CN107961214A - 一种西替利嗪注射剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西替利嗪注射新剂型，以及一种制备西替利嗪注射剂的方法，以西替利嗪、pH调节剂、渗透压调节剂等原料，制备得到了一种内容物稳定、杂质含量低、有效期长的盐酸西替利嗪注射剂，本发明的西替利嗪用量小、安全性好，对于过敏性反应患者病情可以得到及时抑制，并且本发明使用的方法简单，原料易于获得，便于工业化生产。

Description

一种西替利嗪注射剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种西替利嗪注射剂。
背景技术
近年来，由于气候和环境的变化，各种有害气体、粉尘及其他污染源的大量涌现，使其成为导致人们产生各种过敏反应的致敏原。季节的变迁，野外作业，花粉过敏，吸入有害气体及尘粒等，造成越来越多的人群患有各种不同类型的过敏性疾病，如过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤红肿、瘙痒、起红点及过敏原引起的哮喘等极为常见。致命的全身性过敏反应相对罕见，较轻微形式的过敏反应发生频率远高于全身性过敏反应，急性过敏反应发生的频率在上升，其原因可能是人们暴露其中的潜在过敏原的数量增加，如种类不断增加的食品和药品。最近的回顾认为，急性过敏反应，包括全身性过敏反应的患病率，大约占人群的5％，并且发达国家的患病率，高于发展中国家，并且所有的年龄组中均出现急性过敏反应。因此，注意环境变化，加强自身护理，开发治疗过敏性药物是非常重要的。
目前治疗过敏性疾病以抗组胺药为主，主要有西替利嗪、特非那丁、阿司咪唑、氯雷他定、阿伐斯汀、左卡巴斯汀等。
西替利嗪作为第二代“非镇静性抗组胺药”，其与苯海拉明为代表的第一代抗组胺药相比，具有以下优点：
1、疗效与安全性俱佳：不同于第一代抗组胺药，西替利嗪起效快，作用时间长，它不损害认知功能或不引起明显的嗜睡，也不引起镇静或活动受损，而第一代抗组胺药由于其亲酯性，易于透过血脑屏障，所以会产生嗜睡、幻觉等一系列中枢副反应。
2、服药次数少：在临床使用中，每天只需服用一次，减少了病人的服药次数，提高了病人的依从性。
3、剂量小：成人每天一次，每次只需服用本品10mg，儿童只需服用2.5mg‐5mg，剂量相对来说比较小。
4、副作用少：西替利嗪在其建议给药剂量或更高的剂量下没有心脏毒性，不会引起药物相互作用，长期应用不会引起肥胖。
西替利嗪作为一种疗效极为优良的抗组胺药物，在世界范围内得到了极为广泛的应用，目前国内上市的剂型包括片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、糖浆、口服溶液、滴剂等。但国内还未有西替利嗪注射剂的相关专利或文献。目前市场上现有唯一的抗组胺注射剂是苯海拉明注射剂，传统观点认为非镇静性抗组胺药由于其不溶性而不能由传统的注射途径给药，但已经发现在第二代和第三代抗组胺药中，只有基于西替利嗪的化合物在水中易溶，即只有衍生自西替利嗪或其异构体的化合物可溶于水，可成功配制成胃肠外注射产品，特别是西替利嗪用于静脉注射基本没有其母体羟嗪的溶血作用。
然而，目前的盐酸西替利嗪存在性质不稳定的缺点，由于盐酸西替利嗪为酸性药物，极易与配方中的其他物质发生化学反应，从而对产品的质量产生影响，进而有可能影响产品的安全性。另外，现有技术制备的内容物不稳定，杂质含量高，对给药剂量造成影响，有效期短，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。
发明内容
为克服现有技术缺陷，本发明提供了一种内容物稳定、杂质含量低、有效期长的盐酸西替利嗪注射剂。
本发明的另一个目的是提供含活性成分西替利嗪注射剂的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含活性成分西替利嗪经注射给药的稳定的药物组合物，包括活性成分西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物和滲透压调节剂、PH调节剂、无菌注射用水。
其中每支注射剂含有西替利嗪、其药学上可接受的盐，或其多晶型物5mg～20mg，渗透压调节剂2.5mg～8.5mg，pH调节剂调节pH至4.5～6.5
本发明所述制剂活性成分西替利嗪药学上可接受的盐是适合药用的任何盐，例如，发明中具有足够碱性的化合物的酸加成盐，例如，用无机酸或有机酸得到的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、2‐均三甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、1,2‐乙烷二磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙烷磺酸盐或烟酸盐。此外，发明化合物的合适的药学可用盐，可以是具有足够酸性的发明化合物的碱加成盐，例如，金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐或铝盐，与有机碱形成的盐，可提供生理可接受的阳离子，这些盐包括，氢氧化季铵盐，例如，甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、N,N‐二苄基乙胺、环己基乙基胺、三‐(2‐羟乙基)胺、羟乙基二乙胺、(1R,2S)‐2‐羟基茚‐1‐胺、吗啡啉、N‐甲基哌啶、N‐乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷胺、胆碱氢氧化物、叔丁基氢氧化铵、三‐(羟甲基)甲胺氢氧化物、L‐精氨酸、N‐甲基D‐葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
与其他药物一样，西替利嗪或其药学上可接受的盐、或多晶型物的剂量大小可根据一系列因素来调节，这些因素包括但不限于年龄、体重或病情严重程度。本发明中西替利嗪或其药学上可接受的盐、或多晶型物的有效剂量约为5mg‐20mg每日，优选为8～15mg。约10mg每日的成人剂量被认为是通过静脉内途径的足量。
渗透压调节剂指的是一种或多种药学可接受辅料，该辅料使溶液与血液相容。适宜的渗透压调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇等。优选的渗透压调节剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖和氯化钠。最优选氯化钠。渗透压调节剂添加到注射剂中以实现近似生理渗透压摩尔浓度的注射。本发明中添加渗透压调节剂量为每支注射剂包含2.5mg～8.5mg，优选5.5mg～7.5mg，最优选为6.5mg。
可选的pH值调节剂包括酸和碱，例如枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，不限于盐酸和氢氧化钠。可以加入酸以降低pH值，加入碱升高pH值。一些情况下，可以使用一种，或同时使用酸和碱。在一些实施方式中，选用pH调节剂补偿渗透压调节剂，在溶液中提供相似的离子。例如，当使用NaCl作为渗透压调节剂时，可以使用盐酸和/或氢氧化钠，作为pH调节剂。本发明中优选加入pH调节剂调节注射剂pH值为4.5～6.5，更优选为5.0～5.1。
其他成分，如活性成分、辅料、稀释剂、缓冲剂、防腐剂等，均可以使用，以便使注射剂保持等渗和稳定。本发明的一些实施例中不含有防腐剂。
本发明所述注射剂单一剂量可以为大约0.2mL至大约10mL总注射体积，并且可以采取小容量非肠道给药(SVP)注射剂的形式。在一些实施方式中，总注射体积大约0.5mL至大约5mL。在另外一些实施方式中，总注射体积大约为2mL。在另外一些实施方式中，总注射体积大约为1mL。
在一些实施例中，本发明所述注射剂含有1mL总注射体积；约10mg西替利嗪或其药学上可接受的盐、多晶型物；约6.5mg NaCl；使用HCl和/或NaOH将pH值调节至5.5+/‐1.0(优选为5.0或5.1)；以及适量无菌注射用水。
所述注射剂适用于肌内或静脉内注射。在一些实施例中，所述注射剂特别适用于静脉内注射。所述注射剂可按单位剂量的形式，装于安瓿、小容量注射剂(SVP)瓶、大容量注射剂(LVP)、预灌装注射器、小容量输液或多剂量容器中使用。
由于过敏反应(包括全身性过敏反应)是快速发作，通常患者没有足够的时间，到达医疗护理机构寻求治疗。考虑到在此关乎生命存亡的状况下，患者可以立即自己进行药物治疗是有利的。因此，可选择使用自己操作并随时可用的自动注射器产品，不管是有针还是无针，自动注射器是一种装置，其设计可允许使用者自己，通常在紧急情况下，通过皮下或肌肉内，给予自己一个已经测量好的药物组成剂量，以提供非镇静抗组胺注射制剂的快速给药，典型的自动注射器例如卡式瓶注射笔。在一些实施例中，提供一种自动注射器，其允许用户自行施用一个预称量剂量的可注射非镇静性抗组胺药物，该注射器采用皮下或肌内注射，其包括外壳，外壳内包括容纳非镇静性抗组胺药的小室和与小室互通的分散组件，其中非镇静性抗组胺药物包括西替利嗪或其药学上可接受的盐或多晶型的可注射溶液如本发明如上所述的西替利嗪注射剂。另一些实施例中，本发明的注射剂包含在自动注射器中，并放置于试剂盒中使用。
本发明还提供了上述西替利嗪注射剂的制备方法，具体步骤如下：按配料量称取西替利嗪、渗透压调节剂，加注射用水，充分搅拌使溶解，加pH调节剂调节PH值，加注射用水补足至批量体积，经灭菌、灌装等制得。
本申请发明人通过大量试验研究发现：盐酸西替利嗪性质不稳定，制备为注射剂后，在长期稳定性试验中外观、可见异物、不溶微粒等检测指标常常不达标。本申请发明人尝试调整溶液pH值进行改善，发现溶液pH值调整在合适范围时，西替利嗪外观、可见异物、不溶微粒等指标可以达到满意标准。
具体实施方式
实施例1
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至4.5
注射用水 适量
实施例2
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至4.7
注射用水 适量
实施例3
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至4.9
注射用水 适量
实施例4
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.0
注射用水 适量
实施例5
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.1
注射用水 适量
实施例6
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.2
注射用水 适量
实施例7
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.3
注射用水 适量
实施例8
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.4
注射用水 适量
实施例9
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.5
注射用水 适量
实施例10
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 5.5mg
pH调节至4.9
注射用水 适量
实施例11
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 10mg
氯化钠 5.5mg
pH调节至5.0
注射用水 适量
实施例12
单瓶剂量：总体积：1ml/瓶，西替利嗪量：10mg/瓶，处方如下：
盐酸西替利嗪 8mg
氯化钠 6.5mg
pH调节至5.1
注射用水 适量
本发明实施例1～12盐酸西替利嗪注射剂稳定性试验
本发明中实施例1～12盐酸西替利嗪注射剂稳定性试验测定指标为：pH值、澄清度、可见异物、不溶性微粒4项，pH值采用《中国药典》(2015版)，通则0631记载的pH测定法、澄清度采用《中国药典》(2015版)，通则0902记载的澄清度检查法、可见异物采用《中国药典》(2015版)，通则0904记载的可见异物检查法、不溶性微粒采用《中国药典》(2015版)，通则0903记载的不溶性微粒检查法。测定结果见下表：

Claims (12)

1.一种西替利嗪注射剂，其特征在于包括活性成分西替利嗪、药学上可接受的盐，或其多晶型物，渗透压调节剂，pH调节剂，无菌注射用水。
2.如权利要求1所述的注射剂，其中所述渗透压调节剂选自：氯化钠、氯化钾、硫酸钠、山梨醇、甘露醇中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1～2任一项所述的注射剂，其中所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
4.如权利要求1～3任一项所述的注射剂，其中所述药学上可接受的盐是适合药用的任何盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、2-均三甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙烷磺酸盐或烟酸盐。
5.如权利要求1～4任一项所述的注射剂，其中所述活性成分为盐酸西替利嗪、所述渗透压调节剂选自氯化钠，所述pH调节剂选自氢氧化钠。
6.如权利要求1～5任一项所述的注射剂，其中每支注射剂含有西替利嗪、其药学上可接受的盐，或其多晶型物5mg～20mg，渗透压调节剂2.5mg～8.5mg，pH调节剂调节pH至4.5～6.5。
7.如权利要求1～6任一项所述的注射剂，其中每支注射剂含有西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物8mg～15mg，氯化钠5.5mg～7.5mg，氢氧化钠调节pH至4.5～6.5。
8.权利要求1～7任一项所述的注射剂，其中每支注射剂含有西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物10mg，氯化钠6.5mg，氢氧化钠调节pH至5.0～5.1。
9.权利要求1～8任一项所述的注射剂，其中所述注射剂的单一给药剂量为0.2mL至10mL总注射体积，优选为1mL至2mL总注射体积。
10.一种自动注射器，其特征在于其包含权利要求1～9任一项所述的注射剂。
11.一种试剂盒，其特征在于包含权利要求1～9所述的注射剂。
12.权利要求1～9任一项所述注射剂的制备方法，其特征在于首先将渗透压调节剂和西替利嗪溶解在注射用水中，搅拌至溶解，然后添加pH调节剂将pH调节至4.5～6.5，无菌过滤、灌装，制成0.5ml至20ml的灭菌小容量注射剂。
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