CN104856964A - 丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，该方法包括如下步骤：步骤1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；步骤2，在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水甲醇，搅拌，抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；步骤3，将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，将混合液升温至75℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺；步骤4，将结晶的丙氨酰谷氨酰胺进行离心洗涤，干燥；步骤5，将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用气流粉碎成超细粉体，进行冻干。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺又名N-（2）-L-丙氨酰-谷酰胺，英文名L-alanyl-L-glutamine,化学名称为N（2）-L-丙氨酰-谷氨酰胺，分子式C8H15N3O4，分子量217.22，结构式为：
丙氨酰谷氨酰胺首先由德国森尤斯（Fresenius,AG）研制，1999年进口到中国。1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，其中海南灵康制药有限公司为“丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体制备技术及制剂开发与产业化”的实施单位。
丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等重伤病人的治疗和恢复有重要作用，可缩短患者总住院时间。临床研究表明，使用Gln对严重代谢疾病（如烧伤/外伤/大手术、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障碍综合症）、肠道功能不全（如肠炎短肠综合症和放化疗所致粘膜损害）、免疫缺乏综合症（如艾滋病、危重病或骨髓移植后伴发的免疫功能低下）等疾病具有良好的治疗效果。丙氨酰谷氨酰胺的使用能较好地维持血循环中淋巴细胞总数，缓解手术及化疗导致的免疫抑制，这可能与Ala-Gln提供给淋巴细胞充足的呼吸燃料有关。丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养的使用是十分有效的，能减轻胃肠癌手术化疗患者机体的蛋白分解，有效地改善氮平衡，维持血循环中淋巴细胞的数目，从而改善患者营养状况，增强机体对手术及化疗的耐受性。
国内外已经公开了多种合成丙氨酰谷氨酰胺的方法。但是这些方法制成的丙氨酰谷氨酰胺存在纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、活性低等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使丙氨酰谷氨酰胺具有纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、活性好等优点。
为解决上述技术问题，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，经过氨化反应制得丙氨酰谷氨酰胺粗产物，然后经过洗涤、重结晶获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干获得。
为解决上述技术问题，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
步骤2，在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水甲醇，搅拌，抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
步骤3，将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，将获得的水溶液升温至75℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺；
步骤4，将结晶的丙氨酰谷氨酰胺进行离心洗涤，干燥；
步骤5，将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。
作为本发明的改进，该步骤5中气流粉碎的气流速度为350～450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。
作为本发明的改进，该步骤5中气流粉碎采用多级粉碎。
作为本发明的改进，该步骤1中甲基肼以化学计量过量10%进行反应，反应温度为55～65℃，反应时间为15～18小时。
作为本发明的改进，该步骤2中加入的无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，丙氨酰谷氨酰胺的滤饼用甲醇进行洗涤3次。
作为本发明的改进，该步骤3中加入的乙醇为无水乙醇，水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。
作为本发明的改进，该步骤3的梯度降温过程包括2个降温区间：在第一个降温区间中，温度从75℃以3℃/小时的速度均匀降至40℃；在第二个降温区间中，温度从40℃以5℃/小时的速度均匀将至0℃。
作为本发明的改进，该步骤4中干燥方式为真空烘干方式。
作为本发明的改进，该步骤5中丙氨酰谷氨酰胺为400g，注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-40℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-40～5℃，干燥时间为24～28小时；高温干燥温度为35℃，干燥时间为6～8小时。
与现有技术相比，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂具有纯度高、杂质少的特点，可以减少副作用。本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体具有颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体具有活性好的特点。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，可起补强作用，具有良好的化学反应性，可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。
HPLC测定丙氨酰谷氨酰胺的纯度
按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。
色谱条件及系统适用性试验：用氨基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液（用磷酸调节PH值至4.0）-乙腈（30：70）为流动相；检测波长为215nm；流速0.8ml/min。L-焦谷氨酰-L-丙氨酸与L-焦谷氨酸分离度应不小于1.0。
测定法：取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）色谱峰的峰高不低于记录仪满标度的10%。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的3倍。按外标法以峰面积计算各已知杂志的含量。
实施例1
取0.2摩尔市售的N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺，将其溶于1000ml水中，然后加入0.22摩尔的甲基肼，在常压下，在55℃温度下进行反应，反应时间18小时，然后进行浓缩，并在10℃的低温下冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物，测得丙氨酰谷氨酰胺含量为85.52%。
在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物中加入无水甲醇，无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，然后进行剧烈搅拌，形成浆状物，然后抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼，并用甲醇洗涤3次，每次洗涤用甲醇的体积占浆状物或悬浮物体积的1/3。该步骤中，抽虑获得的甲醇溶液以及洗涤获得的甲醇溶液循环使用。因此，少量溶于甲醇中的丙氨酰谷氨酰胺仍可以进一步得到处理。
将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，所获得的水溶液升温至75℃的温度，保持0.5小时，然后加入无水乙醇，使水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。先以3℃/小时的速度均匀降至40℃；然后以5℃/小时的速度均匀将至0℃。在此过程中有晶体慢慢析出，放置5小时后，过滤，用甲醇洗涤，在50℃温度下真空方式烘干，得34.4g丙氨酰谷氨酰胺精制品。检测纯度为99.83%。
将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为350m/s,超细粉体的颗粒直径为1～3μm。
将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体400g溶于注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶。对混合液在-40℃进行低温预冻2小时，再在-40℃进行减压真空干燥28小时，最后在35℃进行干燥8小时制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。
实施例2
取0.2摩尔市售的N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺，将其溶于1200ml水中，然后加入0.22摩尔的甲基肼，在常压下，在60℃温度下进行反应，反应时间16小时，然后进行浓缩，并在15℃的低温下冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物，测得丙氨酰谷氨酰胺含量为85.63%。
在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物中加入无水甲醇，无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，然后进行剧烈搅拌，形成浆状物，然后抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼，并用甲醇洗涤3次，每次洗涤用甲醇的体积占浆状物或悬浮物体积的1/2。该步骤中，抽虑获得的甲醇溶液以及洗涤获得的甲醇溶液循环使用。因此，少量溶于甲醇中的丙氨酰谷氨酰胺仍可以进一步得到处理。
将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，所获得的水溶液升温至75℃的温度，保持1小时，然后加入无水乙醇，使水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。先以3℃/小时的速度均匀降至40℃；然后以5℃/小时的速度均匀将至0℃。在此过程中有晶体慢慢析出，放置6小时后，过滤，用甲醇洗涤，在50℃温度下真空方式烘干，得34.4g丙氨酰谷氨酰胺精制品。检测纯度为99.77%。
将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为400m/s,超细粉体的颗粒直径为0.8～1.5μm。
将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体400g溶于注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶。对混合液在-40℃进行低温预冻3小时，再在-20℃进行减压真空干燥26小时，最后在35℃进行干燥7小时制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。
实施例3
取0.2摩尔市售的N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺，将其溶于1300ml水中，然后加入0.22摩尔的甲基肼，在常压下，在65℃温度下进行反应，反应时间15小时，然后进行浓缩，并在13℃的低温下冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物，测得丙氨酰谷氨酰胺含量为85.58%。
在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物中加入无水甲醇，无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，然后进行剧烈搅拌，形成浆状物，然后抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼，并用甲醇洗涤3次，每次洗涤用甲醇的体积占浆状物或悬浮物体积的1/2。该步骤中，抽虑获得的甲醇溶液以及洗涤获得的甲醇溶液循环使用。因此，少量溶于甲醇中的丙氨酰谷氨酰胺仍可以进一步得到处理。
将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，所获得的水溶液升温至75℃的温度，保持1小时，然后加入无水乙醇，使水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。先以3℃/小时的速度均匀降至40℃；然后以5℃/小时的速度均匀将至0℃。在此过程中有晶体慢慢析出，放置6小时后，过滤，用甲醇洗涤，在50℃温度下真空方式烘干，得34.4g丙氨酰谷氨酰胺精制品。检测纯度为99.81%。
将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～1μm。
将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体400g溶于注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶。对混合液在-40℃进行低温预冻4小时，再在5℃进行减压真空干燥24小时，最后在35℃进行干燥6小时制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。
丙氨酰谷氨酰胺的超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm时，可以使丙氨酰谷氨酰胺具有很好的溶解性。当颗粒直径小于0.5μm时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大。因此，丙氨酰谷氨酰胺的超细粉体的颗粒直径采用0.5～3μm是非常经济有效的。
采用高压气流喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以使产品细度达到0.5～5μm，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则。采用气流多级粉碎可以合理利用能源，较少能耗，并能根据需要控制超细粉体颗粒直径。
采取上述方式制成的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂，与现有技术相比，本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂具有纯度高、杂质少的特点，可以减少副作用。本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体具有颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。本发明的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体具有活性好的特点。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，可起补强作用，具有良好的化学反应性，可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。
Claims (10)
1.一种丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂，其特征在于：所述丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，经过氨化反应制得丙氨酰谷氨酰胺粗产物，然后经过洗涤、重结晶获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干获得。
2.一种根据权利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
步骤1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择甲基肼作为氨化试剂，在常压下进行反应，浓缩，低温冷却，析出丙氨酰谷氨酰胺粗产物；
步骤2，在10℃温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物加入无水甲醇，搅拌，抽虑除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；
步骤3，将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，将获得的水溶液升温至75℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺；
步骤4，将结晶的丙氨酰谷氨酰胺进行离心洗涤，干燥；
步骤5，将干燥的丙氨酰谷氨酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将丙氨酰谷氨酰胺的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂。
3.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5中气流粉碎的气流速度为350～450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。
4.根据权利要求3所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5中气流粉碎采用多级粉碎。
5.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中甲基肼以化学计量过量10%进行反应，反应温度为55～65℃，反应时间为15～18小时。
6.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2中加入的无水甲醇的量为丙氨酰谷氨酰胺体积的80%，丙氨酰谷氨酰胺的滤饼用甲醇进行洗涤3次。
7.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中加入的乙醇为无水乙醇，水溶液与无水乙醇的体积比为1：2。
8.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3的梯度降温过程包括2个降温区间：在第一个降温区间中，温度从75℃以3℃/小时的速度均匀降至40℃；在第二个降温区间中，温度从40℃以5℃/小时的速度均匀将至0℃。
9.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中干燥方式为真空烘干方式。
10.根据权利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5中丙氨酰谷氨酰胺为400g，注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-40℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-40～5℃，干燥时间为24～28小时；高温干燥温度为35℃，干燥时间为6～8小时。
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