SK16742000A3 - Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny - Google Patents

Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny Download PDF

Info

Publication number
SK16742000A3
SK16742000A3 SK1674-2000A SK16742000A SK16742000A3 SK 16742000 A3 SK16742000 A3 SK 16742000A3 SK 16742000 A SK16742000 A SK 16742000A SK 16742000 A3 SK16742000 A3 SK 16742000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazol
methyl
benzyl ester
ethyl
phenylpropylcarbamoyl
Prior art date
Application number
SK1674-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Judith Leopold
Roger Schofield Newton
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK16742000A3 publication Critical patent/SK16742000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka kombinácií zlúčenín, ktoré sa môžu používať v lekárstve na liečenie, profylaxiu alebo inak nekontrolovanej alebo abnormálnej proliferácie ľudských tkanív. Predovšetkým sa predkladaný vynález týka kombinácií (1) zlúčenín, ktoré inhibujú enzým farnesyltransferázu (PFT), o ktorom bolo zistené, že aktivuje proteíny ras, ktoré spätne aktivujú bunkové delenie, čo má za následok rakovinu a ktoré inhibujú HMG CoA reduktázu, biosyntéze farnesylpyrofosfátu, ktorý je základný pri aktivácii proteínov ras proteínovou farnesyltransferázou.
restenózu: a zlúčenín, nevyhnutnú zložku pri
Doterajší stav techniky
Proteín ras (alebo p21) sa široko skúma, keďže bolo zistené, že mutantné formy sa nachádzajú v 20 % väčšiny typov rakoviny u ľudí a viac ako 50 % rakoviny hrubého čreva a podžalúdkovej žľazy (Gibbs J.B., Celí, 1991: 65:1, Cartwreight T., a kol., Chimica Oggi., 1992: 10:26). Tieto mutantné proteíny ras majú nedostatočnú schopnosť regulácie spätnej väzby, ktorá je prítomná v prírodnom ras a táto nedostatočnosť je spájaná s ich onkogénnym pôsobením, keďže schopnosť stimulovať normálne bunkové delenie nemôže byť regulovaná bežnými endogénnymi regulačnými kofaktormi. Posledné objavy, že premena účinnosti mutantného ras je kriticky na post-translačných modifikáciách (Gibbs J. a kol., Microbiol. Rev., 1989: 53:171), odhalili dôležitý aspekt funkcie ras a identifikovali nové vyhliadky pre terapiu rakoviny.
Okrem rakoviny existuje mnoho stavov nekontrolovanej bunkovej proliferácie, ktorá môže byť vztiahnutá na nadmernú expresiu a/alebo funkciu proteínov ras. Postchirurgická vaskulárna restenóza je takýmto stavom. Použitie rôznych chirurgických revaskularizačných techník, ako je bypass vény ·· ··· ·· ···· safény, transplantácia, endarterectomia, a transluminálna koronárna angioplastika, je často sprevádzané komplikáciami spôsobenými nekontrolovaným rastom neointimálneho tkaniva, čo je známe ako restenóza. Biochemické príčiny restenózy sú zle pochopiteľné a bolo implikovaných mnoho rastových faktorov a protoonkogénov (Naftilan A.J., a kol., Hypertension, 1989; 13:706 a J. Clin Invest., 83:1419; Gibbons G.H., a kol., Hypertension, 1989: 14:358; Satoh T., a kol., Molec. Celí.
13'-3706) . Skutočnosť, že o proteínoch ras je zapojené do procesov bunkového delenia, intervenovanie v mnohých situáciách, nekontrolovane. V priamej analógii súvisiacou s mutantným ras, blokáda alebo postupy závislé od ras majú potenciál na zníženie alebo elimináciu nevhodnej proliferácie tkaniva spojenej s restenózou, predovšetkým v tých prípadoch, kde obvyklá expresia a/alebo funkcia ras je zväčšovaná faktormi stimulátorov rastu.
Biol., 1993; známe, že sú ich robí kandidátmi na kde sú bunky delené s inhibíciou rakoviny
Pôsobenie ras je závislé od modifikácie proteinov, aby došlo k asociácii s vnútornou plochou plazmatickej membrány. Na rozdiel od iných s membránou asociovaných proteinov, proteíny ras nemajú konvenčné transmembránové alebo hydrofóbne sekvencie a sú na začiatku syntetizované v cytozolovej rozpustnej forme. Membránová asociácia proteinov ras je aktivovaná mnohými postranslačnými procesnými stupňami, ktoré sú signalizované karboxylom zakončenou sekvenciou aminokyselín, ktorá ich rozpoznáva proteinom farnesyltransferázou (PFT). Táto zhodná sekvencia je zložená z cyste inového zvyšku umiesteného štyri aminokyseliny od karboxylového zakončenia, a za tým sa nachádzajú dva lipofílné aminokyseliny a C-zakončený zvyšok. Sulfhydrylová skupina cysteínového zvyšku je alkylovaná farnesylpyrofosfátom v reakcii, ktorá je katalyzovaná proteínovou farnesyltranserázou. Nasledujúcou prenyláciou sú C-terminálové tri aminokyseliny štiepené endoproteázou a novo odhalená alfakarboxylová skupina prenylovaného cysteínu sa metyluje metyltransferázou. Enzymatické spracovanie proteinov ras, ktoré začne farnesyláciou, umožni proteínu asociovať s bunkovou membránou. Mutačná analýza onkogénnych proteínov ras indikuje, že posttranslačné modifikácie sú podstatné pre transformačnú účinnosť. Náhradou zhodnej sekvencie cyste ínového zvyšku inými aminokyselinami sa získa protein, ktorý nie je už ďalej farnesylovaný, stráca schopnosť migrácie do bunkovej membrány a chýba mu schopnosť stimulovať bunkovú proliferáciu (Hancock 3.F., a kol., Celí, 1989; 57=1617, Schafer W.R., a kol., Science, 1989; 245=379, Casey P.J., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86=8323).
Nedávno, proteínové farnesyltransferázy (PFT), tiež uvádzané ako farnesylproteíntransferázy (PFT), boli identifikované a špecifický PFT z potkanieho mozgu bol čistený do homogenity (Reiss A., a kol., Bioch. Soc. Trans., 1922: 20=487-88). Enzým bol charakterizovaný ako heterodimér zložený z jednej alfapodjednotky (49kDa) a jednej betapodjednotky (46kDa): obidve sú žiadúce pre katalytickú účinnosť. Boli tiež popísané vysoká úroveň expresie cicavčieho PFT v bakulovírusovom systéme a čistenie rekombinantného enzýmu v aktívnej forme (Chen W.3., a kol., J. Biol. Chem., 1993: 268=9675).
V svetle vyššie uvedeného, zistenie, že funkcia onkogénnych proteínov ras je kriticky závislá od ich posttranslačného spracovania, zabezpečuje spôsoby rakovinovej chemoterapie inhibíciou procesných enzýmov. Identifikácia a izolácia proteínovej farnesyltransferázy, ktorá katalyzuje adiciu farnesylovej skupiny na proteiny ras, zabezpečuje sľubné ciele pre takéto intervenovanie. 0 inhibítoroch farnesyltransferáz ras sa v niekoľkých predchádzajúcich článkoch uvádza, že majú protirakovinovú účinnosť.
Činidlá inhibítorov ras spôsobujú inhibíciu farnesyltransferázy, enzýmu, ktorý zakotvuje proteínový produkt génu ras k bunkovej membráne. Úloha mutácie ras v meniacich sa rastových signáloch v rakovinových bunkách sa spolieha na proteín, ktorý je v bunkovej membráne, takže spoločne s inhibovanou farnesyltransferázou proteín ras bude zostávať v cytozole a bude neschopný prenášať rastové signály; tieto ·· ·· · · · ···· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · skutočnosťi sú v 1 iteratúre dobre známe.
Je známe, že peptidometrický inhibítor farnesyltransferázy B956 a jeho metylester B1086 pri 100 mg/kg inhibujú rast nádoru s ľudským prsným karcinómom EJ-1, ľudským fibrosarkómom HT1080 a ľudskými tračnikovými kareinónomovými xenoimplantátmi u holých myší (Nagasu, T., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5310-5314). Ďalej je známe, že inhibícia rastu nádoru s B956 koreluje s inhibíciou ras posttranslačného spracovania v nádore. 0 iných inhibítoroch farnesyltransferázy ras je známe, že špecificky chránia spracovanie ras s membránovou lokalizáciou a sú účinné v obrátení transformovaného fenotypu buniek obsahujúcich mutantný ras (Sepp-Lorenzino L., a kol., Cancer Res., 1995; 55.5302-5309).
V inej správe (Sun J., a kol., Cancer Res., 1995: 55:4243-4247) sa uvádza, že inhibítor farnesyltransferázy ras FTI276 selektívne blokuje rast nádoru u holých myši ľudského pľúcneho karcinómu s K-ras mutáciou a P53 deléciou. V ďalšej správe sa uvádza, že denné podávanie inhibítora farnesyltransferázy ras L-744, 832 spôsobuje regresiu nádoru prsných a salivárnych karcinómov v rastransgénnej myši (Kohl a kol., Náture Med., 1995; 1 (8); 792-748). Tak majú inhibítory farnesyltransferázy ras uspokojivé výsledky v prípade určitých foriem rakoviny, predovšetkým tých, ktoré sú závislé od onkogénnych ras pre svoj rast. Avšak je veľmi dobre známe, že ľudská rakovina sa často prejavuje, keď dôjde k výskytu niekoľkých mutácií v dôležitých génoch, pričom jeden, alebo niekoľko z nich, je zodpovedný za reguláciu rastu a za metastázy. Jednotlivé mutácie nemusia byť dostatočné pre podporu rastu a až po dvoch alebo troch mutáciách dochádza k tomu, že nádor sa rozvíja a rastie. Je preto ťažké určiť, ktoré z týchto mutácií majú primárny význam v riadení rastu v partikulárnom type rakoviny. Tak môžu mať inhibítory farnesyltransferázy ras terapeutickú užitočnosť v nádoroch nielen závislých od onkogénnych ras pre ich rast. Napríklad bolo zistené, že rôzne FT-inhibítory ras majú antiproliferačné účinky in vivo proti nádorom ako bojujúceho typu alebo mutantného ras (Sepp-Lorenzio, ·· ·· ···· ·»· • · · · ·· ·· vyššie, 1995). Ďalej, je to niekoľko proteinov závislých od ras, ktoré sú prenylované. Proteíny, ako je R-Ras2/TC21 sú závislé od ras, ktoré sú prenylované in vivo ako farnesyltransferázou, tak aj geranylgeranyltransferázou I (Karboni a kol., Oncogene, 1995: 10:1905-1913). Preto by mohli inhibítory farnesyltransferázy ras tiež blokovať prenyláciu vyššie uvedených proteinov a následkom toho by mohli byť užitočné pri inhibícii rastu rakoviny riadenom ostatným i onkogénm i.
Vzhľadom na restenózu a vaskulárne proliferačné choroby sa zistilo, Se inhibícia bunkového ras chráni proliferáciu hladkého svalu po vaskulárnom poškodení in vivo (Indolfi C., a kol., Náture Med., 1995: 1 (6): 541-545). Táto správa definitívne podporuje úlohu inhibítorov farnesyltransferázy pri tejto chorobe, ukazujúc inhibíciu akumulácie a proliferácie vaskulárneho hladkého svalu.
Inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy alebo HMG reduktázy (hlavný regulačný enzým mevalonátovej cesty prípravy cholesterolu) takisto vykazujú protirakovinovú účinnosť v experimentálnych modeloch. V jednej štúdii bolo dokázané, Se inhibícia HMG CoA reduktázy lovastatínom selektívne inhibovala rast nádoru in vitro a v prípade zvieracích modelov nádorov heptacelulárneho, pankreatického a centrálneho nervového systému (Maltese, a kol., 3. Clin. Invest., 1985:
Se neopiastické bunky syntetizujú z prekurzorov, ako je mevalonát, izoprenoidných častí, ktoré sú
76:1748-1754). Bolo zistené, veľké množstvo cholesterolu ktorý je takisto prekurzorom včlenené do alebo viazané k niekoľkým molekulám podstatným pre bunkový rast alebo replikáciu. Špecifickejšie, tieto liečivá inhibujú HMG CoA reduktázu, enzým limitujúci rýchlosť tvorby polyizoprenoido v a farnesylpyrofosfátového prekuzora.
Vzhľadom na vyššie uvedené, objav, že inhibítory HMG CoA reduktázy sú dôležitými faktormi v bunkovom raste a replikácii, poskytuje prostriedky rakovinovej chemoterapie prostredníctvom inhibície tohoto enzýmu. Identifikácia a izolácia inhibítora HMG
CoA reduktázy, ktorá podporuje nekontrolovateľný bunkový rast a replikáciu poskytuje sľubný cieľ pre tento vynález.
• ·· • · ···· • ·
• · • · • • ·
• ··· • · · « é
·· ·· ·· ·· • ·
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje nové kombinácie (1) zlúčenín, ktoré inhibujú farnesyltransferázu (PFT): a (2) zlúčenín, ktoré inhibujú HMG CoA reduktázu. V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo nových kombinácií a farmaceutický prijateľný nosič. Ešte v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie rakoviny, restenózy, psoriázy, proliferačných kardiovaskulárnych chorôb a podobne.
V jednej realizácii zlúčeniny, ktoré inhibujú PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré majú inhibičné pôsobenie na PFT v FPP-kompetitívnej povahe a/alebo sú bunkovo priepustné.
V ďalšej realizácii zlúčeniny, ktoré majú inhibičné pôsobenie na PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec I
r
R5 (I) kde
R21 znamená vodík alebo Ci-Cealkyl;
RQ znamená 7 ·· · ·· · · ' • ··· · · · · ··· ·· ·· ·· ··
-<C( ίΗ2>„ -« ^2>n /Cj-Cgalkyl
Vn y-N y-N
» u '5 Γ \y // y
\ / alebo
N N N
H J
Cj-Cgalkyl
n je 0 alebo 1:
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -C(=O)SRa, -C(=S)ORa’, -CSRa,
-C(=S)NHRa‘,, -SO2Ra, -CONRaRa“ alebo -C( «=S>-NRaRa J
Ra, Ra* a Ra sú nezávisle Ci-Cealkyl, -(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl alebo - CCH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3:
R1, R2 a R4 sú nezávisle vodík alebo Ci-Cealkyl;
R3 je
-(CH9) z'm
(CH2)m-heteroaryl, <CH?íľ-QH2)t
-(CH2)b-(heteroaryl substituovaný Rb) alebo Ci-C6alkyl;
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · ··
• · ·· ·· ·· • · • ·
L je 2 až 6;
je -O-fenyl, -O-Ci-Cealkyl, -C(=O)-aryl, -CN, OPO3H2, -S02NRaRa‘ , -C(=O)NRaRa‘ , -cykloalkyl,
-O-bensyl, halogén, Ci-Cealkyl, vodík, -NH2, -NHRa, NR^R*' , -C( =0) Ci-Cealkyl,
-OH, -CF3, -NOz, -C(»O)OH, -C<«O)OCí-Cealkyl, -CH2PO3H2, -C(eOlOaryl, -N3, -CF2CF3, -SOzR*, -CHO, -OCOCH3, -0(CHz)m-heteroaryl,
-NH-C(=0)-Ra, -O-(CHz)yNRaRa’ , -O-(CHz)n-(CHa)m-cykloalkyl, -O-(CHz)m-aryl,
-(CHz)m-aryl alebo -(CHz)m-heteroaryl:
y je 2 alebo 3;
R5 je
Re Rf alebo
Oj
• ·· • · • ··· ·· ···· • · · • · 9 99 9 9 9 9 ·
·· ·· 99 99 99 9
R*, R*3 a Rh sú nezávisle vodík, halogén, -O-Ci-Cealkyl, Ci-Cealkyl, -CN, OPO3H2, -NH-C(=0)-R*, CH3PO3H2, -0-fenyl, 0-benzyl, -NH2, -NHRa, -0-(CH2)yNRaRa‘ , -NR^®' ,
-C(=O)Ci-C&alkyl, -C(=0)aryl, OH, -CF3, -NO2.
-C(=0)0H, -C(=0)OCi-Csalkyl, -C(=0)Oaryl, -N3,
-CF2CF3, -S0aRa. -S02NRaRa', -CHO alebo OCOCH3; a
R®, Rd, R® a Rf sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje Ci-Côalkyl, -(CH2>m-fenyl, vodík, -(CHz)m-OH, -(CH2)bNH2. -(CHzlm-cykloalkyl alebo -CN a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory liečiv.
Vo výhodnej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca I
R1 je vodík, R2 je vodík. R4 je vodík, R21 je vodík alebo CH3!
V ďalšej výhodnej realizácii zlúčeniny všeobecného vzorca I • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · B · • ··· · · · « · ·· ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
R3 je
alebo -CHa-CHÍCH3)2í
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík alebo CH3.
V ďalšej výhodnej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo ·· ·· · · • ··· · • · · · · • · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··
kde R1 je vodík, Cl, Br, F alebo NH2.
Vynález takisto poskytuje zlúčeniny majúce všeobecný vzorec II
kde Ci-Cealkyl
I
R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl alebo -N-benzyl;
R21 je vodík alebo metyl:
R7 je vodík alebo metyl;
R8 je vodík, halogén, Ci-Cealkyl, -O-benzyl, -OCi-Cealkyl, -CF3» -OH, -O-(CH2)m-pyridýl alebo fenyl:
R10, R11, R13 a R14 sú nezávisle vodík, Ci-Cealkyl alebo -(CHaJm-fenyl;
každé m je nezávisle O až 3;
R12 je
RJ
R*
R1
OCH.
alebo
RJ, RK a R1 sú nezávisle vodík, halogén, -OCi-Côalkyl, -Ci-Côalkyl, -NHRa alebo NH2 a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory liečiv.
Vo výhodnej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca II,
R11 a R14 znamenajú metyl.
V ďalšej výhodnej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca II, R8 je metyl alebo metoxy.
.0.
(III)
• ·· • · ···· ··
• · • · • • · ·
• ··· • · • • ·
• · · · ·· ·· ·· ·
kde
X je NH. O alebo -N(CH3>:
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OCi-Cealkyl, fenyl,
-0-<CH2)m-pyridyl alebo Ci-Cealkyl:
m je 0 až 3: a
R16 je fenyl, vodík alebo Ci-Cealkyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory liečiv.
Vynález takisto poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde
X je NH, 0 alebo -N(CH3)5
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, Ci-Cealkyl,
-OCi-Cealkyl, fenyl alebo -O-(CH2)a-pyridyl:
R16 a R16· sú Ci-Cealkyl;
je 0 až 3: a ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
R21 je vodík alebo metyl:
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory 1 i edi v.
V ďalšej realizácii zlúdeniny, ktoré inhibujú pôsobenie na PFT, sú tie zlúdeniny, ktoré majú všeobecný vzorec V
R4 1
XR5
O (V) kde RQ je
-(Wx 'Wx /Cj-Cgalkyl
O , b o
N alebo N ’
I
Cj-C^alkyl
X je 0 alebo 1;
R14 je vodik alebo Ci-Cealkyl:
A je -COR*, -COzR*', -CONHR*', -CSR*, -C(=O)SR*, -CC =S) NR*R*‘ , -CC=O)OR*‘, -CC=S)NHRR*‘, -SOzR* alebo -CONR*R*“;
R*, R*' a R* sú nezávisle
Ci-Cealkyl
- C CH2)m-cykloalkyl, ··· • · ··· ··
-C CH2)in-aryl alebo - CCH2)m-heteroaryl;
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2 a R4 sú nezávisle vodík alebo Ct-Cealkyl;
R3 ie (ε%-θΗ2).
Ci-Cealkyl, C2-Cealkenyl,
- (CHz)m-heteroaryl, -(CHz)m-naftyl, -CCIfeJm-Cfenyl substituovaný Rb) alebo - C CIfelm-C heteroaryl substituovaný Rb) :
t je 2 až 6:
Rb je -O-fenyl, -O-benzyl, halogén, Ci-Côalkyl, vodík, -O-Ci-Cealkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa‘ , -C(=O)Ci-Cealkyl,
-CC=0)-aryl, -OH, -CF3. -N02, -C(=0)0H, -CC=0)OCi-Cealkyl,
-CN, ΟΡΟ3ΗΖ. -CH2PO3H2, -CC=0)0aryl, -CC=0)NH2, -CC=O)NHRa, -CC =0) NRaRa' , -NH-CC =0)-Ra, -0-CCH2)yNRaRa‘ , -N3, -CF2CF3,
-S02Ra, -S02NRaRa', -CHO, -OCOCH3, -OCCH2)m-heteroaryl, -0-CCH2>m-aryl, -0-(CH2)m-cykloalkyl, -CCH2)m-aryl,
- CCH2)m-cykloalkyl, - CCH2)m-heteroaryl alebo -CH=CHCeHs;
y je 2 alebo 3;
R5 je
(fenyl substituovaný R°, Rh a R1) alebo
(heteroaryl substituovaný Ra, Rh a R1) • · ··· : i · • · ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· ·· ·· · každé n je nezávisle 2, 3 alebo 4:
R1, R^ a Rh sú nezávisle vodík, halogén, -O-Ci-Caalkyl, Ci-Cealkyl, -CN, OPO3H2, CH2PO3H2, -O-fenyl, O-benzyl. -NHz, -NHRa, -NRaRa*, -C(=0)Ci-Cealkyl, -C(=0)aryl,
-C(=O)NHz, -C(=O)NHRa, -C(=0)NRaRa’, -NHC(=O)Ra, -<CHz>yNRaRa' , OH, -CF3, -N0a, -C(=0)0H,
-C(=0)OCi-Cealkyl, -C(=0)0aryl, -N3, -CFzCF3,
-S0zRa, -S02NRaRa‘ , -CHO alebo OCOCH3; a
R® a Rd sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje Ci-Cealkyl, -(CH2>m-cykloalkyl alebo vodík:
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory liečiv.
V ďalšej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca V R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík, R14 je vodík alebo metyl a
A je
alebo —c— - II O ch2ch
• ·· ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · • · · ·· ·· ·· · · ·
V ďalšej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca V
R3 «%Ci-C&alkyl, Ca-Cealkenyl, -<CHa)m-(fenyl substituovaný Rb) alebo -(CHalm-Cheteroaryl substituovaný Rb) ;
R1 je vodík, R2 je vodík. R4 je vodík, R14 je vodík alebo metyl.
V ďalšej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca V
R5 je
(fenyl substituovaný f1uórom, ch1órοι, brómom alebo NH2 v polohe 2) alebo ch;
r(CVn —C--2-pyridyl.
PFT.
V ďalšej realizácii zlúčeniny, ktoré pôsobia inhibičné na sú tie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec VI ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · β · · · • ·· ·· ·· ··
(VI) kde
R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl, -N(Ci-Cealkyl)-benzyl alebo -SCH2-fenyl;
R8 je vodík, halogén, Ci-Cealkyl, -O-benzyl, -0CH2-pyridyl, -OCi-Cealkyl, -CF3, -OH alebo -fenyl;
R10 a R13 sú nezávisle vodík alebo Ci-Cealkyl;
každé n je nezávisle 2, 3 alebo 4;
R14 je vodík alebo metyl;
R12 je
; a
RJ, Rk a R1 sú nezávisle vodík, halogén, -NH2, -NHRa, -OCi-Côalkyl alebo -Ci-Cealkyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory 1 i eči v.
• · · • · · • ··· • · • · · ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · j i ·· »· ·· ·
V ďalšej realizácii zlúčeniny, ktoré pôsobia inhibičné na PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec VII
kde každé n je 1, 2, 3 alebo 4;
X je NH, O alebo NCH3;
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OH, -fenyl, -Ci-Cealkyl, -0CH2-pyridyl alebo -OCi-Cealkyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory 1 i eč i v.
V ďalšej realizácii zlúčeniny, ktoré pôsobia inhibičné na PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec VIII kde
(VIIIl
• ·· ·· ···· • ·
·· · • · · • · ·
• ··· • · · 9 y
• · · • · · · · • ·
• e · ·· ·· ·· 99 9
n je 1 alebo 2:
A je COR2, COzR2, CONHR2, CSR2, C(=S)0R2, C(=S)NHR2 alebo SO2R2, kde R2 má význam definovaný ďalej:
R je nezávisle vodfk alebo metyl:
R2 je alkyl, ( CH2)m-cykloalkyl, (CH2>B-aryl, (CH2)a-heteroaryl, kde m je O, 1, 2 alebo 3;
R3 a R4 sú nezávisle alebo (CH2>nC0NH-R6, kde y je 1 až 5 a n má význam definovaný vyššie a kde R5 a R6 majú význam definovaný ďalej, alebo R3 a R4 sú vzájomne spojené a tvoria kruh tohoto typu:
CONH-R6
Rkde R5 a R6 majú význam uvedený ďalej alebo (CH2>x-R7, kde x je 2 až 5 a R7 má význam uvedený ďalej;
R5 je R2, OR2 alebo SR2, kde R2 má význam uvedený vyššie;
R6 je (CH2)nRs, (CHzJnCOzR2, CCHzJnCONHR2, <CH2>nC0NH<CH2>n + iR5. CH(COR8)(CH2)nR®, kde n. R2 a R® majú význam uvedený vyššie a R8 má význam definovaný ďalej;
·· ··· • · · • · ·· ·· ···· • · · · · • · · • · · · ·· ··
R7 je (CHalm-cykloalkyl, (CHz)m-aryl, (CHa)m-heteroaryl,
0(CHa)m-cykloalkyl, 0(CHzlm-aryl, 0(CHa)m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 je OH, 0-alkyl, NHa alebo NH-alkyl; a
X je H, metyl, (CHa)nCOaR9 alebo (CH2)nP<=0)(0R9)z, kde R9 je H alebo alkyl:
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory liečiv.
V ďalšej realizácii zlúčeniny, ktoré pôsobia inhibičné na PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec IX a X
kde
A je obmedzené na COaR2, CONHR2, C(=S)OR2 alebo C(=S)NHR2, kde R2 má význam definovaný vyššie:
R je vodík alebo metyl;
R2 je obmedzené na alkyl, (CHa)n-c:ykloalkyl, (CHa)m-aryl, (CHa>m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 alebo 3;
R® je obmedzené na (CHa)m-aryl, 0(CHa)a-aryl alebo 0(CHa)m-
♦ ·· • · • ··· ·· • · • · • ·· · • • • · • · • ·
·· ·· • · ·· ··
-heteroaryl, kde m má význam uvedený vyššie;
R6 je obmedzené na CH2R5, CH2CO2R2. CH2CONHR2, kde n je 1 alebo a kde R5 a R2 majú význam uvedený vyššie; a
X je obmedzené na vodík alebo metyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a ich prekurzory 1 i eč i v.
Vo výhodnej realizácii zlúčenín všeobecného vzorca IX a X je A ďalej obmedzené na CO2R2 alebo CONHR2, kde R2 má význam uvedený ďalej;
R je obmedzené na vodík;
R2 je ďalej obmedzené na alkyl, (CH2>m-aryl, kde m je 0, 1, alebo 3:
R5 je ďalej obmedzené na (CH2)m-aryl alebo 0-(CHzlm-aryl, kde m má význam uvedený vyššie;
R6 je obmedzené na CH2R5 alebo CH2CONHR2, kde n je 1 alebo 2 a
R5 a R2 majú význam uvedený vyššie; a
X je obmedzené na H alebo metyl.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú inhibítormi PTE a spôsob ich prípravy sú popísané v patentových prihláškach US, nachádzajúcich sa v konaní, č. 60/033662 a 60/056381, podaných 12. decembra 1996 a 22. augusta 1996 a v US patente č. 5 571 792, vydanom 5. novembra 1996. Informácie uvedené v týchto prihláškach v konaní a v udelenom patente sa tu uvádzajú ako odkaz.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú HPG CoA reduktázu, sú odborníkom známe. Inhibítory HMG CoA reduktázy podľa vynálezu zahrnujú, nie ·· ·· ···· ·· • · · · · ·· · · · · « ··· ·· ·· ·· ·· · však s obmedzením, nasledujúce zlúčeniny: lovastatln, provastatín, atorvastatín, velostatín, simvastatín a podobne.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu sú farmaceutický prijateľné prostriedky, ktoré obsahujú kombináciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X a inhibitora HMG CoA reduktázy.
Vynález takisto zahrnuje spôsoby liečenia alebo prevencie restenózy, kde tento spôsob zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ňou ohrozený, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X a zlúčeniny, ktorá je inhibítorom HMG CoA reduktázy.
Vynález ďalej zahrnuje spôsob liečenia rakoviny, kde tento spôsob zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má rakovinu, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I,
II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X a zlúčeniny, ktorá je inhibítorom HMG CoA reduktázy.
Vynález ďalej zahrnuje spôsob liečenia psoriázy, kde tento spôsob zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má psoriázu, terapeuticky účinného množstva všeobecného vzorca I, II, III, IV,
V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X a zlúčeniny, ktorá je inhibitorom HMG CoA reduktázy.
Vynález ďalej zahrnuje spôsob liečenia vírusovej infekcie, kde tento spôsob zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má vírusovú infekciu, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X a inhibitora HMG CoA reduktázy.
Vo výhodnej realizácii je rakovina rakovinou pľúc, rakovinou hrubého čreva, rakovinou prsníka, rakovinou podžalúdkovej žľazy, rakovinou štítnej žľazy alebo rakovinou močového mechúra.
V najvýhodnejšej realizácii sú zlúčeniny všeobecného vzorca
• ·· ·· ···· «9
• · • · • • •
• ··· • I • • •
• · · • · · • · • •
· ·· ·· ·· ··
I, II, III, IV, V, VI. VII, VIII, IX a X= benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl) ( feneLylkarbamoyl metyllkarbamoyl]-2-(3H- imidazol-4-yl) etyl Ikarbamidove j kysel iny:
benzyl ester C S) - (1 - [ [2-benzyloxyetylkarbamoyl lmetyl ] -(4-chlórbenzy11karbamoy11-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidove j kyseliny;
benzylester (S) - [ 1 - [ (4-benzyloxybenzyl)-((2- f enyl propyl karbamoy 1 lmetyl lkarbamoyl 1 -2-(1H-imidazol-4-yllety1Ikarbamidovej kyseliny;
benzylester (SI -(1-((4-benzyloxybenzyl1 -[(2,2-difenyletylkarbamoyl 1 metyl lkarbamoyl 1 - 2- (1H- imidazol - 4-yl 1 etyl Ikarbamidove j kyseliny;
(S) - N- ( 4-benzyloxybenzyl 1-2-( 3-benzyl ure i dol -3 - ( 1H- imidazol -4-yl1-N-[(2-fenylpropylkarbamoy1lmetylIpropiónamid:
benzylester (SI - [ 1 - (bi fenyl -4-ylmetyl t (2-metyl -2- fenylpropyl karbamoy 1 lmetyl lkarbamoyl 1 -2- (1H- imidazol - 4-yl 1 etyl Ikarbamidove j kyseliny;
benzylester ( SI -[1 -(bi fenyl-4-ylmetyl[ (2-fenylpropylkarbamoy 11 metyllkarbamoyl1-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidove j kyseliny;
benzylester (S)- (1-((4-benzyloxybenzyl 1 - ( (2-( 2-fluórfenyl1 etylkarbamoy1lmetyllkarbamoyl)-2-( 1H-imidazol-4-yl1 etyl ]karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)- (1-(( 4-benzyloxybenzyl 1 -[ ( 2-pyridin-2-yletyl karbamoy 11 metyl lkarbamoyl 1 - 2-( 1H- imidazol - 4-yl 1 etyl Ikarbamidove j kyseliny;
benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl1-([2-(2-brómfenyl1 etylkarbamoyllmetyllkarbamoyl1-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl ] karbamidovej kyseliny;
·· ·· ···· • » · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · benzylester í S)-[1 -((4-benzyloxybenzyl)- t(1-metyl-2-fenyletylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbattidovej kyseliny;
benzylester (S)-tl-((4-benzyloxybenzyl)-[2-fenyl-2-pyridin-2-yletylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
benzylester (S) - [ 1 - ( (4-chlórbenzyl) - [ (2-fenylpropyIkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl1karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[2-fenylbutylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino)-N-[ ( 2-fenylpropylkarbamoyl)metylIpropiónamid:
benzylester (S)-tl-(C4-fluórbenzyl)-[(2-fenylpropyIkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl 1karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metylbenzyl)-[(2-fény1propy1karbamoyl)mety1]karbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metoxybenzyl)-[(2- fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[l-[([2-(2-aminofenyl)propylkarbamoyl1metyl)-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl1-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[l-((4-fluórbenzyl)-[(2-fenyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl Ikarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
benzylester (S) - [ 1 - (benzyl-[(2-feny1propy1karbamoyl)metyl3 karbamoyl)-2-( 1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · « · · ··· ·· ·· ·· ·· · benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-((2-(2-chlórfenyl)-2- fenyletylkarbamoy1]metyllkarbamoy1)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl1karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[1-í(4-benzyloxybenzyl)-((2-etyl-2-fenylbutylkarbamoyl)metyllkarbamoy1)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl1karbamidovej kyseliny;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-((2-fenylpropylkarbamoyl)metyl1propiónamid;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-( 1H- imidazol-4-yl)-N-((2-fénylbutylkarbamoyl)metyl1propiónamid:
benzylester (S)-(1-((2-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl1karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(1-((4-brómbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-[1 -((3-chlórbenzyl)-((2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(1-((4-chlórbenzyl)-((2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl )-2-( 1 H- imidazol - 4-yl) etyl Ikarbamidove j kyseliny;
benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-((2-(2-chlórfenyl)propylkarbamoyllmety1)karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl) etyl 1 karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-( 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((2-metoxybenzyl)[ ( 2-f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl ) etyl) karbami dove j kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-(((2-fenylpropyl27
9 99 ·· 9999 ··
9 · • · • • •
• ··· • · • 9 4
• · · * t · • · 9 •
·· ·· • · · 99
karbamoyl)metyl3 -[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl3karbamoyl>etyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((3-metoxybenzyl)[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoylletyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1- í t(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3-[4-(pyridin-3-y1metoxy)benzylIkarbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-(naftalen-1-ylmetyl[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoylletyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 -(4-tri f1uórmetylbenzyl)karbamoyl]etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1 -([(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3pyridin-3-ylmetylkarbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-(1(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 -[4-(pyridin-2-y1metoxy)benzyl3karbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[ 1 -(benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl3karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((2-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)ety1)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metoxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
• ·· • Λ • ·· • · ···· • • ·· • · • « ··
• • • •
·· ·· ·· ·· ·· • ·
benzyl ester (S)-(1-(( 4-benzyloxybenzyl) - C (2-kyano-2-fenyl etylkarbamoyl ) metyl lkarbamoy 11 -2-( 1H- imidazol - 4-y 1) etyl 1 karbamidovej kyseliny:
benzyl ester (S)- (2-(1 H- imidazol -4-yl)-1- ( [(2-metyl -2-fenyl propyl karbamoyl1 metyl 1 -pyr idin-2-y lmetyl karbamoyl letyl1 karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl 1-1-((3-metylbenzyl1 - [ (2-fenyl propyl karbamoyl) metyl ] karbamoyl letyl) karbamidove j kyseliny:
benzylester (S)-Cl-t( 4-dimetylamlnobenzyl) -1 (2-fenylpropyl karbamoyl 1 metylIkarbamoyl1-2-(1H-imidazol-4-yl 1 etyl 1 karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(lH- imidazol - 4-yl )-1-((( 2-metyl -2-fenyl propyl karbamoyl) metyl 3-(4-( pyridin-4-ylmetoxy)benzyl 3 karbamoylletyl1karbamidovej kyseliny:
benzylester (S) - (2-( 1H- imidazol - 4-yl) -1-(((2-metyl -2-fenyl propyl karbamoyl 1 metyl ] - [4-( pyr í din-3-yl metoxy) benzyl 3 karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester (S) -(2-( 1H- imidazol-4-yl 1 - l-( izobutyl - [ (2-fenyl propylkarbamoyl1metylIkarbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)- (1-(( 4-benzyloxybenzyl 1 - [ (2-metyl -2- fenyl propyl karbamoyl 1 metyl Ikarbamoyl 1 -2-( 3H- imidazol -4-yl letyl 3 karbam i dovej kyse1 i ny;
(S) -2-(3-benzyl-3-metylureido) -N-(4-benzyloxybenzyl) -3-( 1H- imidazol -4-yl 1 -N- [ ( 2-metyl -2-f enyl propyl karbamoyl) metyl 3 propiónamid;
benzylester (S) -(!-<(4-benzyloxybenzyl) -[ (2-hydroxy-2-fenyl 29
• e· • • ··· ·· • · 9 9 BBBB B 9 • B BBB B 9
• · bb 99 99 99 9
e ty 1karbamoyl)me ty 1 ] karbamoyl )-2-(3H- imidazol -4-yl)etyl 1 karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metoxybenzyl)- [ ( 2- fenyl propyl karbamoyl ) etyl 1 karbamoyl ) etyl) karbam i dove j kyseliny;
benzylester (S)-[l-(( 4-benzyloxybenzyl) - < C C 2-(2-chlórfenyl) etyl karbamoyl ] metyl ) karbamoyl) -2- (1H- imidazol - 4-yl) etyl ] karbamidovej kyseliny;
t iofen-3-ylmetyl ester (S)-11-(( 4-benzyloxybenzyl) - [ ( 2-metyl -2- fenyl propyl karbamoyl) etyl ] karbamoyl )-2-( 1H- imidazol -4-yl) etylIkarbamidovej kyseliny;
benzylester (S)- [!-(( 4-chlórbenzyl) - [ 1 - ( 2-metyl -2- fenylpropyl karbamoyl ) etyl Ikarbamoyl ) -2- (3H- imidazol -4-yl) etyl Ikarbamidovej kyseliny;
benzylester (S) - ( 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metylbenzyl)- [ ( 2-metyl -2- f enyl propyl karbamoyl) metyl 1 karbamoyl letyl ) karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(1H- imidazol-4-yl)-1-((2-metoxybenzyl)- C ( 2-metyl -2- fenyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl letyl ) karbamidovej kyseliny;
(S) -2-( 3-benzyl -3-metyl ureido) - N-( 4-chlórbenzyl) -3-(1H- imidazol - 4-yl) - N- [(2-metyl -2-f enyl propyl karbamoyl) metyl ] propiónamid:
benzylester ( S) - ( 2- ( 1H- imidazol -4-yl )-1-(( 3-metoxybenzyl) - [ ( 2-metyl-2-fenyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl letyl ) karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-<1H- imidazol-4-yl)-1 -([(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl) metyl ] - [2-( pyridin-4-ylmetoxy) benzyl ] 9 ·· ··· ·· ··· • · f · · karbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[1- ícyklohexylmetyl-[ (2-fenylpropyIkarbamoyl)metyl)karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yllety11karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl) - ((2-fenylpentylkarbamoyl)metyl1karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbam i dove j kyse1 i ny;
benzylester (S)-(1-((2-(4-benzyloxyfenyl)etyl] - [ (2-metyl-2- fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)-2-( 3H-imidazol-4-yl)ety11karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-(12-(4-metoxyfenyl)etyl1 - [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)etyl)karbamídovej kyseliny;
benzylester (S)-(1-(([2-(2-aminofenyl)etylkarbamoyl1metyl)-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl]-2-( 3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
benzylester (2-( 1H- imidazol -4-yl )-1-( izobutyl -1(2-fenylpropyl karbamoyl)metyl1karbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl) - ((2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]metylkarbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-t 1-í(4-benzyloxybenzyl)-((2-metyl-2-feny1propyIkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
furán-2-ylmetylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl ·· ···· ·· · · · · · • ··· fl t · ' · • · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
t iofen-2-ylmetylester (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-( 3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
pyridin-3-ylmetylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl) - [(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
1H-imidazol-4-ylmetylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
(S)-2-(3-benzy1ure ido)-N-(4-chlórbenzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)- N-[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl}propiónamid:
z
4-metoxybenzylester (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
( S)-2-(3-benzy11ioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-metylbenzyl)- N- [ ( 2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid:
( S)-2-acetylamino-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid:
benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-l-([(2-metyl-2-fenylpropyIkarbamoyl)metyllpyridin-4-ylmetylkarbamoyl>etyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jódbenzyl)fenetylkarbamoylmetylIkarbamoyl1etylIkarbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[l-((4-aminobenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl1 32 • ·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · · · :: : ·: :. : ·: : :
··· ·· ·· ·· ·· ··· karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-[l-((4-etoxybenzyl)*[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl1 karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-[l-([4-(2-dimetylaminoetoxy)benzyl1 -[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
benzylester (2-(IH-imidazol-4-yl) - 1 - (izobutyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
benzylester (S)-[1 -((4-benzyloxybenzyl)-([(!-fenylcyklobutý1 metyl)karbamoyl1metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl)karbami dove j kyse1 i ny:
benzylester (S)-[l-<(4-benzyloxybenzyl>-< t <1-fenylcyklopropylmetyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-11-((4-benzyloxybenzyl>- C C C 1-fenylcyklopentylmetyl)karbamoyl1metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-tl-<<4-fenylbenzyl)-< E(1-fenylcyklobutylmetyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
benzylester (S)-[l-((4-metoxybenzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmetyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
benzylester ( S)-[1- C (4-metylbenzyl)-1E C1-fenylcyklobutylmetyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)etyl3karbamidovej kyseliny;
• 44 • · • 444 4· • 4 • · ···· • • ·· • 4 4 · 44
44 ·· • 4 ·· 44 44
C S) - N- ( 4-benzyl oxybenzyl)-2-( 3-benzylure i do) -3-( 1H- imidazol -4-yl)-N-([(l - fenylcyklobutylmetyl )karbamoyl]metyl) propiónamid:
(S) -2-(3-benzyl-3-metylureido) -N-(4-benzyloxybenzyl) -3-( 1H- i midazol -4-yl)-N-([(l -fenylcykobutylmetyl) karbamoyl]metyl ) propiónamid:
S-benzylester (S) - [ 1- ((4-metoxybenzyl) - C E (1- fénylcykl obutý 1metyl) karbamoyl]metyl )karbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl)etyl 1 tiokarbamidovej kyseliny:
benzylester (S) -(2-( 1H- imidazol -4-yl)-1 -( ( E ( 1 - fenyl cyklobutyl metyl)karbamoyl]metyl > - [4-( pyr i din-2-yl metoxy) benzyl ] karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny:
benzylester [ 1 -( (cyklohexylmetyl)-([(1-fenylcyklobutylmetyl) karbamoyl ]metyl )karbamoyl ) -2-( 1H- imidazol -4-yl )etyl 1 karbamidovej kyseliny:
benzylester E 1 - (( izobutyl) - ( E (1 -fenylcyklobutylmetyl) karbamoyl]metyl)karbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl ] karbamidovej kyseliny:
N -1 ( fenyl metoxy) karbonyl 1 -L-hist idýl - N- [2-( fenyl metoxy) etyl ] -N2-[ [4-( fenyl metoxy) fenyl ]metyl Iglycínamid:
N - E ( fenyl metoxy) karbonyl 1 -L-hist idýl - N2 - [ ( 1,1' -bi fenyl) -4-yl metyl]-N-[2-( fenylmetoxy)etylIglycínamid;
fenylmetylester N-[N-[N-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidýl]-N-[[4-( fenyl metoxy) fenyl]metylJglycyl]glycín:
N- [ ( fenyl metoxy) karbonyl ] -L-hist idýl-N-(4-f enylbutyl) -N2-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]metylIglycínamid;
N- E ( fenylmetoxy) karbonyl ] -L-histidyl -N-(3-fenoxypropyl) -N234 ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · • ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ··
-[[4-(fenylmetoxy)fenylInetylIglycínamid:
f enyl metyl ester (S)-Cl-(IH- i m dazol -3-yl metyl) -2-oxo-2-[ [2- ( fenyl metoxy) etyl 3 [4- ( fenyl metoxy) fenyl3metyl]amino]etyl 3 karbamidovej kyseliny; a fenylmetylester E 1 - ( 1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxo-2-[1,2, 3,4- tetrahydro-7- ( fenyl metoxy) -3-[ [2-( f enyl metoxy) etyl 3 am i no] karbonyl 3 -2- izoquinol i nyl 3 etyl Ikarbamidove j kysel iny.
Predkladaný vynález poskytuje kombináciu (1) zlúčenín, ktoré inhibujú farnesyltransferázu (PFT); a (2) zlúčenín, ktoré inbibujú HMG CoA reduktázu.
Bez toho, aby sme sa viazali na teóriu, vynálezcovia predpokladajú, že terapeutická synergia je výsledkom podania kombinácie zlúčenín vzorcov I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/alebo X, ktoré majú inhibičné pôsobenie na PFT a zlúčenín, ktoré majú inhibičné pôsobenie na CoA reduktázu. Ako bolo uvedené vyššie, farnesylácia aktivovaného ras onkogénneho produktu pôsobením PVT je kritickým stupňom pre jeho onkogénnu funkciu. Bolo zistené, že určité inhibítory PFT inhibujú PFT spôsobom, ktorý je kompept i t í vny voči FPP. Keďže inhibítory HMG CoA reduktázy, ako napríklad lovastatín, znižujú nahromadenie bunkového FPP, inhibítory HMG CoA reduktázy boli objavené ako činidlá zlepšujúce aktivitu týchto FPP kompetitívnych inhibítorov.
Syntéza FPP je závislá od enzymatickej účinnosti HMG CoA reduktázy. Predpokladá sa, že inhibítor HMG CoA reduktázy bude znižovať použiteľnosť FPP, nevyhnutného substrátu pre PFT vedúceho k neregulovanému bunkovému rastu a reprodukci i. Predpokladá sa, že kombinácia FPP-kompetitívneho PFT a inhibítorov HMG CoA reduktázy je účinná pri chorobách, ktoré sú charakterizované nekontrolovaným bunkovým rastom a reprodukciou, ako je rakovina, restenóza a proliferačné vaskulárne choroby.
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · · • ·
·· ·· ·· ·· ·· ·
Zlúčeniny, ktoré inhibujú HMG CoA reduktázu, sú odborníkom známe. Inhibítory HMG CoA reduktázy podľa predkladaného vynálezu zahrnujú, nie však s obmedzením, nasledujúce zlúčeniny: lovastatín, pravastatín, velostatin, atorvastatin, cerivastatin, simvastatin a pod.
V jednej realizácii zlúčeniny, ktoré inhibujú PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré inhibujú PFT spôsobom, ktorý je závislý od FPP a/alebo sú bunkovo priestupné. Vo výhodnej realizácii zlúčeniny, ktoré inhibujú PFT, sú tie zlúčeniny, ktoré sú popísané v súhrne vynálezu.
Výraz alkyl znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka a zahrnuje napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a pod.
Výraz “cykloalkyl znamená nasýtený uhľovodíkový kruhový zvyšok, ktorý obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl a pod.
Výraz aryl znamená aromatický cyklický zvyšok, ako napríklad fenyl, 5-fluórfenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá zahrnuje alkyl, 0-alkyl a S-alkyl, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, NOz, NH2, NHCH3, N(CH3>2, NHCO-alkyl, (CH2)bC02H, (CH2)bC02-alkyl, (CH2>bS03H, (CHz)bP03H2, (CH2>bP03(alkyl>2, <CH2)bS02NH2 a (CH2>»S02NH-alkyl, kde alkyl má význam definovaný vyššie a m = 0, 1, 2 alebo 3.
Výraz heteroaryl znamená heteroaromatický cyklický zvyšok, ktorým je napríklad 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furanyl, 2alebo 3-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indoxylová skupina, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny substituentov popísanými vyššie pre aryl.
• ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · • ··· · · · · • · ··· · ··· • · · ···· · ··· ·· ·· ·· ··
Symbol '*-** znamená väzbu.
Výraz pacient znamená všetkých živočíchov, vrátane ľudí. Príklady pacientov zahrnujú ľudí, kravy, psy, mačky, kozy, ovce a oš í pané.
Terapeuticky účinné množstvo je množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré po podaní pacientovi zlepší symptómy vírusovej infekcie, restenózy, rakoviny, aterosklerózy, psoriázy, endometriózy alebo zabráni restenóze alebo ateroskleróze. Terapeutické množstvo kombinácií inhibítora PFT a inhibítora HMG CoA podľa predkladaného vynálezu môže byť ľahko stanovené odborníkom podaním určitého množstva zlúčeniny pacientovi a pozorovaním výsledku. Ďalej, odborníci sú dobre oboznámení s identifikáciou pacientov majúcich rakovinu, vírusovú infekcie, restenózu, aterosklerózu, psoriázu alebo endometriózu, alebo ktorí sú nebezpečenstve restenózy alebo rakoviny.
Výraz rakovina zahrnuje, nie však s obmedzením, nasledujúce rakoviny:
prsn i ka, vaječníka, hrdla, prostaty, semenníkov, pažeráka, glioblastóm, neuroblastóm, žalúdka, kože, keratoakantóm, pľúc, epidermoidný karcinóm, karcinóm veľkých buniek, adenokarc i nóm, kost i, hrubého čreva, adenokarcinóm, adenóm, pankreasu, adenokarcinóm,
• ·· • · • 9·9 ·· • · • 4 ···· • • • · • 4 · 4 4
·· ·· 44 ·· 44 4
štítnej žľazy, folikulárny karcinóm, nediferencovaný karcinóm, papilárny karcinóm, seminóm, melanóm, sarkóm, karcinóm mechúra, karcinóm pečene a žlčových ciest, karcinóm obličiek, myeloidné poruchy, lymfoidné poruchy, Hodgkinsonovu chorobu, vlasové bunky, bukálnej dutiny a farynxu (ústne), pery, jazyka, úst, farynxu, tenkého čreva, tračníku-rekta, hrubého čreva, rekta, moku a centrálneho nervového systému a leukémie.
Výraz “farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv, ako sa tu používa, zahrnuje karboxy1átové soli, adičné soli aminokyselín, estery, amidy alebo prekurzory liečiv zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú v rozsahu lekárskej mienky vhodné na použitie v kontakte s tkanivami pacientov bez nežiadúcej toxicity, podráždenia, alergických odpovedi a pod., pri úmernom pomere prospech/riziko a účinné pri zamýšľanom použití, a takisto obojaké formy, kde je to možné, zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Výraz soli“ sa týka relatívne netoxických, anorganických a organických kyslých adičných solí zlúčenín podľa vynálezu. Tieto soli sa môžu pripraviť in situ počas finálnej izolácie a čistenia zlúčenín alebo separátne reakciou čistej zlúčeniny vo forme voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou a izoláciou takto vzniknutej soli. Reprezentatívne soli zahrnujú hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftolát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfátové soli a pod. Tieto soli môžu obsahovať katióny založené na alkalických kovoch
• ·· • · • ··· ·· ···· • · · • a · • a aaa • ·
·· ·· ·· aa aa ·
a kovoch alkalických zemín, ako je sodíkový, lítiový, drasllkový, vápnikový, horčíkový a pod. katión, takisto aj netoxické amóniové, kvartérne amóniové a amínové katióny, vrátane takých, nie však s obmedzením, ako je amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamin, trietylamín, etylamín a pod. (pozri napríklad S.M. Berge a kol., “Pharmaceutical Salts“, 3. Pharm. Sci., 1997: 1-19, uvádzané tu ako odkaz).
«
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických esterov zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú Ci-Côalkylestery, kde alkylová skupina je s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Prijateľné soli tiež zahrnujú Ce-Cycykloalkylové estery a takisto arylalkylové estery, ako je, nie však s obmedzením, benzyl. Výhodné sú Ct-C4alkylové estery. Estery zlúčenín podľa vynálezu sa pripravia konvenčným i spôsobm i.
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických amidov zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú amidy odvodené od amoniaku, primárnych Ci-Cealkylamínov a sekundárnych Ci-Côdialkylamínov, kde alkylová skupina je s priamym alebo rozvetveným reťazcom. V prípade sekundárnych amínov môže byť amín vo forme 5- alebo
6-členného heterocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Amidy odvodené od amoniaku, Ct-C3alkyl primárnych amínov a Ci-C2dialkyl sekundárnych amínov, sú výhodné. Amidy zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi.
Výraz prekurzor liečiv sa týka zlúčenín, ktoré sú rýchlo • transformované in vivo na východiskovú látku vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Diskusia je uvedená v práci * autorov T. Hugichi-ho a V. Stella Pro-drugs as Novel Del ivery System, diel 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Bioreversible Carriers in drug design, vydal Edvard B. Roche, American Pharmaceutical Association ad Pergamon Press, 1987, obidva pramene tu uvádzané ako odkaz.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pacientovi samotné ·· ·· ···· ·· alebo ako súčasť prostriedku, ktorý obsahuje iné zložky, ako sú excipienty, riedidlá a nosiče, všetky známe zo stavu techniky. Všetky prostriedky môžu byt! podané ľuďom alebo zvieratám orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, intravezikálne, lokálne (prášky, masti alebo kvapky) alebo ako bukálny alebo nazálny sprej.
Prostriedky vhodné pre parenterálne injekcie môžu obsahoval! fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.), Cremophor EL (deriváty ricínového oleja a etylénoxidu); dodávané spoločnosťou Sigma Chemical Co., St. Luis, MO a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injektovateľné organické estery ako je etyloleát. Správna tekutosť môže byť udržovaná napríklad použitím povlakov, ako je lecitín, udržiavaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a používaním povrchovo aktívnych látok.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať adjuvanty, ako sú konzervačné činidlá, namáčadlá, emulgačné a dispergačné činidlá. Ochrana pred pôsobením mikroorganizmov sa dosiahne použitím rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, ako je napríklad parabén, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a pod..
Môže byť tiež žiadúce pridať izotonické činidlá, napríklad cukry, *
chlorid sodný a pod.. Predĺžená absorpcia injektovateľnej farmaceutickej formy sa môže dosiahnuť použitím činidiel oneskorujúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatiny.
Pevné dávkové formy na orálne tablety, pilulky, prášky a granulky. formách sa aktívna zložka zmieša podan i e zahrnuj ú kapsúlky, V takých pevných dávkových s aspoň jedným obvyklým ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · » · • ··· · ··· · • · ···· ·· • ·· ·· ·· ·· excipientom (alebo nosidom) ako je citrát sodný a fosforečnan vápenatý alebo (a) plnivami alebo nastavovadlami, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; (b) spojivami, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a agát; (c) navlhdovadlami, napríklad glycerolom; (d) dezintegračnými činidlami, ako je agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré komplexné silikáty a uhličitan sodný, (e) oneskorovacimi roztokmi, ako je parafín; (f) absorpčnými akcelerátormi, ako sú napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny; namáčadlá, ako je cetylalkohol a glycerol monostearát; adsorbenty, ako je kaolín a bentonit; a (i) mazadlami, ako je mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo kapsúliek, tabliet a piluliek môžu dávkové pufrovacie činidlá.
ich zmesi. V prípade formy tiež zahrnovať
Pevné prostriedky podobného typu môžu byť použité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsúlkách pri použití excipientov, ako je laktóza alebo mliečny cukor a takisto ako vysokomolekulové polyetylénglykoly a pod.
Pevné dávkové formy ako sú tablety, dražé, kapsulky, pilulky a granúlky môžu byť tiež pripravené s poťahmi a púzdrami, ako sú enterické poťahy a iné, dobre známe v stave techniky. Môžu obsahovať kaliace činidlá a môžu to byť prostriedky, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu alebo zlúčeniny v určitej časti intestinálneho traktu s oneskoreným spôsobom. Príklady zalievacích prostriedkov, ktoré môžu byť použité zahrnujú polymérne látky a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť v mikro-zapuzdrenej forme, ak je to vhodné, s jedným alebo viacerými z vyššie uvedených excipientov.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy tiež obsahovať inertné riedidlá, obvykle používané v stave
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • • · • · · • ·
·· ·· • · ·· • · ·
techniky, ako je voda alebo ostatné rozpúšťadlá, solubi 1 ižujúce činidlá a emulgátory, napriklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, d i metyl formámid, oleje, predovšetkým bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohl, Cremophor EL (derivát ricínového oleja a etylénoxidu dodávaný spoločnosťou Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitolu alebo zmesi týchto látok a pod.
Okrem týchto inertných riedidiel obsahovať adjuvanty, ako sú namáčadlá, činidlá, sladidlá, aromáty a parfémy.
prostriedok emulgačné a môže tiež suspenzačné
Suspenz i e môžu suspenzačné činidlá, po1yoxyety1énsorbito1 okrem aktívnych zlúčenín obsahovať napríklad etoxylované izostearylalkoholy, a estery sorbitolu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto povrchovo aktívnych látok a pod.
Prostriedky na rektálne podanie sú výhodné čapiky, ktoré sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientmi alebo nosičmi, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk pre čapiky, ktoré sú pevné pri normálnej teplote, ale sú kvapalné pri telesnej teplote a preto sa topia v rekte alebo vaginálnej dutine a uvoľňujú aktívne zložky.
Dávkové formy na lokálne podanie zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú masti, prášky, spreje a inhalačné prostriedky. Aktívna zložka sa zmieša pri sterilných podmienkach s fyziologicky prijateľným nosičom a akýmikoľvek konzervačnými činidlami, puframi alebo poháňacími činidlami, ako môže byť požadované. Oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú takisto zahrnuté do predkladaného vynálezu.
• ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · • · ··· · · · · · ··· · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Vyššie uvedené farnesylprotelntransferázové zlúčeniny, ktoré sa použijú v kombinácii s inhibítormi HMG CoA reduktázy, ako je popísané vyššie, sa použijú v terapeutickom množstve, ako je indikované v Physician's Desk Reference (PDR) 47 vyd. (1993), uvádzané tu ako odkaz alebo v takom terapeutickom množstve, ktoré je odborníkovi známe.
Kombinácie môžu byť podávané v doporučenej maximálnej klinickej dávke alebo v nižších dávkach. Dávkové úrovne aktívnych zlúčenín v prostriedkoch podľa vynálezu sa môžu líšiť tak, aby sa získala požadovaná terapeutická odpoveď, závislá od cesty podávania, vážnosti choroby a odpovede pacienta. Stanovenie optimálnych dávok pre konkrétneho pacienta je pre odborníka známe. Kombinácia môže byť podaná ako separátne prostriedky alebo v jednej dávke obsahujúcej obidve činidlá.
Kombinácia zlúčenín podľa vynálezu môže byť pacientovi podávaná v dávkových úrovniach v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 2000 mg za deň inhibitora PFT a okolo 0,1 do okolo 500 mg na deň inhibitora HMG CoA reduktázy. Špecifické dávky sa však môžu odlišovať.
Zlúčeniny zahrnujúce kombinácie podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych stechiometrických formách na základe prítomnosti asymetrických centier v zlúčeninách. Predpokladá sa, že všetky stereoizomérne formy zlúčenín podľa vynálezu a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria časť vynálezu.
Ďalej, zlúčeniny kombinácií predpokladaného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách a takisto solvátovaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a pod. Všeobecne, pre ciele vynálezu sú solvátované formy pokladané za ekvivalentné nesolvátovaným formám.
Príklady uvedené ďalej sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah alebo nároky predkladaného vynálezu.
• · ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Proliferačná skúška bola uskutočnená s cieľom stanovenia toxicity kombinácie farnesylproteíntransferázy a lovastatínu v rôznych koncentráciách na mnohých bunkových líniách. Skúška bola takisto uskutočnená s cieľom stanovenia toxicity farnesylproteíntransferázy samotnej v porovnaní s kombináciou.
Skúška
Bunkové línie (Panc-1, Colon26, HT-29 Colon, H460 Lung, H-ras NIH 3T3 fibroblast, P388/ADR leukémia a P388/S leukémia) boli usporiadané pri rôznych východiskových koncentráciách v 24alebo 12-jamkových miskách. Suspenzné bunky boli ošetrené bezprostredne: viazané jednovrstvové bunky sa nechali viazať 24 hodín pred ošetrením. Bunky boli ošetrené v jednej sérii testov lovastatínom a rozpúšťadlom (DMSO): v ďalšej sérii testov kombináciou lovastatínu, rozpúšťadla (DMSO) a inhibítora farnesyltransferázy, benzylesterom (S)-[1-<(4-benzyloxybenzyl)- [ ( 2-metyl -2 - fenyl propylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl )-2-( 3H- imidazol -4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny (zlúčenina A): a vtretej sérii boli bunky ošetrené len inhibítorom farnesyltransferázy. Po 72 hodinách ošetrenia sa bunky (rastúce v 1 ml prostredí) trypsinizujú teplou (37 °C) trypsín-EDTA (0,5 ml, 1 až 2 minúty), miešajú sa, uvoľnia sa 0,5 ml teplého (37 °C) prostredia a potom sa zriedia 9 ml Isotonu (fyziologický roztok) na konečný objem 10 ml 0,5 ml a potom sa počítajú na Coulterovom bunkovom poč itači.
Dáta získané ako IC50 (koncentrácia, pri ktorej je rast buniek redukovaný na 50 % vzhľadom na rozpúšťadlom (DMSO) ošetrenú kontrolu) sú uvedené v tabuľke I. Dáta pre ošetrenie lovastatínom samotným vzhľadom na DMSO ošetrenú kontrolu: dáta pre kombinačné ošetrenie vzhľadom na ošetrenie inhibítorom PFT samotným.
·· · ··· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Tabuľka 1
Bunková línia IC50 (pM)
Len lovastatín Lovastatín + PD 169451
P388/S 4,0 0,28
P388/ADR 10,7 1,7
Pane-1 18,8 15,4
Colon26 1,2 <0,3
HT-29 colon 11,4 2,6
pľúcna H460 5,5 0,95
f ibroblasty 17,4 l,3a
H-ras NIH 3T3
a ΙμΜ zlúčeniny A
Dáta ukazujú, že kombinácia inhibítora PFT a lovastatlnu je cenným inhibítorom rakovinového bunkového rastu, ktorá môže byť použitá na liečebné ošetrenie proliferačných chorôb tkaniva, vrátane rakoviny a restenózy. Synergická redukcia v bunkovom raste sa dosiahne vystavením bunkových línií účinku lovastatínu a Inhibítora PFT skôr než individuálnym vystavením bunkových línií buď lovastatínu alebo inhibítoru PFT.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    PV 16M -2000 ·· ······ · · · • ·· 4 e · · 4
    444 · · · 4 4 ·
    4 ·4 · · 44 44 444
    1. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecného vzorca I f
    N
    R5 (I) kde
    R21 znamená vodik alebo Ci-Cealkyl;
    RQ znamená je 0 alebo 1;
    je -CORa, -CO2Ra
    I
    Cj-Cgalkyl fyn /CpCgalkyl
    -CONHRa‘.,
    -C(=O)SRa
    -C(=S)ORa‘, -CSRa, ·· ···· ·· • · · · · · a · a a a ··· ·· ·· ·« »· · · ·
    -C(=S)NHRa· , -SO2R*. -CONRaRa“ alebo -C(=S)-NRaRaJ
    Ra, Ra* a Ra“ sú nezávisle Ci-Côalkyl, -(CH2>m-cykloalkyl,
    -(CH2)m-aryl alebo -(CH2)m-heteroaryl;
    každé m je nezávisle O až 3;
    R1, R2 a R4 sú nezávisle vodík alebo Ci-Cealkyl;
    R3 je <CH2>5-<^r ►b’
    -(CH2)m-heteroaryl,
    -(CHz) m - í heteroaryl substituovaný Rb) alebo Ci-Cealkyl;
    je 2 až 6:
    Rb je -0-fenyl -O-Ci-Cealkyl -C(=0)-aryl, -CN, OPO3H3, -S02NRaRa', -C(«0)NRaRa*, -cykloalkyl,
    -0-benzyl, halogén, Ci-Cealkyl, vodík, -NH2, -NHRa, NRaRa‘, -C(=0)Ci-Cealkyl,
    -OH. -CF3. -NO2, -C(=O)OH, -C(=0)0Ci-Cealkyl,
    CH2PO3H2. -C(-0)0aryl, -N3. -CF2CF3, -S02Ra.
    -CHO, -OCOCH3, -0(CH2)n-heteroaryl,
    -NH-CÍ-O)-Ra, -0-(CH2)yNRaRa‘ , -0-<CH2>m-( CH2)m-cykloalkyl, -0-(CH2>m-aryl,
    -(CH2)m-aryl alebo -(CHz)m-heteroaryl;
    je 2 alebo 3:
    R5 je
    • ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· · • · · · • · · ·· · ·· • · ·· ··
    R1, R“3 a Rh sú nezávisle vodík, halogén, -O-Ci-Cealkyl, Ci-Cealkyl, -CN, OPO3H3, -NH-C(=0)-Ra, CH2PO3H2. -O-fenyl, O-benzyl, -NH2, -NHRa, -0-(CH2)yNRaRa‘, -NRaRa*,
    -C(=0)Ci-Cóalkyl, -C(«0)aryl, OH, -CF3. -NO2.
    -C(«O)OH, -C( »0) OCi-Cealkyl, -C(-=0)0aryl, -N3,
    -CF2CF3. -S02R®, -S02NRaRa‘ , -CHO alebo OCOCH3: a
    Rc, R4, R® a Rf sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje Ci-Cealkyl, -(CH2>n-feny1, vodík, -<CH2)a-0H, • ·· ·· ···· ·· ·· ··
    -(CHz)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl alebo -CN;
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA redukLázu a ich farmaceutický prijateľných soli, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
  2. 2. Kombinácia podľa nároku 1, kde R1 je vodík. R2 je vodík, R4 je vodik, R21 je vodík alebo CH3; a
    A je
    II
    O alebo n y ch2
    O Cj-Cgalkyl
  3. 3. Kombinácia podľa nároku 1, kde
    R3 je alebo -CH2-CH(CH3>2;
    R1 je vodík. R2 je vodík. R4 je vodík a R21 je vodík alebo CH3.
    kde R1 je vodík, Cl, Br, F alebo NHz.
    • ·· ·· ···· · ·· · · · · · · • ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
    5. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecného vzorca II kde Ci-Cealkyl
    I
    R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl alebo -N-benzyl;
    R21 je vodík alebo melyl:
    R7 je vodík alebo metyl;
    Rs je vodík, halogén, Ci-Cealkyl, -O-benzyl, -OCi-Cealkyl, -CF3, -OH, -O-(CH2)m-pyridýl alebo fenyl;
    R10, R11, R13 a R14 sú nezávisle vodík, Ci-Cealkyl alebo -(CHz)m-fenyl;
    každé m je nezávisle 0 až 3;
    • ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • • · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • ·
    R*. Rk a R1 sú nezávisle vodík, halogén, -OCi-Cealkyl, -Ci-Cealkyl, -NHR* alebo NH2 a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných soli, esterov, amidov a ich prekurzorov 1 i eč i v.
    6. Kombinácia podľa nároku 5, kde R11 a R14 je metyl alebo metoxy.
    7. Kombinácia podľa nároku 5, kde R8 je metyl alebo metoxy.
    8. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec III (III) kde
    X je NH, 0 alebo -NÍCH3)»
    R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OCi-Cealkyl, fenyl, -0-(CH2)m_py**idyl alebo Cj-Cealkyl;
    m je O až 3; a
    R16 je fenyl, vodík alebo Ci-Cealkyl;
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných soli, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    • ·· • 9 • ··· • · • 9 • 9 9999 9 • • 9 9 9 • 9 9 9 99 ·· 99 • 9 • 9 99
    9. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec IV (IV) kde
    X je NH. 0 alebo -N<CH3>:
    R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, Ci-Côalkyl,
    -OCi-Cealkyl, fenyl alebo -0-(CH2)n-pyridyl;
    R16 a R16' sú Ci-Cealkyl;
    m je 0 až 3i a
    R21 je vodík alebo metyli a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HÍ1G CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    10. Kombinácia zlúčeniny majúcej vzorec V
    N “R5 (V)
    X je O alebo 1;
    R14 je vodík alebo Ci-Cealkyl;
    A je -CORa, -CO2Ra’, -CONHRa‘ , -CSRa, -C(=O)SRa, -C( =S)NRaRa‘, -C(=O)ORa‘, -C(“S)NHRRa*, -SO2Ra alebo -CONRaRa;
    Ra, Ra* a Ra“ sú nezávisle Ci-Cealkyl, -(CH2)D-cykloalkyl,
    -( CHs!)m-ary 1 alebo -(CH2)B-heteroaryl;
    každé m je nezávisle O až 3;
    R1, R2 a R4 sú nezávisle vodík alebo Ci-Côalkyl;
    R3 ne
    CH(CH2)t
    Ci-Cealkyl, C2-Cealkenyl,
    -(CH2)b-heteroaryl, -(CHz)m-naftyl, -(CHzJm-ífenyl substituovaný Rb) alebo -(Cífe)m-(heteroaryl substituovaný Rb) ;
    t je 2 až 6;
    Rb je -O-fenyl, -O-benzyl, halogén, Ci-Cealkyl, vodík, -O-Ci-Cealkyl, -NHz, -NHRa, NRaRa, -C(=0)Ci-C6alkyl,
    -CC*0)-aryl, -OH, -CF3, -N02, -C(-0)0H, -CC=0)OCi-Caalkyl.
    • ·· ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · • · · · · · β ι · s ;
    ··· ·· ·· ·· ·· ·
    -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -C( «=O)Oaryl, -C(«0)NH2, -C(«O)NHRa, -C(=O)NRaRa*, -NH-C(=0)-R», -O-< CH2>yNRaRa‘ , -N3. -CF3CF3.
    -S02Ra, -S0aNRaRa‘, -CHO, -OCOCH3, -0(CH2)m-heteroaryl, -0-<CH3>a-aryl, -O-(CH2)a-cykloalkyl, -(CHalm-aryl,
    -(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-heteroaryl alebo -CH-CHCaHs:
    y je 2 alebo 3:
    R5 je (fenyl substituovaný Re, Rh a R1) alebo f
    — C —~C—-(heteroarylsubstituovaný .
    1 —n -_h _ * každé n je nezávisle 2, 3 alebo 4:
    halogén, -O-Ci-Cealkyl, Ci-CeCH2PO3H2, -0-fenyl, O-benzyl, -C(=0)Ct-Caalkyl, -C(*0)aryl, -C(=0)NRaRa' , -NHC(-0)Ra,
    -CF3. -NO2, -C(=O)OH,
    -CF2CF3.
    R1, R9 a Rh sú nezávisle vodík, alkyl, -CN, OPO3H2,
    -NH2, -NHRa, -NRaRa<,
    -C(-0)NH2, -C(=0)NHRa,
    -O-CCHz)vNRÄRa' , OH,
    -C(=0)OCi-Cealkyl, -C(«0)0aryl, -N3,
    -SOzRa. -S0zNRaRa* , -CHO alebo OCOCH3: a ·· ···· e · ·
    9 9 9
    99 99
    Rc a Rd sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje Ci-Cealkyl, - (CHzlm-cykloalkyl alebo vodík;
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    11. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec VI kde
    R6 je -0-benzyl, -SCH3-fenyl;
    NH-benzyl,
    -N(Ci-Côalkyl)-benzyl alebo
    R8 je vodík, halogén, Ci-Cealkyl, -0-benzyl, -0CH2-pyridyl, -OCi-Cealkyl, -CF3, -OH alebo -fenyl;
    Rto a R13 sú nezávisle vodík alebo Ci-Cealkyl;
    každé n je nezávisle 2, 3 alebo 4;
    R14 je vodík alebo metyl;
    R12 je
    RJ
    Rk a ; a • «· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · ·
    Rí, R* a R1 sú nezávisle vodík, halogén. -NHz, -NHR*, -OCi-Cealkyl alebo -Ct-Cealkyl;
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných soli, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    12. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec VII (VII) kde každé n je 1, 2, 3 alebo 4:
    X je NH. O alebo NCH3!
    R1® je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OH, alkyl, -0CH2-pyridyl alebo -OCi-Cďalkyl;
    -fenyl, -Ci-Cea zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    13. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec VIII ·· ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · n
    a'n-r
    -conr3r4 (VIII) kde n je 1 alebo 2;
    A je COR2, C02R2, CONHR2, CSR2, C(=S)OR2, CÍ^SINHR2 alebo SO2R2, kde R2 má význam definovaný ďalej;
    R je nezávisle vodík alebo metyl;
    R2 je alkyl, (CHz)m-cykloalkyl, (CH2>m“aryl, (CHz)n-heteroaryl, kde m je O, 1, 2 alebo 3;
    R3 a R4 sú nezávisle —(CHA-V7 alebo (CHz) n CONH-R6, kde y je 1 až 5 a n má význam definovaný vyššie a kde R5 a R6 majú význam definovaný ďalej, alebo R3 a R4 sú vzájomne spojené a tvoria kruh tohoto typu;
    CONH-R6 • ·· · ···· ·· ··· 9 · · ··· • · 9 9 9 99 kde R® a R® majú význam uvedený ďalej alebo (CHsslx-R7, kde x je 2 až 5 a R7 má význam uvedený ďalej;
    R® je R2, OR2 alebo SR2, kde R2 má význam uvedený vyššie;
    R® je (CH2)nR5, (CH2)nC02R2. <ClfelnCONHR2. (ClfelnCONH(CHzJn + iR5, CH(COR8)(CHz)nR5, kde n. R2 a R® majú význam uvedený vyššie a R8 má význam definovaný ďalej;
    R7 je <CH2)m-cykloalkyl, (CH2)m-aryl, íCH2)b-heteroaryl,
    0(CH2)b-cykloalkyl, OÍCHzlm-aryl, 0(CH2)m-heteroaryl, kde m je O, 1, 2 alebo 3;
    R8 je OH, 0-alkyl, NH2 alebo NH-alkyl; a
    X je H, metyl, (CHa>nCO2R9 alebo (CHa>nP< =0) (0R9)2, kde R9 je H alebo alkyl;
    a zlúčeniny majúcej inblbičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    14. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec IX kde ο ·· ···· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · · · »· · · · · ·
    A je obmedzené na CCteR2, CONHR2. C(=S)OR2 alebo C(-S>NHR2, kde R2 má význam uvedený ďalej;
    R je vodík alebo metyl;
    R2 je obmedzené na alkyl, (CHz)m-cykloalkyl, (CHalm-aryl, (CH2)m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 alebo 3;
    R5 je obmedzené na (CHzla-aryl, 0(CH2>m-aryl alebo 0(CH2)b-heteroaryl, kde m má význam uvedený vyššie;
    R6 je obmedzené na CH2R5, CH2CO2R2, CHzCONHR2, kde n je 1 alebo 2 a kde R5 a R2 majú význam uvedený vyššie; a
    X je obmedzené na vodík alebo metyl;
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    15. Kombinácia zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec X (X) kde
    A je obmedzené na CQ2R2, CONHR2, C(S)0R2 alebo C(S)NHR2, kde R2 má význam uvedený ďalej;
    R je vodik alebo metyl;
    * ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
    R2 je obmedzené na alkyl, (CH2)m-cykloalkyl, (Cífeln-aryl, (CH2)m-heteroaryl, kde m je O, 1, 2 alebo 3:
    R5 je obmedzené na (CHz)n-mryl, 0(CH2)m~aryl alebo OCCHzlm-heteroaryl, kde m má význam uvedený vyššie:
    R6 je obmedzené na CH3R®, CH2CO2R2, CHzCONHR2, kde n je 1 alebo 2 a kde R5 a R2 majú význam uvedený vyššie: a
    X je obmedzené na vodík alebo metyl:
    a zlúčeniny majúcej inhibičný účinok na HMG CoA reduktázu a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov a ich prekurzorov liečiv.
    16. Kombinácia podľa nároku 14 kde
    A je ďalej obmedzené na COzR2 alebo CONHR2, kde R2 má význam uvedený ďalej:
    R je obmedzené na H:
    R2 je ďalej obmedzené na alkyl alebo (CH2)m-aryl, kde m je 0, 1, 2 alebo 3:
    R® je ďalej obmedzené na <CH2>m-aryl alebo 0-<CH3>m-aryl, kde m má význam uvedený vyššie:
    R6 je obmedzené na CHzR® alebo CHzCONHR2, kde n je 1 alebo 2 a R5 a R2 majú význam uvedený vyššie: a
    X je obmedzené na H alebo metyl.
    17. Kombinácia podľa nároku 15 ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · kde
    A je ďalej obmedzené na COzR2 alebo CONHR2, kde R2 má význam uvedený ďalej:
    R je obmedzené na H:
    R2 je ďalej obmedzené na alkyl alebo (CHz)m-aryl, kde m je O,
    1, 2 alebo 3:
    R5 je ďalej obmedzené na (CH2)m~aryl alebo 0-(CH2)m-aryl, kde m má význam uvedený vyššie:
    R6 je obmedzené na CHzR5 alebo CHzCONHR2, kde n je 1 alebo 2 a R5 a R2 majú význam uvedený vyššie: a
    X je obmedzené na H alebo metyl.
    18. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyzná čujúci sa tým, še zahrnuje kombináciu podľa nároku 1.
    19. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyzná čujúci sa tým, še zahrnuje kombináciu podľa nároku 10.
    20. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyzná čujúci sa tým, še zahrnuje kombináciu podľa nároku 13.
    21. Spôsob liečenia alebo prevencie restenózy, vyzná čujúci sa tým, še zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ohrozený restenózou, terapeuticky účinného mnošstva kombinácie podľa nároku 1, 10 alebo 13.
    22. Spôsob liečenia alebo prevencie rakoviny, vyzná čujúci sa tým, še zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má rakovinu alebo je ohrozený rakovinou, terapeuticky účinného mnošstva kombinácie podľa nároku 1, 10 alebo 13.
    • ·· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • ··· · · · · φ ·· · ·· ·· ·· ·· ·
    23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že rakovina je rakovinou pľúc, rakovinou hrubého čreva, rakovinou podžalúdkovej žľazy, rakovinou štítnej žľazy, rakovinou prsníka alebo močového mechúra.
    24. Spôsob liečenia alebo prevencie vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má virusovú infekciu alebo je ohrozený vírusovou infekciou, terapeuticky účinného množstva kombinácie podľa nároku 1, 10 alebo 13.
    25. Spôsob liečenia alebo prevencie psoriázy, vyzná čujúci sa tým, že zahrnuje podanie pacientovi, ktorý má psoriázu alebo je ohrozený psoriázou, terapeuticky účinného množstva kombinácie podľa nároku 1, 10 alebo 13.
    26. Kombinácie, zahrnujúce aspoň jednu zo zlúčenín vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje:
    benzylester (S) -[ 1 - [ (4-benzyloxybenzyl) í f ene ty Ikarbamoyl metyl) karbamoyl 1-2-( 3H- imidazol -4-yl) etyl Ikarbamidovej kysel iny;
    benzylester ( S) - C 1 - C [2-benzyloxyetylkarbamoyl Ime tyl ] - Γ 4-chlórbenzyl Ikarbamoyl 1-2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl Ikarbamidovej kysel iny:
    benzylester (S) -C 1-[(4-benzyloxybenzyl) -[ (2-f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl ] -2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-[l-[( 4-benzyloxybenzyl) - [ (2, 2-di f eny letyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl 1 -2-( 1H- imidazol -4-yl)etyl Ikarbamidovej kyseliny;
    (S) - N-(4-benzyloxybenzyl) -2-(3-benzylureido) -3-( 1H- imidazol - 4-y 1) - N - [ ( 2 - f eny 1 propyl karbamoyl > metyl ] prop i ónam i d;
    • ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · • · • · ·· ·· ·· • · • · ··
    benzylester ( S) -11 - (bi fenyl -4-ylmetyl E (2-metyl -2- f enyl propyl karbamoyl)metyl Ikarbamoyl J-2-Í1H-imidazol -4-yl)etyl ]karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) - E1 - (bi fenyl-4-ylmetyl E (2-fenylpropylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl 1-2-( 1H- imidazol - 4-yl) etyl 1 karbam i dove j kysel iny;
    benzylester (S) - E 1 - ( (4-benzyloxybenzyl) -( E 2-(2-f luórf enyl) etyl karbamoyl ] metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl] karbamidovej kyseliny:
    benzylester (S)- E 1-((4-benzyloxybenzyl)- E(2-pyridin-2-yletylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl )-2-( 1H- imidazol - 4-yl) etyl ] karbami dove j kyseliny;
    benzylester (S) - El-( (4-benzyloxybenzyl) -(E2-(2-brómfenyl) e ty Ikarbamoyl 1 metyl ) karbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl ) etyl 1 karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-El-(í 4-benzyloxybenzyl)- E (1-metyl-2-fenyletyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl ) -2-( 1H- imidazol -4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-El-(( 4-benzyloxybenzyl) - E 2-fenyl -2-pyridin-2-yl e ty Ikarbamoyl) metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl ] karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) -E 1-í (4-chlórbenzyl) - E (2-fenyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl )-2-( 1H- imidazol-4-yl) etyl Ikarbamidove j kysel iny;
    benzylester (S) - E1 - í (4-benzyloxybenzyl) - E2-fenylbutyIkarbamoyl) mety 1 ] karbamoyl) -2- ( 1H- imidazol -4-yl) etyl Ikarbamidove j kysel iny;
    (S) -N-(4-benzyloxybenzyl) -3-( 1H- imidazol -4-yl) -2-(3-fenylpropionyl amino) - N - E ( 2- fény 1 propyl karbamoyl) metyl ] prop i ónam i d:
    benzylester (S) - E 1 -í (4-f luórbenzyl) - E (2-f eny lpropy Ikarbamoyl) • ·· 99 9999 99
    99 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9 9 99 metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester ( S) -( 2- (1H- imidazol-4-yl)-1-(( 4-metylbenzyl)-[(2- f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl) e tyl Ikarbamidove j kysel iny;
    benzylester (S) -(2-( 1H- imidazol -4-yl )-1-(( 4-me toxybenzyl) - t (2- f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl )etyl) karbami dove j kysel iny:
    benzylester (S)-[l-[([2-(2-aminofenyl)propylkarbamoyl1metyl>- (4-benzyloxybenzyl Ikarbamoyl] -2-(3H-imidazol -4-yl) etyl ] karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-[l-(( 4- fluórbenzyl)-[ (2-fenyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-( 1H-imidazol-4-yl)etyl]karbam i dove j kyse1 i ny;
    benzylester (S)-[1-(benzyl-[ (2-fenylpropylkarbamoyl)metyl ]karbamoyl )-2-( 1H- imidazol-4-yl) etyl Ikarbamidove j kysel iny;
    benzylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl)-([2-(2-chlórfenyl)-2- f enyl etylkarbamoy 1 ] metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl] karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S) -[1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-etyl-2-fenylbutylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl) -2-(3H- imidazol -4-yl)etyl Ikarbamidove j kyseliny;
    (S) -N-(4-benzyloxybenzyl) -2-(3-benzylureido) -3-( 1H- imidazol-4-yl)-N-[( 2-fenyl propy Ikarbamoyl) metyl Ipropi ónamid:
    (S) -N-(4-benzyloxybenzyl) -2-(3-benzylureido) -3-( 1H- imidazol -4-yl) -N-[ (2-fenylbutyl karbamoyl) metyl Ipropi ónamid;
    benzylester (S)-[l-((2-ehlórbenzyl)-1(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) - [!-((4-brómbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-
    9 99 • 9 9 999 99 9 9 9 9 9999 9 9 99 9 · 9 9 99 99 99 99 99
    metyl Ikarbamoyl )-2-( IH- imidazol-4-yl)etyl1karbamidove? kysel iny;
    benzylester (S) -ti-((3-chlórbenzyl) -C (2-f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl )-2-( IH-imidazol-4-yl)etylIkarbamidove? kysel iny;
    benzylester (S)-(1-((4-chlórbenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropyl.karbamoyl) metyl Ikarbamoyl) -2-CIH- imidazol -4-yl) etyl 3 karbamidove j kyseliny;
    • benzylester (S) -E1 - ((4-benzyloxybenzyl)-(E2-(2-chlórfenyl>propylkarbamoyl3metylIkarbamoyl) -2-( IH- imidazol - 4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-1-((2-metoxybenzyl)Ľ ( 2-fenyl propyl karbamoyl) mety 13 karbamoyl )etyl) karbamidove j kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-l-(E(2-fenylpropylkarbamoyl ) metyl 3 - [ 4-( pyr idin -4-yl metoxy) benzyl Ikarbamoyl) etyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-1-<(3-metoxybenzyl)t ( 2- f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl )etyl) karbamidove j kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl) -1 - { E <2-fenylpropylkarbamoyl) metyl 3 - E4- ( pyr i d i n-3-y 1 metoxy) benzyl Ikarbamoyl) etyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-ínaftalen-l-ylmetylE (2-f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl) etyl) karbamidove j kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-1-EE<2-fenylpropylkarbamoyl) metyl 1-(4-trifl uórme ty lbenzy 1) karbamoyl 3 etyl) karbam i dove j kyse1 i ny:
    • ·· • · • ··· • · • m • · ···· • • ·· • · • · ·· ·· ·· ·· ··
    benzylester <S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-((( 2-metyl-2-fenylpropy1karbamoy1)me ty13 pyr i di n-3-y1mety1karbamoyliety! ) karbamidove j kyseliny:
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-í[í2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzylIkarbamoyl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(l-(benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((2-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoy1)metylIkarbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-metoxybenzyl)- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)etyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-C(2-kyano-2-fenyletyIkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1- í[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl1-pyridin-2-ylmetylkarbamoylletyl)karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1 -((3-metylbenzyl)- ( ( 2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-Cl-((4-dimetylaminobenzyl)- C(2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl1-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-([(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 -(4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl1 67 ·· ·· · • ··· ·· ···· ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·· · karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 -14- (pyridin-3-ylmetoxy)benzyl3 karbamoyl>etyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester ( S) - (2-(1H-imidazol-4-yl)-1-(izobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
    (S)-2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 propiónamid;
    benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2-hydroxy-2-fenyletylkarbamoyl)mety13karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl 3 ~ karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-((4-metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)etyl 3karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(1-((4-benzyloxybenzyl)-([(2-(2-chlórfenyl)etylkarbamoyl3metyl)karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
    tiofen-3-ylmetylester (S)-[1-í(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl-2- feny1propylkarbamoyl)etyl 3karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl 3karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-(1-((4-chlórbenzyl)-(1-(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)etyl 3karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl 3karbamidovej kyseliny;
    • ·· • 9 • ··· • · m ·· • • • · ···· • · • · • · · ·· • · · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·
    benzylester ( S) - ( 2- ( 1H- imidazol -4-yl )-1-(( 4-metyl benzyl) - [ ( 2-metyl - 2- fenylpropylkarbamoyl) metyl lkarbamoyl letyl) karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) -(2-( 1H-imidazol-4-yl) - l-((2-metoxybenzyl) - C ( 2-metyl -2- fenyl propyl karbamoyl) metyl lkarbamoyl letyl) karbamidovej kyseliny;
    (S) -2-(3-benzyl-3-metylureido) -N-(4-chlórbenzyl) -3-Í1H- imidazol -4-yl) -N-[ (2-metyl -2-fenylpropyl karbamoyl) metyl ] propiónamid;
    benzylester (S) -(2-( 1H-imidazol-4-yl) -1-((3-metoxybenzyl) - C (2-metyl -2- f enyl propyl karbamoyl) metyl lkarbamoyl letyl) karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S) -(2- (1H- imidazol -4-yl)-l-([ (2-metyl -2-fenyl propyl karbamoyl) metyl 1 - C 2-( pyr i di n-4-yl metoxy) benzyl) karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) - ti -(cyklohexylmetyl -[(2-fenyl propyl karbamoyl) metyl lkarbamoyl) -2-( 3H- imidazol - 4-yl letyl Ikarbamidove j kysel iny;
    benzylester (S) - Ľ1 - í (4-benzyloxybenzyl) -[ (2-fenylpentyl karbamoyl lmetyl lkarbamoyl )-2-( 3H- imidazol - 4-yl letyl ] karbamidovej kyseliny;
    benzylester ( S) - E 1 - í E 2-( 4-benzyloxyf enyl letyl 1 - [ (2-metyl-2- f enyl propyl karbamoyl) metyl) karbamoyl )-2-( 3H- imidazol -4-yl) etyl1karbam i dove j kyse1 i ny;
    benzylester (S) -(2-( 3H- imidazol - 4-yl) -1 -( E2-(4-metoxyfenyl) etyl 1 - [ ( 2-metyl -2-f enyl propyl karbamoyl) metyl lkarbamoyl letyl) karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S) - E1 - E ( E 2-(2-am i no f enyl letyl karbamoyl lmetyl 1 -(4-benzyloxybenzyl lkarbamoyl 1 -2-(3H- imidazol -4-yl)etyl 1 69
    ·· 4 444 44 4444 4 4 · 4 4· 44 4 4 4 4 · • · ·· • 4 ·· 44 4
    karbamidovej kyseliny:
    benzylester (2-C1H-imidazol-4-yl)- i - Cizobutyl- E(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3karbamoyl)etyl)karbam i dovej kyse1 i ny:
    benzylester (S)-El-((4-benzyloxybenzyl) - E (2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl )-2-( 3H- imidazol - 4-yl) etyl ] metylkarbamidovej kyseliny:
    benzylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl)- E ( 2-metyl -2-f enylpropyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl )-2-( 3-metyl -3H- imidazol -4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
    benzylester (S)- E1-((4-benzyloxybenzyl)-E(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl ) -2-( 1 -metyl - 1H- imidazol -4-yl)etyl3karbamidovej kyseliny:
    furan-2-y1metylester (S)- E 1-((4-benzyloxybenzyl)- E(2-metyl-2- f enyl propyl karbamoyl) metyl Ikarbamoyl) -2-(3H- imidazol -4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny:
    tiofen-2-ylmetylester (S)-El-(( 4-benzyloxybenzyl)- E(2-metyl-2-fenyl propyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl )-2-Í3H- imidazol -4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny:
    pyridin-3-ylmetylester (S) -El-( (4-benzyloxybenzyl) -E(2-metyl-2- f eny Ipropyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl )-2-( 3H- imidazol -4-yl) etyl Ikarbamidove j kyseliny:
    1H-imidazol-4-ylmetylester ( S) - E1- í( 4-benzyloxybenzyl)- E(2-metyl- 2-f enyl propy 1 karbamoy 1) metyl Ikarbamoyl) -2-( 3H- imidazol -4-yl)etylIkarbamidovej kyseliny;
    (S) -2-(3-benzylureido) -N-(4-chlórbenzyl) -3-(3H- imidazol-4-yl) -N- E(2-mety1-2- f eny 1 propyl karbamoyl) me ty 13 prop i ónam i d;
  4. 4-metoxybenzyl ester (S)-El-<( 4-benzyl oxybenzyl) - E (2-metyl 70
    • ·· • 4 • 444 ·· • · • 4 4444 4 4 44 4 4 4 · ·· ·· 44 44 4 4
    -2-feny1propylkarbamoyl)mety13karbamoyl)-2-Í3H-imidazol-4-yl)etyl3karbamidovej kyseliny;
    (S)-2-(3-benzyltioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-C4-metylbenzyl)-N-[(2-metyl-2-f enylpropylkarbamoyl)metyl3propiónamid;
    (S)-2-acetylamino-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[( 2-me ty 1-2-f enyl propylkarbamoyl) metyl ] propiónamid;
    benzylester (S)-( 2-(3H-imidazol-4-yl)-1- í t(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl)metyl 3pyrídin-4-ylmetylkarbamoyl ) etyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-Í2-(3H-imidazol-4-yl)-l-[(4-jódbenzyl)fenetylkarbamoylmetyl)karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-[l-((4-aminobenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl Ikarbamoyl ) -2-( 3H- imidazol - 4-yl) etyl 3 karbami dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)- [ 1-((4-etoxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl 3 karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)-[l-([4-(2-dimetylaminoetoxy)benzyl3 - C (2-metyl- 2- fenylpropyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl )-2-( 3H- i m i dazol -4-yl)etyl 3karbamidovej kyseliny;
    benzylester (2-(1H-imidazol-4-yl)-l-(izobutyl-[(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl) metyl 3 karbamoyl letyl) karbamidovej kysel iny:
    benzylester (S) -[1 -((4-benzyloxybenzyl)-í[(1-fenylcyklobutylmetyl)karbamoyl 3metyl Ikarbamoyl) -2-(1H- imidazol -4-yl)etyl 3 karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)-[l-((4-benzyloxybenzyl> - < [ (t -fenylcyklopropylmetyl)karbamoyl 3metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl)etyl3 -
    • ·· ·· ···· ·· ·· · • · • • · · 71 • ··· • · • • · ·· · ·· ·· ·· ·· ·
    karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)-El-((4-benzyloxybenzyl)-([(1-fenylcyklopentylmetyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(1H-Imidazol-4-yl)etyl]karbam i dovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)-[1-((4-fenylbenzyl)-(t(1-fenylcyklobutý1. metyl)karbamoyl]metylIkarbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl], karbamidovej kyseliny;
    benzylester (S)- [!-((4-metoxybenzyl)- { [(1-fenylcyklobutý1 metyl) karbamoyl 1 metyl Ikarbamoyl) -2 - (1H- imidazol - 4-yl) etyl ] karbamidovej kyse1 i ny;
    benzylester (S)-11-(( 4-metylbenzyl)-1 C(1-fenylcyklobutý1metyl Ikarbamoyl 1 metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol - 4-yl) etyl ] karbam i dovej kyse1 i ny;
    (S) - N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-([(l-fenylcykobutylmetyl)karbamoyl1metyl)propiónamid:
    (S) -2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-([(1-fenylcykobutylmetylIkarbamoylImetyllpropiónamid;
    S-benzylester (S)-11-((4-metoxybenzyl)-([( 1-fenylcyklobutylmetyl) karbamoyl Ime tyl Ikarbamoyl )-2-( 1H- imidazol -4-yl) etyl 1 * tiokarbamidovej kyseliny;
    • benzylester (S) -(2-( 1H-imidazol-4-yl) -l-{([(l-fenylcyklobutylmetyl)karbamoyl 3metyl1-[4-( pyridin-2-ylmetoxy)benzyl ] karbamoylletyl)karbamidovej kyseliny;
    benzylester [1-((cyklohexylmetyl)-( [(1-fenylcyklobutýImetyl)karbamoyl 1 metyl Ikarbamoyl) -2-( 1H- imidazol -4-yl)etyl] karbam i dovej kyse1 i ny;
    • ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · · • · • e ee ·· ·· • e ·
    benzylester [1-((izobutyl)-([(1-fenylcyklobutylmetyl)karbamoy1]metyl)karbamoy1)-2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]karbamidovej kyseliny;
    N-[(fenylmetoxy)karbonyl1-L-histidyl-N-[2-(fenylmetoxy)etyl1 e -N2-[[4-(fenylmetoxy)fenylImetylIglycinamid;
    z N-[( fenylmetoxy)karbonyl]-L-histldyl-N2-[(1,1*-bifenyl)-4-ylmetyl]-N-[2-(fenylmetoxy)etylIglycínamíd;
    fenylmetylester N-[N-[N-[(fenylmetoxy)karbonyl1-L-histidyl1 -N-[[4-(fenylmetoxy)fenylImetyl3glycyllglycín;
    N-[( fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-(4-fenylbutyl)-N2-[[4-(fenylmetoxy)fenylImetylIglycinamid:
    N-[ ( fenylmetoxy)karbonyl3-L-histidyl-N-(3-íenoxypropyl)-N2-[ [4-( fenylmetoxy)feny13metyllglycínamid;
    fenylmetylester (S)-[1-(1H-imdazol-3-ylmetyl)-2-oxo-2-[ [2-(fenylmetoxy)etyl1[4-(fenylmetoxy)fenylImetyllamino]etyl1karbamidovej kyseliny; a fenylmetylester [1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxo-2-11,2, 3, 4-tetrahydro-7-(fenylmetoxy)-3-[[2-(fenylmetoxy)etyllamino]karbonyl1-2-Izoquinolinyllety11karbamidovej kyseliny;
    < a aspoň jeden inhibítor HMG CoA reduktázy.
    v * 27. Kombinácia podľa nároku 26, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor HMG CoA reduktázy je lovastatín.
    28. Kombinácia podľa nároku 26, tým, že inhibítor HMG CoA reduktázy vyznačuj j e atorvastat í n.
    úca
    29. Kombinácia podľa nároku 27 vyznačuj úca
    73 • ·· • · · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · • · ·· · ·· ·· ·· ·· ·
    sa tým, že zlúčenina je benzylester (S)-[ 1-<( 4-benzyloxybenzyl ) - [ (2-metyl -2- fenyl propyl karbamoyl) metyl ] karbamoyl 1 -2-( 3H-imidazol-4-yl)etenylIkarbamidovej kyseliny.
    30. Kombinácia podľa nároku 28, vyznačuj úca sa tým, že zlúčenina je benzylester (S)-[1-<<4-benzyloxybenzyl )-[(2-metyl-2-fenylpropyIkarbamoyl)metylIkarbamoyl)-2- (3H-imidazol-4-yl)etenylIkarbamidovej kyseliny.
SK1674-2000A 1998-05-12 1999-05-10 Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny SK16742000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8520298P 1998-05-12 1998-05-12
US9225398P 1998-07-10 1998-07-10
PCT/US1999/010188 WO1999058505A2 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16742000A3 true SK16742000A3 (sk) 2001-07-10

Family

ID=26772425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1674-2000A SK16742000A3 (sk) 1998-05-12 1999-05-10 Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492410B1 (sk)
EP (1) EP1077949A2 (sk)
JP (1) JP2002514628A (sk)
KR (1) KR20010043529A (sk)
CN (1) CN1171874C (sk)
AP (1) AP2000001984A0 (sk)
AU (1) AU758891B2 (sk)
BG (1) BG105003A (sk)
BR (1) BR9911785A (sk)
CA (1) CA2331295A1 (sk)
EA (1) EA003860B1 (sk)
EE (1) EE200000660A (sk)
GE (1) GEP20032996B (sk)
HK (1) HK1038355A1 (sk)
HR (1) HRP20000771A2 (sk)
HU (1) HUP0102322A3 (sk)
ID (1) ID27933A (sk)
IL (1) IL139502A0 (sk)
IS (1) IS5713A (sk)
NO (1) NO20005680L (sk)
NZ (1) NZ508357A (sk)
OA (1) OA11551A (sk)
PL (1) PL344662A1 (sk)
SK (1) SK16742000A3 (sk)
WO (1) WO1999058505A2 (sk)
YU (1) YU68900A (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047196A2 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Use of statins for treating viral infections
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US20020010128A1 (en) * 2000-04-13 2002-01-24 Parks Thomas P. Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism
US20020132781A1 (en) * 2000-10-06 2002-09-19 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and A 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA) reductase inhibitor
GB0220885D0 (en) * 2002-09-09 2002-10-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2005042710A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of statin to kill ebv-transformed b cells
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
KR100930365B1 (ko) * 2006-11-09 2009-12-08 덕성여자대학교 산학협력단 심바스타틴을 유효성분으로 함유하는 유방암 치료용 약학적조성물
US20080119444A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Steven Lehrer Methods and compositions for the treatment of cancer
US10722465B1 (en) 2017-12-08 2020-07-28 Quicksilber Scientific, Inc. Transparent colloidal vitamin supplement
US11344497B1 (en) 2017-12-08 2022-05-31 Quicksilver Scientific, Inc. Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion
US11291702B1 (en) 2019-04-15 2022-04-05 Quicksilver Scientific, Inc. Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
NL9002031A (nl) 1990-09-14 1992-04-01 Voskuilen Woudenberg Bv Inrichting voor het bewerken van een uitwendig buisoppervlak.
US5571792A (en) 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1997000894A1 (en) * 1995-06-22 1997-01-09 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DK0833847T3 (da) 1995-06-22 2003-12-29 Biogen Inc Krystaller af fregmenter af CD40-ligand og deres anvendelse
UA57081C2 (uk) * 1997-06-16 2003-06-16 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція для лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, спосіб лікування, фармацевтична композиція для інгібування ненормального росту клітин у ссавців та спосіб інгібування

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102322A2 (hu) 2001-11-28
ID27933A (id) 2001-05-03
CA2331295A1 (en) 1999-11-18
EA200001164A1 (ru) 2001-06-25
EP1077949A2 (en) 2001-02-28
YU68900A (sh) 2002-12-10
AP2000001984A0 (en) 2000-12-31
EE200000660A (et) 2002-04-15
IL139502A0 (en) 2001-11-25
NZ508357A (en) 2002-09-27
IS5713A (is) 2000-11-10
PL344662A1 (en) 2001-11-19
US6492410B1 (en) 2002-12-10
BG105003A (en) 2001-07-31
HUP0102322A3 (en) 2001-12-28
JP2002514628A (ja) 2002-05-21
HRP20000771A2 (en) 2001-06-30
CN1306515A (zh) 2001-08-01
AU758891B2 (en) 2003-04-03
HK1038355A1 (en) 2002-03-15
AU3979299A (en) 1999-11-29
GEP20032996B (en) 2003-06-25
EA003860B1 (ru) 2003-10-30
NO20005680D0 (no) 2000-11-10
WO1999058505A3 (en) 2000-01-06
OA11551A (en) 2004-05-24
NO20005680L (no) 2001-01-10
CN1171874C (zh) 2004-10-20
BR9911785A (pt) 2001-04-03
KR20010043529A (ko) 2001-05-25
WO1999058505A2 (en) 1999-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ376498A3 (cs) Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy
US6300501B1 (en) Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
US6369034B1 (en) Functionalized alkyl and alenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
WO2001034594A1 (en) Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
SK16742000A3 (sk) Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
IE921242A1 (en) Amino acid derivatives
US6281194B1 (en) Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase
EP4204397A1 (en) Inhibitors of pseudomonas aeruginosa virulence factor lasb
CZ20004073A3 (cs) Kombinace proteinové farnesyl transferázy a inhibitorů HMG CoA reduktázy a jejich použití při léčbě rakoviny
MXPA00011113A (en) Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer
ZA200006491B (en) Combinations of protein farnesyltransferase and HMG CoA reductase inhibitors and their use to treat cancer.
KR20000015892A (ko) 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제
MXPA99001592A (es) Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa
MXPA00009613A (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors