CN1973837A - 一种替硝唑注射用浓溶液的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种替硝唑注射用浓溶液的制剂及其制备方法，由于替硝唑在水中溶解度很小，目前国内外均没有20ml以下的替硝唑注射用浓溶液的研究报道与产品上市，本发明通过采用30％的丙二醇溶液为溶媒，制备的替硝唑注射用浓溶液质量稳定，适于工业化大生产。

Description

一种替硝唑注射用浓溶液的制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及替硝唑注射用浓溶液的制剂及其制备方法。

背景技术

替硝唑(Tinidazole)为硝基咪唑类衍生物，是20世纪60年代由美国Pfizer公司开发研制的新一代抗原生物和专性厌氧菌的药物，我国20世纪90年代开始生产上市，目前广泛用于厌氧菌感染、非特异性阴道炎、泌尿生殖道毛滴虫、贾滴虫、阿米巴病等疾病的预防和治疗。上市的剂型有片剂、胶囊、输液、栓剂等，但由于替硝唑在水中的溶解度较小，所以其作为静脉给药的注射剂的体积也均是不小于100ml的大容量注射剂，即便如此，替硝唑注射液还是很容易会出现结晶现象，尤其在冬季更为严重，严重影响了产品临床使用。

发明内容

中国药典2005年版将注射剂分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液三类，其中注射用浓溶液系指将药物制成的供临床前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。本发明的目的就是在于提供一种替硝唑注射用浓溶液的制剂及其制备工艺。

由于替硝唑在水中溶解度仅为0.08mg/ml，因此要制备浓度为40mg/ml的替硝唑注射用浓溶液，就必须寻找一种能够改善替硝唑溶解度的方法，有文献报道采用β环糊精及其衍生物来改善替硝唑的溶解度，但β环糊精衍生物的安全性(如羟丙基β环糊精的肾毒性)以及包合后药物的体内药代动力学的改变等问题，使得这一方法并未能真正用于临床。

本发明人通过采用混合溶剂来改善替硝唑的溶解度的方法，结果获得令人惊喜的成功。本发明人的技术方案是从能与水任意比例混合并可以静脉注射给药的非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中，筛选出一种能够改善替硝唑溶解度的混合溶剂。实验结果显示替硝唑在20～40％的丙二醇中，尤其是在30％的丙二醇溶液中的溶解度比在任意浓度的乙醇溶液、甘油溶液、聚乙二醇200溶液、聚乙二醇300溶液、聚乙二醇400溶液、聚乙二醇500溶液的溶解度要高，也比乙醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500两两任意比例混合后与注射用水配成任意浓度的溶液中的溶解度要高。实验还发现丙二醇溶液的pH值也对替硝唑的溶解度也有影响，丙二醇溶液的pH值在3.0～6.0的条件下，尤其在3.5的条件下，替硝唑的溶解度最大。

由于替硝唑注射用浓溶液是直接注入人体内部的，所以必须确保替硝唑注射用浓溶液达到无菌、无热原以及其他中国药典注射剂项规定的一系列质量要求，因此，要达上述要求就必须通过如下的制备方法实现。

一种制备方法为无菌过滤法，主要通过滤过的方法除去活的或死去的微生物，常用的除菌滤器有微孔滤膜滤器、G6号垂熔玻璃滤球、白陶土滤柱等。

另一种制备方法为湿热灭菌法，是用饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，常用的灭菌方式有流通蒸气灭菌100℃、30分钟，100℃、45分钟，热压灭菌115℃、30分钟，121℃、20分钟等。

具体实施方式

实施例1：

处方组成：

(a)替硝唑                    200mg

(b)30％丙二醇溶液加至        5ml

制备工艺：

(1)用注射用水配制30％丙二醇溶液适量，并用0.1mol/L盐酸溶液调节溶液的pH值至3.5，备用。

(2)量取上述溶液4ml，加热至80℃左右，加入200mg的替硝唑，搅拌使完全溶解后，补加(1)中溶液至5ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳后，药液再依次经过0.45um、0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

(5)药液分装于5ml安瓿瓶中，每支约5ml，熔封，100℃、灭菌30min，即得替硝唑注射用浓溶液。

实施例1：

处方组成：

(a)替硝唑                400mg

(b)丙二醇                3ml

(c)注射用水加至          10ml

制备工艺：

(1)在配料容器中加入丙二醇3ml、注射用水5ml，搅拌均匀，加热至80℃左右。

(2)在上述溶液加入400mg的替硝唑，搅拌使完全溶解，并用0.1mol/L盐酸溶液调节溶液的pH值至3.0～6.0范围，搅拌均匀后，补加注射用水至10ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳后，药液再在无菌条件下依次经过0.45um、0.22um的灭均过的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

(5)在无菌条件下将药液分装于灭菌过的西林瓶中，加上灭菌过的丁基胶塞、轧盖，即得替硝唑注射用浓溶液。

Claims (10)

1、一种替硝唑注射用浓溶液，其特征在于，溶媒为药学上可接受的非水溶剂与注射用水组成的混合溶剂。

2、根据权利要求1所述的注射用浓溶液，其特征在于，处方为：a)替硝唑200～800mg，b)溶媒加至5～20ml。

3、根据权利要求2所述的注射用浓溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶剂为丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇400中的一种或几种混合物。

4、根据权利要求2所述的注射用浓溶液，其特征在于，注射用浓溶液的pH值为3.0～6.0。

5、根据权利要求4所述的注射用浓溶液，其特征在于，注射用浓溶液的pH值为3.5～4.0。

6、根据权利要求3所述的注射用浓溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶剂的浓度为20～40％。

7、根据权利要求3所述的注射用浓溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶剂的浓度为30％。

8、根据权利要求7所述的注射用浓溶液，其特征在于，非水溶剂为丙二醇。

9、根据权利要求8所述的注射用浓溶液，其特征在于，采用滤过灭菌的方法制备成无菌溶液。

10、根据权利要求8所述的注射用浓溶液，其特征在于，采用湿热灭菌的方法制备成无菌溶液。