WO2002018381A1 - ANTIKONVULSIV WIRKENDE 6,7-DIHYDRO-PYRROLO[3,4-b]PYRIDIN-5-ONE UND VERFAHREN ZU DEREN DARSTELLUNG - Google Patents

ANTIKONVULSIV WIRKENDE 6,7-DIHYDRO-PYRROLO[3,4-b]PYRIDIN-5-ONE UND VERFAHREN ZU DEREN DARSTELLUNG Download PDF

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Thomas Arnold
Hans-Joachim Lankau
Angelika Rostock
Christine Tober
Rita Dost
Chris Rundfeldt
Antje Gasparic
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Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to 6,7-dihydro-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-ones which contain an aralkyl radical in the 6-position, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of various epilepsy To form.
  • 6-Benzyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one is obtained by adding furo [3,4-b] pyridin-5 (7H) -one with 2 equivalents of benzylamine high temperatures (200 ° C) is heated. The connection was checked for hypotensive activity. An anticonvulsant effect is not mentioned or suggested.
  • 6- (2-phenylethyl) - or 6- (1-phenylethyl) -substituted 6,7-dihydro-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one can be obtained by a method from B. Gutkowska [Gutkowska, B . Kabzinska, Z .; Wasiak, J., Acta Pol. Pharm. 1987, 44 (2), 242-4].
  • the process is disadvantageous for the production of larger quantities, since the corresponding pyridinedicarboxamides are reduced to the desired end products with tin. The biological effects of these compounds have not been investigated.
  • Known anticonvulsants have the disadvantage, on the one hand, that undesirable side effects, such as neurotoxicity and idiosyncrasies, occur and, on the other hand, they are not effective in certain forms of epilepsy.
  • the invention is therefore based on the object, using an easy-to-use method, compounds with favorable pharmacological To provide properties that have an anticonvulsant effect and can be used as medicaments, in particular for the treatment of epilepsy.
  • these new compounds are 6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-ones of the general formula 1
  • the compounds according to the invention or their pharmaceutically usable salts are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions or medicaments can contain one or more of the compounds according to the invention.
  • the usual pharmaceutical carriers and auxiliary substances can be used for the production of the pharmaceutical preparations.
  • the drugs can be administered parenterally (e.g. intravenously, intramuscularly, subcutaneously) or orally.
  • the application forms can be prepared by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice.
  • the compounds according to the invention have strong anticonvulsant effects, as do the compounds 6-benzyl-6,7-dihydropyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one, 6- (1-phenylethyl) -6,7- already described dihydro-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one as a racemate or its enantiomers and 6- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula 1a
  • R 2 straight-chain or branched (CC 3 ) alkylene, in particular methylene or ethylene, or racemates, enautiomers or pharmaceutically acceptable salts thereof for the production of medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular epilepsy of various forms.
  • mice were in vivo after i.p. -Application to mice tested for their anticonvulsive activity according to the internationally customary standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) and Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) (Tab. 1) ,
  • the compounds are oral anticonvulsants.
  • ED50 was in maximum electroshock in the rat (po) determined to be 5.0 mg / kg.
  • the neurotoxicity that cannot be demonstrated up to 500 mg / kg on the Rotarod should be emphasized.
  • the substance does not cause tolerance in the rat (po) - an important criterion for the therapeutic value of an anti-epileptic. embodiments
  • 2-hydroxymethyl nicotinamide (general formula 3) is added in portions to 0.6 mol of SOCI 2 . The mixture is then heated under reflux for 30 minutes and the excess SOCfe is distilled off. Water and 10% NaOH are added dropwise to the solid residue with cooling (pH 9). The reaction product, 2-chloromethyl-nicotinamide (general formula 2), is suctioned off, washed with water and ethanol and used for the 3rd stage.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one, die in 6-Stellung einen Aralkyl-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.

Description

Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one, die in 6-Stellung einen Aralkyl-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.
Stand der Technik
Bisher wurde die Synthese von einem 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on beschrieben, das in 6-Stellung den Aralkyl-Rest Benzyl enthält [Sato, Y.; Iwashige.T.; Miyadera, T., Chem. Pharm. Bull. 1960, 8, 427-35]. 6-Benzyl-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on wird erhalten, indem Furo[3,4-b]pyridin- 5(7H)-on mit 2 Äquivalenten Benzylamin bei hohen Temperaturen ( 200 °C) erhitzt wird. Die Verbindung wurde auf hypotensive Aktivität geprüft. Eine antikonvulsive Wirkung wird nicht erwähnt oder nahegelegt.
6-(2-Phenylethyl)- oder 6-(1-Phenylethyl)-substituierte 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4- b]pyridin-5-one sind nach einem Verfahren von B. Gutkowska zugänglich [Gutkowska, B.; Kabzinska, Z.; Wasiak, J., Acta Pol. Pharm. 1987, 44(2), 242-4]. Für die Herstellung größerer Mengen ist das Verfahren unvorteilhaft, da die entsprechenden Pyridindicarboxamide mit Zinn zu den gewünschten Endprodukten reduziert werden. Die biologische Wirkung dieser Verbindungen wurde nicht untersucht.
Bekannte Antikonvulsiva haben zum einen den Nachteil, dass unerwünschte Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität und Idiosynkrasien, auftreten und zum anderen diese bei bestimmten Formen der Epilepsie nicht wirksam sind.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, nach einem leicht handhabbaren Verfahren Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die antikonvulsiv wirken und als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien, einsetzbar sind.
Darstellung der Erfindung
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 6,7- Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin R )1 - - (Cι-C3)alkyl, (CrC2)alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen und n = 1-3 ist.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
6-(4-Methylbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(3-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(4-Fluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Fluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2,6-Difluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Trifluormethylbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 geht vom bekannten Furo[3,4-b]pyridin-5(7H)-on (Formel 5) aus [Inoue, K. et al., Synthesis 1997, 113-116)]. Die Verbindung der Formel 5 wird in drei Stufen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt.
Durch Erhitzen der Verbindung der Formel 5 mit substituierten Benzylaminen der allgemeinen Formel 4 in vorzugsweise höher siedenden Alkoholen werden benzylsubstituierte 2-Hydroxymethyl-nicotinsäureamide der allgemeinen Formel 3 erhalten. Diese 2-Hydroxymethyl-nicotinsäureamide werden mit SOCI2 zu den 2- Chlormethyl-nicotinsäureamiden der allgemeinen Formel 2 umgesetzt. In Gegenwart eines Lösungsmittels, das eine HCI-affine Komponente, vorzugsweise K2CO3, enthält, erfolgt der Ringschluß zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Figure imgf000004_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan) oder oral verabreicht werden. Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antikonvulsive Wirkungen auf, ebenso die bereits beschriebenen Verbindungen 6-Benzyl-6,7-dihydro- pyrrolo[3,4-b] pyridin-5-on, 6-(1 -Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on als Razemat oder deren Enantiomere sowie 6-(2-Phenylethyl)-6,7-dihydro- pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel 1a
Figure imgf000005_0001
worin
R1 = (C1-C3)alkyl, (C^C^alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen, n = 0 - 3 und
R2 = geradkettiges oder verzweigtes (C C3)alkylen, insbesondere Methylen oder Ethylen ist, oder Razematen, Enautiomeren oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbesondere von Epilepsien verschiedener Formen.
Antikonvulsive Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo nach i.p. -Applikation an Mäusen nach dem international üblichen Standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tab.1 ).
Tab.1 : Antikonvulsive Wirkung von neuen Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 (1-9) und von bekannten Pyrrolo[3,4-b]pyhdin-5-onen
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Anmerkungen zur Tabelle 1 :
1) Numerierung der Verbindungen entsprechend der Beispiele in Tabelle 2
2) Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser
3) Maus i.p.: MES = maximaler Elektroschock, PTZ = s.c. Pentetrazol
4) in mg/kg
5) in % der geschützten Tiere
Die Verbindungen sind oral stark wirkende Antikonvulsiva.
Beispielsweise wurde für die neue Verbindung 8, 6-(2,6-Dif!uorbenzyl)-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on, bei der Ratte im Maximalen Elektroschock die ED50 (p.o.) zu 5,0 mg/kg bestimmt. Diese Verbindung ist auch wirksam in Kindlingmodellen (Hippocampales Kindling, ED50 = 28, 8 mg/kg). Hervorzuheben ist die bis 500 mg/kg am Rotarod nicht nachzuweisende Neurotoxizität. Die Substanz verursacht bei der Ratte (p.o.) keine Toleranz - ein wichtiges Kriterium für den therapeutischen Wert eines Antiepileptikums. Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschränken.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1
1. Stufe Zu 0,1 mol Furopyridin-5-on (Formel 5) in 60 ml n-Butanol werden (0,11 mol) Benzylamin (allgemeine Formel 4)und 0,1 g Toluolsulfonsäure gegeben: Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird unter Rühren abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das Produkt, 2-Hydroxymethyl-nicotinsäureamid (allgemeine Formel 3), wird ohne Umkristallisation in der 2. Stufe eingesetzt.
2. Stufe
Zu 0,6 mol SOCI2 werden portionsweise 0,1 mol 2-Hydroxymethyl- nicotinsäureamid (allgemeine Formel 3) gegeben. Anschließen wird 30 min unter Rückfluss erhitzt und das überschüssige SOCfe abdestilliert. Zum festen Rückstand werden nacheinander Wasser und 10 % NaOH unter Kühlung zugetropft (pH 9). Das Reaktionsprodukt, 2-Chlormethyl-nicotinsäureamid (allgemeine Formel 2), wird abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und für die 3. Stufe verwendet.
3. Stufe
0,1 mol 2-Chlormethyl-nicotinsäureamid (allgemeine Formel 2) und 0,2 mol K2C03 werden in DMF bei 120 °C 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Anschließend wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das K2CO3 abgesaugt. Das DMF wird bei 90 °C abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol verrührt. Das Pyrrolo[3,4-b]pyridin- 5-on (allgemeine Formel 1) wird abgesaugt und aus Ethanol oder Isopropanol umkristallisiert. Beispiele für die synthetisierten Verbindungen sind in Tab. 2 zusammengestellt.
Tab. 2: 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-5-one
Figure imgf000009_0001

Claims

Patentansprüche
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
)n
Figure imgf000010_0001
worin
R1= (Cι-C3)alkyl, (Cι-C2)alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen und n = 1-3 ist.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 : 6-(4-Methylbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(3-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyhdin-5-on 6-(4-Fluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Fluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2,6-Difluorbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on 6-(2-Trifluormethylbenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on
3. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R1 und n die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das eine HCI-affine Komponente enthält, cyclisiert.
Figure imgf000010_0002
4. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass K2C03 / DMF für die Cyclisierung verwendet wird.
5. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 2 durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 3, worin R1 und n die genannte Bedeutung haben, mit chlorierenden Mitteln erhält.
Figure imgf000011_0001
6. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass man als chlorierendes Mittel Thionylchlorid verwendet.
7. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 3 durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formeln 4, worin R1 und n die genannte Bedeutung haben, und 5 in einem Lösungsmittel erhält.
Figure imgf000011_0002
8. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass Alkohole, vorzugsweise n-Butanol, als Lösungsmittel Verwendung finden.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen nach Anspruch 2 oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-Benzyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-Benzyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on und einem oder mehreren Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(1-Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on als Razemat oder deren Enantiomere oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(1-Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on als Razemat oder deren Enantiomere und einem oder mehreren Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsund/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(2-Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(2-Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on und einem oder mehreren Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
17. Verwendung von Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-onen gemäß Formel 1, von 6-Benzyl- 6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on, von 6-(1-Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo [3,4-b]pyridin-5-on als Razemat oder deren Enantiomere und von 6-(2- Phenylethyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-on zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbesondere von Epilepsien verschiedener Formen.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß Formel 1 a
Figure imgf000014_0001
worin R1 = (C1-C3)alkyl, (C1-C2)alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen, n = 0 - 3 und R2 = geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)alkyleri, insbesondere Methylen oder Ethylen ist, oder Razematen, Enautiomeren oder pharmazeutisch verwendbaren
Salzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbesondere von
Epilepsien verschiedener Formen.
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