JP2002514628A - タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼとＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤との組み合わせおよびそのがん治療のための使用 - Google Patents

タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼとＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤との組み合わせおよびそのがん治療のための使用

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Abstract

(57)【要約】 タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ酵素の阻害剤との新規な組み合わせ、またその製造方法および医薬組成物が記載されていて、この組み合わせはがん、再狭窄、乾癬、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症またはウイルス感染症の予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、ヒト組織の制御されないか、または異常な増殖を、予防的にまたは
別の方法で、治療するために医療分野で使用することのできる化合物の組み合わ
せに関する。特に、本発明は、（１）タンパク質のファルネシルトランスフェラ
ーゼ（ＰＦＴ）（このものはｒａｓタンパク質を活性化し、次いで細胞分裂を活
性化することが確認されており、またがんおよび再狭窄に関連している）を阻害
する化合物；および（２）ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）の生合成の必須成
分であるＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ（ＰＦＴによるｒａｓタンパク質の活性化
に必須である）を阻害する化合物の組み合わせに関する。
【０００２】
【発明の背景】
ｒａｓタンパク質（すなわちｐ２１）は、変異体形態がヒトのがんのほとんど
のタイプの２０％に、また結腸および膵臓がんの５０％を超えて存在しているの
で、多岐にわたって検討されている（Gibbs J.B., Cell, 1991; 65: 1, Cartwri
ght T.等, Chimica. Oggi., 1992; 10: 26）。これらの変異体ｒａｓタンパク質
は天然のｒａｓにみられるフィードバック調節の能力を欠失していて、そしてこ
の欠失はそれらの発がん作用と関連している。その理由は正常な細胞分裂を刺激
する能力は正常な内因性調節補助因子により制御できないからである。変異体ｒ
ａｓの形質転換活性は翻訳後の一時変異に決定的に左右されるとする最近の発見
（Gibbs J.等Microbiol. Rev., 1989; 53: 171）はｒａｓ機能の重要な特徴を明
らかにし、そしてがん治療に対する新しい展望を確定した。
【０００３】 がん以外に、天然のｒａｓタンパク質の過剰発現および／または機能に関係す
る制御されない細胞増殖のその他の病態が存在する。術後血管再狭窄がこの病態
である。様々な外科的な血管再生技法例えば労在静脈バイパス移植術、動脈血管
内腔切除術、および経管的冠動脈形成術は再狭窄として知られている新生血管内
膜組織の制御されない増殖による合併症を伴うことが多い。再狭窄の生化学的原
因は十分には解明されてなく、数多くの増殖因子および原がん遺伝子が関連して
いる（Naftilan A.J.等, Hypertension, 1989; 13: 706およびJ. Clin. Invest.
, 83: 1419; Gibbons G.H.等, Hypertension, 1989; 14: 358; Satoh T.等, Mol
ec. Cell. Biol., 1993; 13: 3706）。ｒａｓタンパク質が細胞分裂プロセスに
関与することが知られている事実により、このタンパク質は細胞が制御不能に分
裂している多くの状況での介入のための候補者となるものである。変異体ｒａｓ
関連がんの抑制と直接類似して、ｒａｓ依存プロセスの遮断は再狭窄に関連する
不適切な組織増殖を低減または排除する可能性を有し、特に正常のｒａｓ発現お
よび／または機能が生長促進因子により拡張される事例ではそのとおりである。
【０００４】 ｒａｓ機能発現は、血漿膜の内表面と関連するためのタンパク質の一時変異に
左右される。その他の膜関連タンパク質とは異なって、ｒａｓタンパク質は通常
のトランスメンブランまたは疎水性配列を欠除し、それでミトゾル可溶性形態で
当初は合成される。ｒａｓタンパク質膜会合は、タンパク質ファルネシルトラン
スフェラーゼ（ＰＦＴ）で認識されるカルボキシル末端アミノ酸共通配列によっ
てシグナル化される一連の翻訳後プロセシング工程により開始される。この共通
配列は、カルボキシル末端から四個のアミノ酸が位置し、二個の親油性アミノ酸
が後続しているシステイン残基およびＣ−末端残基からなる。システイン残基の
スルフヒドリル基は、ＰＦＴが触媒となる反応においてファルネシルピロリン酸
（ＦＰＰ）によりアルキル化される。プレニル化後、Ｃ−末端の三個のアミノ酸
はエンドプロテアーゼで開裂され、そしてプレニル化システインの新たに暴露さ
れたα−カルボキシル基はメチルトランスフェラーゼでメチル化される。ファル
ネシル化で始まるｒａｓタンパク質の酵素的プロセシングによって、タンパク質
が細胞膜と会合することが可能となる。がん遺伝子ｒａｓタンパク質の変異解析
により、これらの翻訳後一時変異は形質転換活性に不可欠であることが明らかと
なった。共通配列システイン残基をその他のアミノ酸で置換するともはやファル
ネシル化されないｒａｓタンパク質が得られ、細胞膜に移動しなくなり、また細
胞増殖を刺激する能力を欠除するものとなる（Hancock J.F.等, Cell., 1989; 5
7: 1617, Schafer W.R.等, Science, 1989; 245: 379, Casey P.J., Proc. Natl
. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 8323）。
【０００５】 最近、いくつかのＰＦＴが同定され、そしてラットの脳からの特異的ＰＦＴが
等質に精製された（Reiss Y.等, Bioch. Soc. Trans., 1992; 20: 487-88）。こ
の酵素は、一個のα−サブユニット（４９kDa）および一個のβ−サブユニット
（４６kDa）からなり、この両者が触媒作用に必要とされるヘテロニ量体と特徴
づけされる。バキュロウイルス系での哺乳動物のＰＦＴの高レベルの発現および
活性形態の組換え酵素の精製が達成された（Chen W.-J.等, J. Biol. Chem., 19
93; 268: 9675）。
【０００６】 前述したところに鑑み、がん遺伝子ｒａｓタンパク質の機能はそれらの翻訳後
プロセシングに決定的に左右されるという知見により、プロセシング酵素の阻害
によるがん化学療法の手段が提供される。ｒａｓタンパク質にファルネシル基を
付加するのに触媒作用をするＰＦＴの同定および単離により、このような介入の
ための有望な目標が提供される。ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
は、いくつかの最近の論文では抗がん活性を有することが開示されている。
【０００７】 ｒａｓ阻害剤は、細胞膜にｒａｓ遺伝子のタンパク質生成物を固定する酵素で
あるファルネシルトランスフェラーゼを阻害することにより作用する。がん細胞
内で増殖シグナルを導入するに当たってのｒａｓ一時変異の役割はファルネシル
トランスフェラーゼで阻害された細胞膜中にあるタンパク質に依存し、ｒａｓタ
ンパク質はシトゾル中に留り、増殖シグナルを伝達することができない。これら
の事実は文献で周知である。
【０００８】 ファルネシルトランスフェラーゼのペプチド様（peptidomimetic）阻害剤Ｂ９
５６およびそのメチルエステルＢ１０８６は１００mg／kgでヌードマウスでのＥ
Ｊ−１ヒト膀胱がん、ＨＴ１０８０ヒト線維肉腫およびヒト結腸がん異種移植片
による腫瘍増殖を阻害することがわかった（Nagasu, T.等, Cancer Res., 1995;
55: 5310-5314）。さらには、Ｂ９５６による腫瘍増殖の阻害は腫瘍でのｒａｓ
翻訳後プロセシングの阻害と相関することがわかった。その他のｒａｓファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤はｒａｓプロセシングおよび膜局在を特異的に妨
害することがわかり、変異体ｒａｓ含有細胞の形質転換された表現型を逆転させ
るのに有効である（Sepp-Lorenzino L.等, Cancer Res., 1995; 55: 5302-5309
）。
【０００９】 別の報文（Sun J.等, Cancer Res., 1995; 55: 4243-4247）。では、ｒａｓフ
ァルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ＦＴＩ２７６は、Ｋ−ｒａｓ一時変異およ
びｐ５３欠失を有するヒト肺がんのヌードマウスでの腫瘍増殖を選択的に阻止す
ることがわかった。また別の報文では、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤Ｌ−７４４,８３２の毎日の投与がｒａｓトランスジェニックマウスでの
乳および唾液腺がんの腫瘍退縮を生じた（Kohl等, Nature Med., 1995; 1(8): 7
92-748）。それで、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はある種の形
態のがん（増殖のためのがん遺伝子ｒａｓに基づくがんを包含する）に有益であ
る。しかしながら、ヒトのがんは重要な遺伝子でいくつかの変異が生じ、これら
の変異の一つまたはそれ以上が増殖および転移を制御するのに関与し得る場合に
発現することが多いことが周知である。単独の変異は増殖を支持するのに十分で
ないことがあり、三つの変異のうちの二つが生じた後で初めて腫瘍が発生し、増
殖することができる。従って、これらの変異のいずれか特別なタイプのがんでの
増殖を主として駆り立てるかを決定することは難しい。それで、ｒａｓファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤はその増殖のためのｒａｓのがん遺伝子形態にの
み依存しない腫瘍に治療上の有用性を有することができる。例えば、種々のｒａ
ｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は野生型または変異体ｒａｓを有する
腫瘍系に対してインビボで抗増殖効果を有することがわかった（Sepp-Lorenzino
, 上掲, 1995）。さらに、プレニル化された数種のｒａｓ関連タンパク質が存在
する。例えばＲ−Ｒａｓ２／ＴＣ２１のようなタンパク質はファルネシルトラン
スフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩの両方によりインビ
ボでプレニル化されるｒａｓ関連タンパク質である（Carboni等, Oncogene, 199
5; 10: 1905-1913）。従って、ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は
上述したタンパク質のプレニル化を阻止することができ、またそれ故にその他の
がん遺伝子によって駆り立てられる腫瘍の増殖を阻害するのに有用である。
【００１０】 再狭窄および血管系増殖性疾患については、細胞性ｒａｓの阻害がインビボで
の血管系損傷後の平滑筋増殖を防止することがわかった（Indolfi C等, Nature
Med, 1995; 1(6): 541-545）。この報文は、この疾患でのファルネシルトランス
フェラーゼ阻害剤の役割（血管系平滑筋の蓄積および増殖の阻害を示す）を明確
に支持している。
【００１１】 酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ、すなわ
ちＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ（コレステロール合成のメバロン酸経路の主要調
節酵素）の阻害剤も実験モデルで抗がん活性を示すことがわかった。一つの研究
では、ロバスタチンによるＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼの阻害は、インビトロお
よび肝細胞、膵臓および中枢神経系腫瘍の動物モデルにおいて、腫瘍増殖を選択
的に阻害することがわかった（Maltese等, J. Clin, Invest., 1985; 76: 1748-
1754）。腫瘍細胞は例えばメバロン酸のような生駆物質（このものはまた細胞増
殖および複製に不可欠のいくつかの分子に組み入れられているか、または結合し
ているイソプレノイド部分の生駆物質でもある）から大量のコレステロールを合
成することが認められた。さらに詳しくは、これらの薬物はＨＭＧ ＣｏＡリダ
クターゼ、すなわちポリイソプレノイドおよびファルネシルピロリン酸先駆物質
生産の律速酵素を阻害する。
【００１２】 前述したところに鑑み、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が細胞増殖および
複製の腫瘍因子であるという知見により、この酵素の阻害によるがんの化学療法
の手段が提供される。制御されない細胞増殖および複製を促進するＨＭＧ Ｃｏ
Ａリダクターゼ阻害剤の同定および単離はこの介入のための有望な目標を提供す
るものである。
【００１３】
【発明の概要】 本発明は、（１）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ（ＰＦＴ）を阻
害する化合物と（２）ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼを阻害する化合物との新規な
組み合わせを提供する。本発明のさらに他の特徴によれば、治療上有効な量の新
規な組み合わせおよび製薬上許容し得る担体からなる医薬組成物が開示される。
本発明のさらに他の特徴によれば、がん、再狭窄、乾癬、増殖性心臓血管系疾患
等を治療するための医薬組成物の使用方法が開示される。 一つの実施態様では、ＰＦＴを阻害する化合物は、好ましくはＦＰＰ競合性で
ＰＦＴに対して阻害作用を有し、そして／または細胞透過性である化合物である
。
【００１４】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式Ｉ
【化２５】 （式中、 Ｒ21は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； ＲQは
【化２６】 であり； ｎは０または１であり； Ａは−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒa′、−ＣＯＮＨＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲa′、−Ｃ(
Ｓ)ＯＲa′、−ＣＳＲa、−Ｃ(Ｓ)ＮＨＲa′、−ＳＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲa″、
または−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲaＲa″であり； Ｒa、Ｒa′、およびＲa″は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロ
アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり; 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
【００１５】 Ｒ3は
【化２７】 −(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたヘテロアリール)、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
り； ｔは２〜６であり； Ｒbは−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、水素
、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ
)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3
Ｈ2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲa Ｒa′、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)
ＮＲaＲa′、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒa、−Ｏ−(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−Ｏ−(ＣＨ 2 )m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−Ｏ−(ＣＨ2)m−アリー
ル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； ｙは２または３であり； Ｒ5は
【化２８】 であり； Ｒi、Ｒg、およびＲhは独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒa、−ＣＨ2ＰＯ3 Ｈ2、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−Ｏ−(ＣＨ2)y
ＮＲaＲa′、−ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリー
ル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲa
Ｒa′、−ＣＨＯ、または−ＯＣＯＣＨ3；および Ｒc、Ｒd、Ｒe、およびＲfは独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニ
ル、水素、−(ＣＨ2)m−ＯＨ、−(ＣＨ2)mＮＨ2、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル
、または−ＣＮである）を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩、エステ
ル、アミドおよびそのプロドラッグである。
【００１６】 式Ｉの化合物の好ましい態様において、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、Ｒ21は水素またはＣＨ3であり；そしてＡは
【化２９】 である。
【００１７】 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ3は
【化３０】 または−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ4 は水素であり、そしてＲ21は水素またはＣＨ3である。
【００１８】 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ5は
【化３１】 （式中、Ｒiは水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＮＨ2である）である。
【００１９】 式II
【化３２】 （式中、 Ｒ6は−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、または
【化３３】 であり； Ｒ21は水素またはメチルであり； Ｒ7は水素またはメチルであり； Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ1〜Ｃ6ア
ルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジル、またはフェニルであり
； Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、およびＲ14は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−
(ＣＨ2)m−フェニルであり； 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ12は
【化３４】 であり；そして Ｒj、Ｒk、およびＲ1は独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨＲa、またはＮＨ2である）を有する化合物およびその
製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッグが提供される。
【００２０】 式IIの化合物の好ましい態様において、Ｒ11およびＲ14はメチルである。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ8はメチルまたはメトキシであ
る。
【００２１】 式III
【化３５】 （式中、 ＸはＮＨ、Ｏ、または−Ｎ(ＣＨ3)であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、
フェニル、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジル、または−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり； ｍは０〜３であり；そして Ｒ16はフェニル、水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）を有する化合物およ
びその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッグが提供さ
れる。
【００２２】 式IV
【化３６】 （式中、 ＸはＮＨ、Ｏ、またはＮ(ＣＨ3)であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、または−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジルであり； Ｒ16およびＲ16′はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； ｍは０〜３であり；そして Ｒ21は水素、またはメチルである）を有する化合物およびその製薬上許容し得
る塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッグが提供される。
【００２３】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式Ｖ
【化３７】 （式中、 ＲQは
【化３８】 であり； Ｘは０または１であり； Ｒ14は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ａは−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒa′、−ＣＯＮＨＲa′、−ＣＳＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｓ
Ｒa、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲaＲa″、−Ｃ(Ｓ)ＯＲa′、−Ｃ(Ｓ)ＮＨＲa′、−ＳＯ2Ｒ a 、または−ＣＯＮＲaＲa″であり； Ｒa、Ｒa′、およびＲa″は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロ
アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり; 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は
【化３９】 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、−(Ｃ
Ｈ2)m−ナフチル、−(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたフェニル)、または−(ＣＨ2)m −(Ｒbで置換されたヘテロアリール)であり； ｔは２〜６であり； Ｒbは−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、水素
、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ
)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3
Ｈ2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、−Ｃ(＝Ｏ
)ＮＲaＲa′、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｏ(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−Ｎ3、−ＣＦ2Ｃ
Ｆ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲa′、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2) m −ヘテロアリール、−Ｏ(ＣＨ2)m−アリール、−Ｏ(ＣＨ2)m−シクロアルキル
、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ヘテロア
リール、または−ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5であり； ｙは２または３であり；
【００２４】 Ｒ5は
【化４０】 であり； 各ｎは独立して２、３または４であり； Ｒi、Ｒg、およびＲhは独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−Ｏ−フェニル、−
Ｏ−ベンジル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ
ＲaＲa′、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｏ(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−ＯＨ、−ＣＦ3、−
ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリー
ル、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲa′、−ＣＨＯ、または
−ＯＣＯＣＨ3；および ＲcおよびＲdは独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、ま
たは水素である）を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩、エステル、ア
ミドおよびそのプロドラッグである。
【００２５】 式Ｖの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素であ
り、Ｒ4は水素であり、Ｒ14は水素またはメチルであり；そしてＡは
【化４１】 である。
【００２６】 式Ｖの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ3は
【化４２】 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたフェニ
ル)、または−(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたヘテロアリール)である。Ｒ1は水素
であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ14は水素またはメチルで
ある。
【００２７】 式Ｖの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ5は
【化４３】 である。
【００２８】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式VI
【化４４】 （式中、 Ｒ6は−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−ベンジ
ル、または−ＳＣＨ2−フェニルであり； Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨ2−ピリ
ジル、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、または−フェニルであり； Ｒ10およびＲ13は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； 各ｎは独立して２、３または４であり； Ｒ14は水素またはメチルであり； Ｒ12は
【化４５】 であり；そして Ｒj、Ｒk、およびＲlは独立して水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）を有する化合物およびそ
の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッグである。
【００２９】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式VII
【化４６】 （式中、 各ｎは２、３、または４であり； ＸはＮＨ、Ｏ、または−ＮＣＨ3であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、−ＯＨ、−フェニル、−Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、−ＯＣＨ2−ピリジル、または−ＯＣ1〜Ｃ6アルキルである）を有する
化合物およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッ
グである。
【００３０】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式VIII
【化４７】 （式中、 ｎは１または２であり； ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯＲ2、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＨＲ2、ＣＳＲ2 、Ｃ(Ｓ)ＯＲ2、Ｃ(Ｓ)ＮＨＲ2、またはＳＯ2Ｒ2であり； Ｒは独立してＨまたはＭｅであり； Ｒ2はアルキル、ｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル
、(ＣＨ2)m−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； Ｒ3およびＲ4は独立して
【化４８】 または(ＣＨ2)nＣＯＮＨ−Ｒ6(式中、ｙは１〜５であり、ｎは上記で定義したと
おりであり、Ｒ5およびＲ6は下記に定義するとおりであるか、またはＲ3および
Ｒ4は結合して下記の型の環を形成する）：
【化４９】 （式中Ｒ5およびＲ6は下記に定義したとおりであるか、またはｘが２〜５であり
、Ｒ7が下記に定義したとおりである(ＣＨ2)x−Ｒ7であり； Ｒ5はＲ2が上記で定義したとおりであるＲ2、ＯＲ2、またはＳＲ2であり； Ｒ6はｎ、Ｒ2、およびＲ5が上記で定義したとおりであり、Ｒ8が下記に定義し
たとおりである(ＣＨ2)nＲ5、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ2、(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ2、(ＣＨ2 )nＣＯＮＨ(ＣＨ2)n+1Ｒ5、ＣＨ(ＣＯＲ8)(ＣＨ2)nＲ5であり； Ｒ7はｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル、(ＣＨ2)m
−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−シクロアルキル、Ｏ(Ｃ
Ｈ2)m−アリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； Ｒ8はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2、またはＮＨ−アルキルであり；そして ＸはＨ、Ｍｅ、Ｒ9がＨまたはアルキルである(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ9、または(ＣＨ 2 )nＰ(Ｏ)(ＯＲ9)2である）を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩、エ
ステル、アミドおよびそのプロドラッグである。
【００３１】 別の実施態様では、ＰＦＴに対する阻害作用を有する化合物は式IXおよびＸ
【化５０】 （式中、 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ(Ｓ)ＯＲ2、ま
たはＣ(Ｓ)ＮＨＲ2に限定され； ＲはＨまたはＭｅであり； Ｒ2はアルキル、ｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル
、(ＣＨ2)m−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)m−
アリール、またはＯ−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
Ｈ2−Ｒ5、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される）を有する化合物およびその製薬上許容し得る
塩、エステル、アミドおよびそのプロドラッグである。
【００３２】 式IXおよびＸの化合物の好ましい態様において、 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＨＲ2にさらに限定さ
れ； ＲはＨに限定され； Ｒ2はアルキル、またはｍが０、１、２、もしくは３である(ＣＨ2)m−アリー
ルに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリールまたはＯ−(ＣＨ2) m −アリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
Ｈ2−Ｒ5またはＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される。
【００３３】 ＰＴＥ阻害剤である本発明の化合物およびその製造方法は、１９９６年１２月
１７日および１９９７年８月２２日それぞれ出願の係属中の米国特許出願６０／
０３３,６６２号および６０／０５６,８３１号、ならびに１９９６年１１月５日
に付与された米国特許５,５７１,７９２号に開示されている。これらの係属中の
ケースおよび特許に含まれる情報は参照により本文に組み入れる。
【００３４】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼを阻害する化合物は当業者に知られている。本発
明のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プロバスタ
チン、アトルバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン等の化合物を含むが、
これらに限定されない。
【００３５】 別の態様において、本発明は式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよ
び／またはＸの化合物とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の組み合わせからな
る製薬上許容される組成物を提供する。 再狭窄であるかまたは再狭窄の危険のある患者に式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI
、VII、VIII、IXおよび／またはＸの化合物とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤
である化合物の組み合わせの治療有効量を投与することからなる再狭窄の治療ま
たは予防方法も提供される。
【００３６】 がんである患者に式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよび／または
Ｘの化合物とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤である化合物の組み合わせの治
療有効量を投与することからなるがんの治療方法も提供される。 乾癬である患者に式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよび／または
Ｘの化合物とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤である化合物の組み合わせの治
療有効量を投与することからなる乾癬の治療方法も提供される。
【００３７】 ウイルスに感染した患者に式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよび
／またはＸの化合物とＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤である化合物の組み合
わせの治療有効量を投与することからなるウイルス感染の治療方法も提供される
。 より好ましい態様において、がんは肺がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、甲
状腺がん、または膀胱がんである。
【００３８】 最も好ましい態様において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよ
びＸの化合物は下記のものである： （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（フェネチル−カルバ
モイル−メチル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［［２−ベンジルオキシ−エチルカルバモイル］−メチル］−
［４−クロロベンジル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−プ
ロピル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２,２−ジフェニ
ル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−プロ
ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛ビフェニル−４−イルメチル−［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛ビフェニル−４−イルメチル−［（２−フェニル−プロピル
カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−フルオ
ロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−ピリジン−２
−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００３９】 （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−ブロモ
−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（１−メチル−２−
フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−２
−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステ
ル； （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−ブ
チルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［（２−フェ
ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピル
カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メチル−ベ
ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４０】 （Ｓ）−［１−［｛［２−(２−アミノ−フェニル)−プロピルカルバモイル］
−メチル｝−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛ベンジル−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メ
チル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−
カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（(４−ベンジルオキシ−ベンジル)−｛［２−（２−クロロ−
フェニル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）
−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエ
ステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−エチル−２−
フェニル−ブチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−プロ
ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−ブチ
ルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（２−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ブロモ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４１】 （Ｓ）−［１−｛（３−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−クロロ
−フェニル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−
ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）
−ベンジル」−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メトキシ−
ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）
−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛ナフタレン−１−
イルメチル−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−｛２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［［（２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）
−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４２】 （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−３−イルメチル
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
エステル； （Ｓ）−［１−｛ベンジルー［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
モイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メチル−ベ
ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−シアノ−２−
フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−２−イルメチル
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メチル−ベ
ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−［（２−フェニル−プ
ロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４３】 （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メチル−２
−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−４−イル
メトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエ
ステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−３−イ
ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
エステル； （２−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−フ
ェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カル
バミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−ベンジル
オキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メ
チル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド; （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−ヒドロキシ−
２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−クロロ
−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸チオフェン−３−イルメチ
ルエステル；
【００４４】 （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［１−（２−メチル−２−フェ
ニル−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メチル−ベ
ンジル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−
ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−クロロ−
ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２
−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メトキシ−
ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［２−（ピリジン−４−イ
ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
エステル； （Ｓ）−［１−｛シクロヘキシルメチル−［（２−フェニル−プロピルカルバ
モイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−ペ
ンチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−｛３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４５】 （Ｓ）−［１−｛［２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル］−［（２
−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝
−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエ
ステル； （Ｓ）−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［２−（４−メト
キシ−フェニル）−エチル］−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
モイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステ
ル； （Ｓ）−［１−［｛［２−（２−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］
−メチル｝−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−フェ
ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバ
ミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛(４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［(２−メチル−２−フ
ェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル; （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエス
テル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエス
テル；
【００４６】 （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエ
ステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチ
ルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチル
エステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−
３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニル−
プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエ
ステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−チオウレイド）−３−（３Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−
（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニル−プロ
ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド；
【００４７】 （Ｓ）−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−４−イルメチル
−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−｛２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［（４−ヨード−ベ
ンジル）−（フェネチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−エチル｝−
カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−アミノ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−エトキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニ
ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−［
（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
ル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジ
ルエステル； （２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−メチ
ル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチ
ル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル; （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル;
【００４８】 （Ｓ）−［１−（（４−フェニル−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロ
ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−メトキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロ
ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−メチル−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロブ
チルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛［（１−フェニル−シ
クロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミド； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−ベンジル
オキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛［（１−
フェニル−シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミ
ド； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−チオカルバミン酸Ｓ−ベンジルエス
テル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛｛［（１−フェニ
ル−シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−［４−（ピリジン−２
−イル−メトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベ
ンジルエステル； （Ｓ）−（１−（（シクロヘキシル−メチル）−｛［（１−フェニル−シクロ
ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００４９】 （Ｓ）−（１−（(イソブチル)−｛［（１−フェニル−シクロブチルメチル）
−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［２−（フ
ェニルメトキシ）エチル］−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メ
チル］グリシンアミド； Ｎ−［(フェニルメトキシ)カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ2−［（１,１′
−ビフェニル）−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）エチル］
グリシンアミド； Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル］−
Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グリシル］グリシンフェ
ニルメチルエステル； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（４−フェ
ニルブチル）−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グリシ
ンアミド； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（３−フェ
ノキシプロピル）−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グ
リシンアミド； （Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−
［［２−（フェニルメトキシ）エチル］［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
メチル］アミノ］エチル］カルバミン酸、フェニルメチルエステル；または ［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−２−［１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−（フェニルメトキシ）−３−［［２−（フェニルメ
トキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−２−イソキノリニル］エチル］カルバ
ミン酸、フェニルメチルエステル。
【００５０】
【発明の詳述】
本発明は、（１）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ（ＰＦＴ）を阻
害する化合物；および（２）ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼを阻害する化合物の組
み合わせを提供する。
【００５１】 理論に限定されることを企図してはいないが、ＰＦＴに対して阻害作用を有す
る式Ｉ、II、 III、 IV、Ｖ、VI、 VII、 VIII、 IXおよび／またはＸを有する化合物
およびＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼに対して阻害作用を有する化合物の組み合わ
せを投与することにより、治療上の相乗作用が結果として得られるものと本発明
者等は考えている。上述のように、ＰＦＴにより活性化されるｒａｓがん遺伝子
生産物のファルネシル化はそのがん遺伝子機能の臨界的なステップである。ある
種のＰＦＴ阻害剤はＦＰＰ競合様式でＰＦＴを阻害することが見い出された。ロ
バスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼは細胞ＦＰＰプールを低減させ
ることから、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はこれらのＦＰＰ−競合阻害剤
の活性を改善することが見い出された。
【００５２】 ＦＰＰの合成はＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼの酵素活性に依存している。ＨＭ
Ｇ ＣｏＡリダクターゼの阻害剤はＦＰＰ、すなわち制御されない細胞増殖およ
び複製をなすのに必要なＰＦＴの基質の利用可能性を低減させる。従って、ＦＰ
Ｐ競合ＰＦＴおよびＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の組み合わせは、がん、
再狭窄および増殖性血管系疾患のような制御されない細胞増殖および複製を特徴
とする疾患に対して効果を有するものと考えられる。
【００５３】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼを阻害する化合物は当業者に知られている。本発
明のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤には、以下のものに限定されないがロバ
スタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン
、シンバスタチン等が包含される。
【００５４】 一つの実施態様において、ＰＦＴを阻害する化合物は、ＦＰＰ依存様式でＰＦ
Ｔを阻害し、そして／または細胞透過性である化合物である。好ましい実施態様
では、ＰＦＴを阻害する化合物は本発明の要約に記載の化合物である。
【００５５】 用語「アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を
意味は、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
を包含する。 用語「シクロアルキル」は３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環を意
味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、アダマンチル等である。
【００５６】 用語「アリール」はフェニル、５−フルオレニル、１−ナフチルまたは２−ナ
フチル基である芳香環を意味し、これらの環は以下のものから選択される置換分
１〜３個で置換されているか、または置換されていない：アルキル、Ｏ−アルキ
ルおよびＳ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ 2 、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨＣＯ−アルキル、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)m
ＣＯ2−アルキル、(ＣＨ2)mＳＯ3Ｈ、(ＣＨ2)mＰＯ3Ｈ2、(ＣＨ2)mＰＯ3(アルキ
ル)2、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＨ2、および(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＨ−アルキル、ここでアル
キルは先の定義のとおりであり、そしてｍは０、１、２または３である）。
【００５７】 用語「ヘテロアリール」は、２−または３−チエニル、２−または３−フラニ
ル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、イミダゾリル、
２−、３−、４−、５−、６−または７−インドキシル基であるヘテロ芳香環を
意味し、これらの環はアリールについて先に述べた置換分の群からの置換分の１
または２個で置換されているか、または置換されていない。 記号「−」は価標を意味する。 用語「患者」はヒトを含むすべての動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウ
シ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが包含される。
【００５８】 「治療上有効な量」とは、患者に投与したときにウイルス感染症、再狭窄、が
ん、アテローム性動脈硬化症、乾癬、子宮内膜症の症状を改善するか、または再
狭窄またはアテローム性動脈硬化症を予防する本発明に記載の組み合わせのいず
れかの量である。本発明のＰＦＴおよびＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の組
み合わせの治療上有効な量は、化合物の量を患者に投与しそして結果を観察する
ことによって当業者が容易に定めることができる。さらに、当業者は、がんウイ
ルス感染症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、または子宮内膜症を有し
ている患者または再狭窄またはアテローム性動脈硬化症の危険のある患者を同定
することに習熟している。
【００５９】 用語「がん」は限定されるものではないが以下のがんを包含している： 胸部；卵巣；頸部；前立腺；こう丸；食道；グリア芽細胞腫；神経芽細胞腫；
胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類皮膚がん、大細胞がん、腺がん；骨；：結腸、
腺がん、腺腫；膵臓、線がん；甲状腺、濾胞状がん、未分化がん、乳頭状がん；
精上皮がん；メラノーマ、肉腫；膀胱がん；肝がんおよび胆管通路；腎がん；骨
髄疾患；リンパ系疾患、ホジキン病、ヘアリー・セル；口腔および咽頭（口腔）
、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；お
よび白血病。
【００６０】 本文で使用される用語「製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロド
ラッグ」とは、正常な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー
反応等がなくて患者の組織と接触して使用するのに適当であり、適切な利益／危
険比にふさわしいものであり、そしてそれらの企図されている用途に有効である
本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロ
ドラッグ、ならびに可能ならば本発明の化合物の双性イオン形態を言うものであ
る。用語「塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩
を言う。これらの塩は化合物の最終の単離および精製の過程で系中で製造するこ
とができるし、またはその遊離塩基の形態の精製化合物を別個に適当な有機また
は無機酸と反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することによっ
て製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸
塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクト
ビオネート（lactobionate）およびラウリル硫酸塩等が包含される。これらは、
アルカリおよびアルカリ土類金属を基とする陽イオン、例えばナトリウム、リチ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等および無毒性のアンモニウム、四
級アンモニウムおよびアミン陽イオン（限定するものではないが、アンモニウム
、テトラメチルアンモニウム、、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を包含す
る）を包含している（例えばS.M. Berge等,“Pharmaceutical Salts", J.Pharm.
Sci., 1977; 66: 1-19を参照されたい。これは参照により本文に組み入れられ
る）。
【００６１】 本発明の化合物の製薬上許容し得る無毒性エステルの例にはアルキル基が直鎖
または分枝鎖であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルが包含される。許容し得るエステ
ルはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルエステルおよび例えば（限定されるものではないが
）ベンジルのようなアリールアルキルエステルをも包含する。Ｃ1〜Ｃ4アルキル
エステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは常法によって製造することが
できる。
【００６２】 本発明の化合物の製薬上許容し得る無毒性アミドの例には、アンモニア、第一
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび第二Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミン（アルキル基が直
鎖または分枝鎖である）から誘導されるアミドが包含される。第二アミンの場合
、アミンは一個の窒素原子を含有する５−または６−員の複素環の形態であって
もよい。アンモニア、Ｃ1〜Ｃ3アルキル第一アミンおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル第
二アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは常法によ
って製造することができる。
【００６３】 用語「プロドラッグ」とは、インビボで急速に変換されて例えば血中の加水分
解により上記の式の親化合物を生成する化合物を言うものである。十分な検討が
T.HiguchiおよびV.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systerms," Vol 14
of the A.C.S. Symposium Series, およびin Bioreversible Carriers in Drug
Design, Edward B. Roche編American Pharmaceutical Association and Pergamo
n Press, 1987にされていて、これらは両方共に参照により本文に組み入れられ
る。
【００６４】 本発明の化合物の組み合わせは単独で、または例えば賦形剤、希釈剤および担
体（これらはいずれも当分野で周知である）のようなその他の成分を含む組成物
の一部として患者に投与することができる。組成物はヒトおよび動物に経口、経
腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所
（パウダー、軟膏または滴剤）で、または口腔もしくは点鼻スプレーとして投与
することができる。
【００６５】 非経口注射に適した組成物は、生理的に許容し得る滅菌水溶液もしくは非水溶
液、分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構
成するための滅菌粉末を包含していてよい。適当な水性および非水性担体、希釈
剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、Cremophor EL (ひまし
油およびエチレンオキシドの誘導体;Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから購
入）およびこれらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可
能な有機エステル例えばオレイン酸エチルが包含される。例えば、レシチンのよ
うなコーティングの使用により、分散液の場合は所要の粒子サイズの維持により
、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【００６６】 これらの組成物は例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような佐剤を
含有していてもよい。微生物の作用防止は例えばパラベン、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸等のような様々な抗菌剤および抗かび剤によって確実に
することができる。例えば、糖、塩化ナトリウム等のような等張化剤を含有させ
るのも望ましい。注射可能な医薬組成物形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬
剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、もたらさ
れる。
【００６７】 経口投与のための固形剤形にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が
包含される。このような固形剤形では、活性化合物を少なくとも一種の不活性、
慣用賦形剤（または担体）例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム
、または（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、スクロース、グル
コース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤例えばカルボキシメチルセ
ルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび
アラビアゴム；（ｃ）保湿剤例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭
酸カルシウム、ばれいしょデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある
種の錯体ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン；
（ｆ）吸収促進剤例えば四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤例えばセチルア
ルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤例えばカオリンお
よびベントナイト；および（ｉ）滑沢剤例えばタルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナト
リウム、またはこれらの混合物と混合する。カブセル剤、錠剤および丸剤の場合
、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【００６８】 同様なタイプの固形組成物を、例えばラクトースまたは乳糖のような賦形剤、
および高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟質および硬質充填ゼラチン
カプセルでの充填剤として、使用することもできる。 例えば錠剤、糖錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は例えば
当分野で周知の腸溶性コーティング等のコーティングおよびシェルで製造するこ
とができる。これらは不透明剤を含有していてよく、そしてまた遅延した様式で
消化管のある部分で活性化合物を放出するような組成物である。使用し得る埋封
組成物の例は重合体性物質およびろうである。活性化合物は、適宜、上述した賦
形剤の一種または二種以上によるマイクロカプセル化した形態であってもよい。
【００６９】 経口投与のための液状剤形は製薬上許容し得る乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤およびエリキシール剤を包含する。活性化合物に加えて、液状剤形は当分野
で普通に使用されている不活性希釈剤例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤お
よび乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生
油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油、グリセロール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、Cremphor EL (ひまし油およびエチレンオ
キシドの誘導体；Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから購入）、ポリエチレ
ングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を
含有していてよい。
【００７０】 このような不活性希釈剤に加えて、組成物は例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、甘
味剤、矯味、矯臭剤および着香剤のような佐剤を含有していてよい。 懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁剤例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント
ゴムまたはこれらの物質の混合物等を含有していてよい。
【００７１】 経腸投与のための組成物は好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤
または担体例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろうと混合す
ることにより製造し得る坐剤であり、これらは常温では固体であるが、体温では
液状であり、それで直腸または膣腔で溶融し、活性成分を放出する。
【００７２】 本発明の化合物の局所投与のための剤形は軟膏、パウダー、スプレーおよび吸
入剤を包含する。活性成分は滅菌条件下で生理学的に許容し得る担体および、必
要に応じて、いずれかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用処方物
、眼軟膏、パウダーおよび液剤も本発明の範囲内に入ることが企図されている。
【００７３】 上述したＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて使用する上記ファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ化合物はPhysicians' Desk Reference (
PDR)、 47版 (1993）（参照により本文に組み入れられる）に指示されている治
療量または当業者に知られているような治療上有用な量で使用される。
【００７４】 組み合わせは基準最大臨床用量またはより低い用量で投与することができる。
本発明の組成物での活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重篤度および
患者の反応に基づいて所望の治療応答を得るように変化させることができる。特
別な患者のための適量の決定は当業者に周知である。組み合わせは別個の組成物
として、または両方の薬剤を含む単一剤形として投与することができる。
【００７５】 本発明の化合物の組み合わせは、ＰＦＴ阻害剤約０.０１〜約２０００mg／日
およびＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤約０.１〜約５００mg／日の範囲の用量
レベルで患者に投与することができる。しかし、特定の使用用量は変化し得る。 本発明の組み合わせを構成する化合物は化合物中の不斉中心の存在に因り異な
った立体異性体形態で存在することができる。化合物のすべての立体異性体形態
およびそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）が本発明の部分を形成するこ
とが企図されている。
【００７６】 さらに、本発明の組み合わせの化合物は製薬上許容し得る溶媒例えば水、エタ
ノール等との非溶媒和形態、および溶媒和形態で存在し得る、一般に、溶媒和形
態は本発明の目的には非溶媒和形態と均等であるものとみなされている。 以下に提示する実施例は本発明の特別な実施態様を例示することを企図してい
るものであり、本明細書または請求の範囲を限定することを全く企図していない
。
【００７７】
【実施例】
実施例１ 多くのがん性細胞系に対して種々の濃度でファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼとロバスタチンとの組み合わせの毒性を確認するために、増殖アッセイ
を行った。このアッセイは組み合わせに対する対照としてファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼ単独の毒性を確認するためにも行った。
【００７８】 アッセイ ２４−または１２−ウエルの皿で細胞系（Panc-1, Colon 26, HT-29 Colon, H
460 Lung, H-ras NIH 3T3線維芽細胞, P388／ADR白血病およびP388／S白血病）
を種々の出発濃度で確立した。懸濁細胞を直ちに処理し；処理前２４時間の間付
着単層細胞を付着させた。細胞を、ロバスタチンおよび溶媒（ＤＭＳＯ）による
一組の試験；ロバスタチン、溶媒（ＤＭＳＯ）およびファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤、すなわち（Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−
［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
イル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベン
ジルエステル（化合物Ａ）の組み合わせによる別の一組の試験で処理し；そして
三番目の組の細胞はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のみで処理した。処
理の７２時間後に、細胞（培地１mL中で増殖中）を温（３７℃）トリプシン−Ｅ
ＤＴＡ（１〜２分間０.５mL）てトリプシン化し、撹拌し、温（３７）培地０.５
mLでレスキューし、次に９mL Isoton（等張生理食塩水）で最終容量１０mLに希
釈し、次に０.５mLをコールター細胞カウンターで計数する。
【００７９】 ＩＣ50（増殖（細胞＃）が溶媒（ＤＭＳＯ）処理コントロールに関連して５０
％減少する濃度）として採集したデータを以下の表１に記載する。ロバスタチン
処理単独のデータはＤＭＳＯ処理コントロールに関し；組み合わせ処理のデータ
はＰＦＴ阻害剤処理単独の試料に関する。
【００８０】
【表１】
【００８１】 データから、ＰＦＴ阻害剤とロバスタチンとの組み合わせはがん性細胞増殖の
価値ある阻害剤であり、これはがんおよび再狭窄を含む組織増殖性疾患の医療上
の治療に使用し得ることが実証される。細胞系をロバスタチンまたはＰＦＴ阻害
剤のいずれか一つに個別に暴露するよりもロバスタチンおよびＰＦＴ阻害剤に暴
露することにより、細胞増殖の相乗的低減が達成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/06 17/06 31/12 31/12 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｋ 5/08 Ｃ０７Ｋ 5/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 GA07 GA08 MA02 NA05 NA14 ZA89 ZB26 ZC20 4H045 AA10 AA20 BA11 DA55 EA28 FA10

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ21は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； ＲQは 【化２】 であり； ｎは０または１であり； Ａは−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒa′、−ＣＯＮＨＲa′、−ＣＳＲa、−Ｃ(Ｓ)ＯＲa ′、−Ｃ(Ｓ)ＮＨＲa′、−ＳＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲa″、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲa、ま
    たは−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲaＲa″であり； Ｒa、Ｒa′、およびＲa″は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロ
    アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり; 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は 【化３】 −(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたヘテロアリール)、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
    り； ｔは２〜６であり； Ｒbは−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、水素
    、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ
    )ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3
    Ｈ2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲa Ｒa′、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)
    ＮＲaＲa′、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒa、−Ｏ−(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−Ｏ−(ＣＨ 2 )m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−Ｏ−(ＣＨ2)m−アリー
    ル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； ｙは２または３であり； Ｒ5は 【化４】 であり； Ｒi、Ｒg、およびＲhは独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒa、−ＣＨ2ＰＯ3 Ｈ2、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−Ｏ−(ＣＨ2)y
    ＮＲaＲa′、−ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリー
    ル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲa
    Ｒa′、−ＣＨＯ、または−ＯＣＯＣＨ3；および Ｒc、Ｒd、Ｒe、およびＲfは独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニ
    ル、水素、−(ＣＨ2)m−ＯＨ、−(ＣＨ2)mＮＨ2、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル
    、または−ＣＮである） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2 1 は水素またはＣＨ3であり；そしてＡは 【化５】 である、請求項１記載の組み合わせ。
  3. 【請求項３】 Ｒ3は 【化６】 または−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ4 は水素であり、そしてＲ21は水素またはＣＨ3である、請求項１記載の組み合わ
    せ。
  4. 【請求項４】 Ｒ5は 【化７】 （式中、Ｒiは水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＮＨ2である）である、請求項１記
    載の組み合わせ。
  5. 【請求項５】 式II 【化８】 （式中、 Ｒ6は−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、または 【化９】 であり； Ｒ21は水素またはメチルであり； Ｒ7は水素またはメチルであり； Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジル、またはフェニルであり
    ； Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、およびＲ14は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−
    (ＣＨ2)m−フェニルであり； 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ12は 【化１０】 であり；そして Ｒj、Ｒk、およびＲ1は独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨＲa、またはＮＨ2である） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 Ｒ11およびＲ14はメチルである、請求項５記載の組み合わせ
    。
  7. 【請求項７】 Ｒ8はメチルまたはメトキシである、請求項５記載の組み合
    わせ。
  8. 【請求項８】 式III 【化１１】 （式中、 ＸはＮＨ、Ｏ、または−Ｎ(ＣＨ3)であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、
    フェニル、−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジル、または−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり； ｍは０〜３であり；そして Ｒ16はフェニル、水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキルである） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  9. 【請求項９】 式IV 【化１２】 （式中、 ＸはＮＨ、Ｏ、またはＮ(ＣＨ3)であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、または−Ｏ−(ＣＨ2)m−ピリジルであり； Ｒ16およびＲ16′はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； ｍは０〜３であり；そして Ｒ21は水素、またはメチルである） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  10. 【請求項１０】 式Ｖ 【化１３】 （式中、 ＲQは 【化１４】 であり； Ｘは０または１であり； Ｒ14は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ａは−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒa′、−ＣＯＮＨＲa′、−ＣＳＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｓ
    Ｒa、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲaＲa″、−Ｃ(Ｓ)ＯＲa′、−Ｃ(Ｓ)ＮＨＲa′、−ＳＯ2Ｒ a 、または−ＣＯＮＲaＲa″であり； Ｒa、Ｒa′、およびＲa″は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロ
    アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり; 各ｍは独立して０〜３であり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は 【化１５】 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、−(Ｃ
    Ｈ2)m−ナフチル、−(ＣＨ2)m−(Ｒbで置換されたフェニル)、または−(ＣＨ2)m −(Ｒbで置換されたヘテロアリール)であり； ｔは２〜６であり； Ｒbは−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、水素
    、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)
    ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ 2 、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、−Ｃ(＝Ｏ)
    ＮＲaＲa′、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｏ(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−Ｎ3、−ＣＦ2Ｃ
    Ｆ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲa′、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2) m −ヘテロアリール、−Ｏ(ＣＨ2)m−アリール、−Ｏ(ＣＨ2)m−シクロアルキル
    、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ヘテロア
    リール、または−ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5であり； ｙは２または３であり； Ｒ5は 【化１６】 であり； 各ｎは独立して２、３または４であり； Ｒi、Ｒg、およびＲhは独立して水素、ハロゲン、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−Ｏ−フェニル、−
    Ｏ−ベンジル、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−ＮＲaＲa′、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、−Ｃ(＝Ｏ)−アリール、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ
    ＲaＲa′、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｏ(ＣＨ2)yＮＲaＲa′、−ＯＨ、−ＣＦ3、−
    ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリー
    ル、−Ｎ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲa′、−ＣＨＯ、または
    −ＯＣＯＣＨ3；および ＲcおよびＲdは独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、ま
    たは水素である） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  11. 【請求項１１】 式VI 【化１７】 （式中、 Ｒ6は−Ｏ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−ベンジ
    ル、または−ＳＣＨ2−フェニルであり； Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨ2−ピリ
    ジル、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、または−フェニルであり； Ｒ10およびＲ13は独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； 各ｎは独立して２、３または４であり； Ｒ14は水素またはメチルであり； Ｒ12は 【化１８】 であり；そして Ｒj、Ｒk、およびＲlは独立して水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＲa、−Ｏ
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  12. 【請求項１２】 式VII 【化１９】 （式中、 各ｎは２、３、または４であり； ＸはＮＨ、Ｏ、または−ＮＣＨ3であり； Ｒ15は−Ｏ−ベンジル、−ＣＦ3、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−フェニル、−
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣＨ2−ピリジルまたは−ＯＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  13. 【請求項１３】 式VIII 【化２０】 （式中、 ｎは１または２であり； ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯＲ2、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＨＲ2、ＣＳＲ2 、Ｃ(Ｓ)ＯＲ2、Ｃ(Ｓ)ＮＨＲ2、またはＳＯ2Ｒ2であり； Ｒは独立してＨまたはＭｅであり； Ｒ2はアルキル、ｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル、(
    ＣＨ2)m−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； Ｒ3およびＲ4は独立して 【化２１】 または(ＣＨ2)nＣＯＮＨ−Ｒ6（式中、ｙは１〜５であり、ｎは上記で定義した
    とおりであり、Ｒ5およびＲ6は下記に定義するとおりであるか、またはＲ3およ
    びＲ4は結合して下記の型の環を形成する）： 【化２２】 （式中Ｒ5およびＲ6は下記に定義したとおりであるか、またはｘが２〜５であり
    、Ｒ7が下記に定義したとおりである(ＣＨ2)x−Ｒ7であり； Ｒ5はＲ2が上記で定義したとおりであるＲ2、ＯＲ2、またはＳＲ2であり； Ｒ6はｎ、Ｒ2、およびＲ5が上記で定義したとおりであり、Ｒ8が下記に定義し
    たとおりである(ＣＨ2)nＲ5、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ2、(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ2、(ＣＨ2 )nＣＯＮＨ(ＣＨ2)n+1Ｒ5、ＣＨ(ＣＯＲ8)(ＣＨ2)nＲ5であり； Ｒ7はｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル、(ＣＨ2)m
    −アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−シクロアルキル、Ｏ(Ｃ
    Ｈ2)m−アリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリールであり； Ｒ8はＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2、またはＮＨ−アルキルであり；そして ＸはＨ、Ｍｅ、Ｒ9がＨまたはアルキルである(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ9、または(ＣＨ 2 )nＰ(Ｏ)(ＯＲ9)2である） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  14. 【請求項１４】 式IX 【化２３】 （式中、 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ(Ｓ)ＯＲ2、ま
    たはＣ(Ｓ)ＮＨＲ2に限定され； ＲはＨまたはＭｅであり； Ｒ2はアルキル、ｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル
    、(ＣＨ2)m−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)m−
    アリール、またはＯ−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
    Ｈ2−Ｒ5、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  15. 【請求項１５】 式Ｘ 【化２４】 （式中、 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＨＲ2、Ｃ(Ｓ)ＯＲ2、ま
    たはＣ(Ｓ)ＮＨＲ2に限定され； ＲはＨまたはＭｅであり； Ｒ2はアルキル、ｍが０、１、２、または３である(ＣＨ2)m−シクロアルキル
    、(ＣＨ2)m−アリール、(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)m−
    アリール、またはＯ−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
    Ｈ2−Ｒ5、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される） を有する化合物と、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物との組
    み合わせ、およびその各化合物の製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよび
    そのプロドラッグ。
  16. 【請求項１６】 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮ
    ＨＲ2にさらに限定され； ＲはＨに限定され； Ｒ2はアルキル、またはｍが０、１、２、もしくは３である(ＣＨ2)m−アリー
    ルに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリールまたはＯ−(ＣＨ2) m −アリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
    Ｈ2−Ｒ5またはＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される、請求項１４記載の組み合わせ。
  17. 【請求項１７】 ＡはＲ2が下記に定義するとおりのＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮ
    ＨＲ2にさらに限定され； ＲはＨに限定され； Ｒ2はアルキル、またはｍが０、１、２、もしくは３である(ＣＨ2)m−アリー
    ルに限定され； Ｒ5はｍが上記で定義したとおりである(ＣＨ2)m−アリールまたはＯ−(ＣＨ2) m −アリールに限定され； Ｒ6はｎが１または２、およびＲ5およびＲ2が上記で定義したとおりであるＣ
    Ｈ2−Ｒ5またはＣＨ2ＣＯＮＨＲ2に限定され；そして ＸはＨまたはＭｅに限定される、請求項１５記載の組み合わせ。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の組み合わせからなる製薬上許容される組成
    物。
  19. 【請求項１９】 請求項１０記載の組み合わせからなる製薬上許容される組
    成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１３記載の組み合わせからなる製薬上許容される組
    成物。
  21. 【請求項２１】 再狭窄であるかまたは再狭窄の危険のある患者に請求項１
    、１０、または１３記載の組み合わせの治療有効量を投与することからなる再狭
    窄の治療または予防方法。
  22. 【請求項２２】 がんであるかまたはがんの危険のある患者に請求項１、１
    ０、または１３記載の組み合わせの治療有効量を投与することからなるがんの治
    療または予防方法。
  23. 【請求項２３】 がんが肺がん、結腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、乳がん
    または膀胱がんである請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ウイルスに感染しているかまたはウイルスに感染する危険
    のある患者に請求項１、１０、または１３記載の組み合わせの治療有効量を投与
    することからなるウイルス感染の治療または予防方法。
  25. 【請求項２５】 乾癬であるかまたは乾癬の危険のある患者に請求項１、１
    ０、または１３記載の組み合わせの治療有効量を投与することからなる乾癬の治
    療または予防方法。
  26. 【請求項２６】 下記の化合物： （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（フェネチル−カルバ
    モイル−メチル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
    エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［［２−ベンジルオキシ−エチルカルバモイル］−メチル］−
    ［４−クロロベンジル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−プ
    ロピル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２,２−ジフェニ
    ル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル］−２−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
    イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−プロ
    ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛ビフェニル−４−イルメチル−［（２−メチル−２−フェニ
    ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛ビフェニル−４−イルメチル−［（２−フェニル−プロピル
    カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−フルオ
    ロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−ピリジン−２
    −イル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−ブロモ
    −フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（１−メチル−２−
    フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−２
    −ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２
    −（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステ
    ル； （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
    ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−ブ
    チルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−
    ４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［（２−フェ
    ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピル
    カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メチル−ベ
    ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
    ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
    ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
    イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−［｛［２−(２−アミノ−フェニル）−プロピルカルバモイル]
    −メチル｝−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニ
    ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛ベンジル−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メ
    チル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−
    カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（(４−ベンジルオキシ−ベンジル)−｛［２−（２−クロロ−
    フェニル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）
    −２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエ
    ステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−エチル−２−
    フェニル−ブチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
    イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−プロ
    ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
    イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−ブチ
    ルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（２−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
    ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ブロモ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
    ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（３−クロロ−ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカ
    ルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−クロロ
    −フェニル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−
    ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
    イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）
    −ベンジル」−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メトキシ−
    ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
    イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）
    −ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛ナフタレン−１−
    イルメチル−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
    イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−｛２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［［（２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）
    −カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−３−イルメチル
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−２−イ
    ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
    エステル； （Ｓ）−［１−｛ベンジルー［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
    モイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
    −エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メチル−ベ
    ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
    ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
    ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−シアノ−２−
    フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−２−イルメチル
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メチル−ベ
    ンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
    ル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−［（２−フェニル−プ
    ロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メチル−２
    −フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−４−イル
    メトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエ
    ステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［４−（ピリジン−３−イ
    ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
    エステル； （２−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−フ
    ェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カル
    バミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−ベンジル
    オキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メ
    チル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド; （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−ヒドロキシ−
    ２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メトキシ−
    ベンジル）−［（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモ
    イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［２−（２−クロロ
    −フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸チオフェン−３−イルメチ
    ルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−クロロ−ベンジル）−［１−（２−メチル−２−フェ
    ニル−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（４−メチル−ベ
    ンジル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（２−メトキシ−
    ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−クロロ−
    ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２
    −フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛（３−メトキシ−
    ベンジル）−［(２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル)−メチル］
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−［２−（ピリジン−４−イ
    ルメトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジル
    エステル； （Ｓ）−［１−｛シクロヘキシルメチル−［（２−フェニル−プロピルカルバ
    モイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）
    −エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−フェニル−ペ
    ンチルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−｛３Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛［２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル］−［（２
    −メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝
    −２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエ
    ステル； （Ｓ）−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［２−（４−メト
    キシ−フェニル）−エチル］−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバ
    モイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステ
    ル； （Ｓ）−［１−［｛［２−（２−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］
    −メチル｝−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２−（３Ｈ
    −イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−フェ
    ニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバ
    ミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛(４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［(２−メチル−２−フ
    ェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル; （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエス
    テル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（１−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエス
    テル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエ
    ステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチ
    ルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチル
    エステル； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸１Ｈ−イミダゾール−４−
    イルメチルエステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−
    ３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニル−
    プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−
    フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエ
    ステル； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−チオウレイド）−３−（３Ｈ−イミダゾール−
    ４−イル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニ
    ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−
    （３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−メチル−２−フェニル−プロ
    ピルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド； （Ｓ）−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛［（２−メチル−
    ２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−４−イルメチル
    −カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−｛２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［（４−ヨード−ベ
    ンジル）−（フェネチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−エチル｝−
    カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−アミノ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニル
    −プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛（４−エトキシ−ベンジル）−［（２−メチル−２−フェニ
    ル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−［
    （２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイ
    ル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジ
    ルエステル； （２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛イソブチル−［（２−メチ
    ル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−エチ
    ル）−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
    シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
    シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（
    １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル; （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
    シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（
    １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル; （Ｓ）−［１−（（４−フェニル−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロ
    ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−メトキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロ
    ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−［１−（（４−メチル−ベンジル）−｛［（１−フェニル−シクロブ
    チルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−（３−ベンジル−ウレ
    イド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛［（１−フェニル−シ
    クロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミド； （Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−Ｎ−（４−ベンジル
    オキシ−ベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛［（１−
    フェニル−シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミ
    ド； （Ｓ）−［１−（（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−｛［（１−フェニル−
    シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１
    Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−チオカルバミン酸Ｓ−ベンジルエス
    テル； （Ｓ）−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛｛［（１−フェニ
    ル−シクロブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−［４−（ピリジン−２
    −イル−メトキシ）−ベンジル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ベ
    ンジルエステル； （Ｓ）−（１−（（シクロヘキシル−メチル）−｛［（１−フェニル−シクロ
    ブチルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； （Ｓ）−（１−（（イソブチル）−｛［(１−フェニル−シクロブチルメチル)
    −カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［２−（フ
    ェニルメトキシ）エチル］−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メ
    チル］グリシンアミド； Ｎ−［(フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ2−［(１,１′
    −ビフェニル）−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（フェニルメトキシ）エチル］
    グリシンアミド； Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル］−
    Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グリシル］グリシンフェ
    ニルメチルエステル； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（４−フェ
    ニルブチル）−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グリシ
    ンアミド； Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（３−フェ
    ノキシプロピル）−Ｎ2−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］グ
    リシンアミド； （Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−
    ［［２−（フェニルメトキシ）エチル］［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
    メチル］アミノ］エチル］カルバミン酸、フェニルメチルエステル；または ［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−２−［１,２,
    ３,４−テトラヒドロ−７−（フェニルメトキシ）−３−［［２−（フェニルメ
    トキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−２−イソキノリニル］エチル］カルバ
    ミン酸、フェニルメチルエステル の少なくとも１種と少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤との組
    み合わせ。
  27. 【請求項２７】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチンである
    、請求項２６記載の組み合わせ。
  28. 【請求項２８】 ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンで
    ある、請求項２６記載の組み合わせ。
  29. 【請求項２９】 化合物が（Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジ
    ル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カ
    ルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン
    酸ベンジルエステルである、請求項２７記載の組み合わせ。
  30. 【請求項３０】 化合物が（Ｓ）−［１−｛（４−ベンジルオキシ−ベンジ
    ル）−［（２−メチル−２−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−カ
    ルバモイル｝−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−カルバミン
    酸ベンジルエステルである、請求項２８記載の組み合わせ。
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