CN116327697A - 一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在提供一种能够有效控制去甲肾上腺素磺化物和产品颜色的重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制备方法，本发明由作为活性成分的重酒石酸去甲肾上腺素和作为辅料的依地酸二钠、L‑半胱氨酸、氯化钠、盐酸和水组成药物组合物及其制备方法，一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液具体包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5‑3.0g，L‑半胱氨酸4.0‑5.0g，通过本发明的方案能够有效的控制去甲肾上腺素磺化物杂质与其他氧化杂质及产品颜色。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺。
背景技术
重酒石酸去甲肾上腺素，化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，旧称“正肾上腺素”，重酒石酸去甲肾上腺素注射液主要用于某些急性低血压状态(例如嗜铬细胞切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、心肌梗死、败血症、输血和药物反应)的血压控制，研究重酒石酸去甲肾上腺素注射液其制剂工艺具有很大的经济价值和社会意义。
现有文献中关于重酒石酸去甲肾上腺素合成路线的报道很多，大多是以儿茶酚为原料，经过氯乙酰化、氨化、钯碳催化氢化、L-酒石酸拆分成盐得到(参见，例如非专利文献1((—)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究，梁大伟、王悦秋，《化工技术与开发》2014年第8期)。
采用的生产工艺为终端灭菌工艺的过度灭杀法，中国药典明确本品遇空气易变质，氧化成去甲肾上腺酮和醌等杂质，目前上市产品和参比制剂均采用处方添加抗氧化剂焦亚硫酸钠或生产中采用氮气保护，防止氧化，但这样的处方及工艺会产生去甲肾上腺素磺化物杂质和其他杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺，用以实现降低重酒石酸去甲肾上腺素注射液中磺化物杂质和其他杂质的技术效果。
本发明通过以下技术方案实现：
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5-3.0g，L-半胱氨酸4.0-5.0g。
通过以上方案，在每10000ml中加入重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5-3.0g，L-半胱氨酸4.0-5.0g，由作为活性成分的重酒石酸去甲肾上腺素和作为辅料的依地酸二钠、L-半胱氨酸、氯化钠、盐酸和水组成药物组合物，能够有效的控制去甲肾上腺素磺化物杂质与其他氧化杂质及产品颜色。
为了更好的实现本发明，进一步的，用盐酸调节注射液的pH值至2-4。
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制总量90％的注射用水；
(2)将依地酸二钠、氯化钠、L-半胱氨酸和重酒石酸去甲肾上腺素分别将入(1)步骤获得的注射用水中，旋转搅拌使完全溶解，用盐酸调节pH值至2-4，添加注射用水至定容总量，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液；
(3)将步骤(2)所获得的药液通过滤芯过滤；
(4)将步骤(3)所获药液按灌封程序进行灌封，121℃、15分钟灭菌。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤(1)配制容器中注射用水温度为30-50℃。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤(2)中旋转搅拌转速为150-160rpm，搅拌为10-20分钟。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤(3)中过滤滤芯为0.45μm、0.22μm滤芯。
本发明的有益效果是：本发明通过控制辅料的选择，以及工艺的控制，能够稳定的控制产品去甲肾上腺素磺化物杂质和其他杂质的增长，解决产品颜色改变的问题，在121℃15分钟的灭菌条件下，本处方仍能够有效的控制去甲肾上腺素磺化物杂质与其他氧化杂质及产品颜色，加速6个月稳定性期间，未检测出去甲肾上腺素磺化物杂质，产品颜色为无色。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5-3.0g，L-半胱氨酸4.0-5.0g，盐酸调节pH值至2-4，优选的pH值为3.5。
实施例1
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5g，L-半胱氨酸4.0g；
重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：(1)在配制容器中加入配制总量90％的注射用水，温度为30℃；
(2)将依地酸二钠、氯化钠、L-半胱氨酸和重酒石酸去甲肾上腺素分别将入(1)步骤获得的注射用水中，150rpm的转速，搅拌10分钟使完全溶解，用盐酸调节pH值至2，添加注射用水至定容总量，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液；
(3)将步骤(2)所获得的药液通过一次0.45μm、两次0.22μm的滤芯过滤；
(4)将步骤(3)所获药液按灌封程序进行灌封，121℃、15分钟灭菌。
实施例2
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠3g，L-半胱氨酸4.0g；
重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：(1)在配制容器中加入配制总量90％的注射用水，温度为50℃；
(2)将依地酸二钠、氯化钠、L-半胱氨酸和重酒石酸去甲肾上腺素分别将入(1)步骤获得的注射用水中，160rpm的转速，搅拌20分钟使完全溶解，用盐酸调节pH值至4，添加注射用水至定容总量，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液；
(3)将步骤(2)所获得的药液通过一次0.45μm、两次0.22μm的滤芯过滤；
(4)将步骤(3)所获药液按灌封程序进行灌封，121℃、15分钟灭菌。
实施例3
一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠3g，L-半胱氨酸5g；
重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：(1)在配制容器中加入配制总量90％的注射用水，温度为40℃；
(2)将依地酸二钠、氯化钠、L-半胱氨酸和重酒石酸去甲肾上腺素分别将入(1)步骤获得的注射用水中，140rpm的转速，搅拌15分钟使完全溶解，用盐酸调节pH值至3.5，添加注射用水至定容总量，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液；
(3)将步骤(2)所获得的药液通过一次0.45μm、两次0.22μm的滤芯过滤；
(4)将步骤(3)所获药液按灌封程序进行灌封，121℃、15分钟灭菌。
对比例
(1)在配制容器中加配制总量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
(2)将氯化钠、焦亚硫酸钠、重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤(1)获得的注射用水中，搅拌使溶解；
(3)测定步骤(2)所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；
(4)将步骤(3)所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤；
(5)将步骤(4)所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2，121℃灭菌12分钟。
实施例1～3重酒石酸去甲肾上腺素注射液的各组分配比如下表：
样品质量分析结果：
按实施例1-3的制备方法，每个实施例对应制备2个样品，分别为样品1-3，分别对每个样品进行高温60℃、30天的影响因素和加速40℃、6个月考察。同时，选取国家药品监督管理局公布的参比制剂作为对比。通过HPLC法测试样品1-3和对比样品的去甲肾上腺素磺化物杂质，结果见下表：
通过上表中的数据能够明显看到，本发明的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，采用121℃15分钟灭菌后，能够大大减小药液中的去甲肾上腺素磺化物杂质的含量，同时解决产品的颜色改变问题，产品质量优于对比样。
采用对比例中的注射液及制剂工艺，若添加焦亚硫酸钠，能够适当的控制其他氧化杂质，但在此工艺中，会产生去甲肾上腺素磺化物杂质约4％左右，部分厂家在稳定性考察过程中会增长超过10％，同时样品颜色变为黄色，超出中国药典标准规定；若不添加焦亚硫酸钠，采用氮气保护，能够对磺化物杂质起到一定控制作用，但其他氧化杂质较难控制，且工艺难度大，易引入微生物污染，同时，车间工业化生产存在安全隐患。
综上所述，本发明通过控制辅料以及制剂工艺，来达到降低去甲肾上腺素磺化物杂质与其他氧化杂质和控制产品颜色的目的，在121℃15分钟的灭菌条件下，本处方仍能够有效的控制去甲肾上腺素磺化物杂质与其他氧化杂质及产品颜色，加速6个月稳定性期间，未检测出去甲肾上腺素磺化物杂质，产品颜色为无色。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，包含以下成分：每10000ml中含重酒石酸去甲肾上腺素20g，氯化钠80g，依地酸二钠2.5-3.0g，L-半胱氨酸4.0-5.0g。
2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，注射液的pH值用盐酸调节至2-4。
3.一种如权利要求1或2所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制总量90％的注射用水；
(2)将依地酸二钠、氯化钠、L-半胱氨酸和重酒石酸去甲肾上腺素分别将入(1)步骤获得的注射用水中，旋转搅拌使完全溶解，用盐酸调节pH值至2-4，添加注射用水至定容总量，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液；
(3)将步骤(2)所获得的药液通过滤芯过滤；
(4)将步骤(3)所获药液按灌封程序进行灌封，121℃、15分钟灭菌。
4.根据权利要求3所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，步骤(1)配制容器中注射用水温度为30-50℃。
5.根据权利要求3所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，步骤(2)中旋转搅拌转速为150-160rpm，搅拌为10-20分钟。
6.根据权利要求3所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，步骤(3)中过滤滤芯为0.45μm、0.22μm滤芯。
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