投入到冻干盘中，将冻干盘的搁板温度降至-45℃，抽真空至真空度为10-14pa，保持1-4h，然后将搁板温度升至0-4℃，保持24-36h，然后以5℃/min的升温速率进行升温，达到50℃停止升温，并保持此温度1-2h，最后取出粉碎，得丙氨酰谷氨酰胺冻干粉，且丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的含水率低于5％。
具体的，制备过程中使用到的内包材采用以下灭菌工艺参数：胶塞：121℃，湿热灭菌，40min；玻璃瓶：350℃，≥6min；铝盖：110℃，120min。
上述任一方案中优选的是，在步骤S6中，盛装所述丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的容器进行灭菌处理。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (8)
1.一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：丙氨酰谷氨酰胺粗品制备：以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，反应结束后进行浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
S2：初纯化：对上述步骤得到的丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水乙醇，其中无水乙醇为丙氨酰谷氨酰胺体积的80-90％，搅拌直至溶解，然后抽去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
S3：纯化：将上述步骤中得到的含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于无水乙醇中，然后升温以5℃/min的升温速率进行升温，升温至80-100℃时停止升温，保持1-2h进行浓缩，浓缩结束后进行降温，以3℃/min的降温速率匀速降温，降至0℃，结晶，获得纯化后的丙氨酰谷氨酰胺；
S4：溶解：向配料罐加入纯水，此时以3℃/min升温速率进行升温，升温至50℃时停止升温，然后向其中加入上述步骤纯化后的丙氨酰谷氨酰胺，进行搅拌，在搅拌的过程中以5℃/min的降温速率匀速降温，降至25℃时停止降温，并保持搅拌30min，得溶解液；
S5：过滤：向上述配料罐中加入活性炭，边加入边搅拌30-60min，得到药液A，然后用泵将药液A进行微孔滤芯精滤，再经微孔滤膜精滤得到药液B，然后对药液B进行灭菌处理后备用；
S6：冻干：然后将上述步骤中灭菌后的药液B投入到冻干盘中，将冻干盘的搁板温度以2℃/min的降温速率降至-45℃，抽真空至真空度为10-14pa，保持1-4h，然后将搁板温度升至0-4℃，保持24-36h，然后以5℃/min的升温速率进行升温，达到50℃停止升温，并保持此温度1-2h，最后取出粉碎，得丙氨酰谷氨酰胺冻干粉。
2.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述甲基肼以化学计量过量15-20％进行反应，反应温度为50-60℃，反应时间为20-30h。
3.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，所述活性炭的量为配制量的0.3％(w/w)。
4.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，所述药液A先经过0.45μm和0.22μm微孔滤芯精滤，再经0.22μm微孔滤膜精滤。
5.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，所述制备过程中使用到的内包材采用以下灭菌工艺参数：胶塞：121℃，湿热灭菌，40min；玻璃瓶：350℃，≥6min；铝盖：110℃，120min。
6.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，所述药液A经微孔滤芯精滤后，取样检测，使其PH范围为5.4-6.0，然后再进行微孔滤膜精滤。
7.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S6中，所述丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的含水率低于5％。
8.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于：在步骤S6中，盛装所述丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的容器进行灭菌处理。
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