JPH11505255A - Ｍｄｒ活性を有するテトラリン化合物 - Google Patents

Ｍｄｒ活性を有するテトラリン化合物

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JPH11505255A JP8535063A JP53506396A JPH11505255A JP H11505255 A JPH11505255 A JP H11505255A JP 8535063 A JP8535063 A JP 8535063A JP 53506396 A JP53506396 A JP 53506396A JP H11505255 A JPH11505255 A JP H11505255A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療剤または予防剤に対する細胞の感受性を維持、増大または回復し得る化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、多剤耐性細胞の処置、多剤耐性発生の防止、および多剤耐性癌での使用に特に良好に適する。これらの化合物は、一般式（I）（異なる置換物が明細書において規定されている）により表される。

Description

【発明の詳細な説明】 MDR活性を有するテトラリン化合物 発明の技術分野 本発明は、治療剤または予防剤に対する細胞の感受性を維持、増大または回復 し得る新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を利用する薬学的 組成物および方法に関する。本発明の方法は、多剤耐性細胞の処置、多剤耐性の 発生防止および多剤耐性癌療法における使用に関する。 発明の背景 化学療法レジメンの効力に影響を及ぼす主たる問題は、化学療法剤に暴された ときに、多数の構造上無関連な薬物や治療剤に対して耐性となる細胞の進化であ る。このような多剤耐性の出現は、しばしば170-kDA膜Ｐ糖タンパク質（gp-170 ）の過剰発現の存在下で生じる。gp-170タンパク質は癌細胞株のほかにもいくつ かの健常な組織の原形質膜内に存在し、そして細菌の輸送タンパク質と相同であ る（Haitら、Cancer Communications、1（1）、35頁（1989）；West、TIBS、15 、42頁（1990））。このタンパク質は輸出ポンプとして働き、有害化学物質を能 動的に排出することにより薬剤耐性をもたらす。ポンプのメカニズムは明らかで はないが、gp-170タンパク質は、疎水性、カルボニル基の存在またはグルタチオ ンコンジュゲートの存在のような特定の化学的または物理的特徴を共有する物質 を放出することにより機能すると推測される（West参照）。 最近多剤耐性の原因となっている別のタンパク質、MRP（多剤耐性関連タンパ ク質）が、検出可能なＰ糖タンパク質を欠くMDR細胞株のH69AR細胞内で同定され た[S．P,.C．Coleら、Science、258，1650〜54頁（1992）]。MRPはまた、HL60/A DRおよびMCF-7乳癌細胞のような他の非Ｐ糖タンパク質MDR細胞株においても検出 されている[（E．Schneiderら、Cancer Res.、54、152〜58頁（1994）；およびN ．Krishnamacharyら、Cancer Res.、53、3658〜61頁（1993）]。 MRP遺伝子は、ATP結合カセットスーパーファミリーの別のメンバーである190k D膜結合型タンパク質をコードする。MRPは、Ｐ糖タンパク質と同じ様式で機能し 、細胞から天然の生成薬物を除去するためのポンプとして作用するようである。 MRPにとって可能な生理学的機能は、グルタチオンＳ包合体のATP依存性輸送であ り得る[G．Jedlitschkyら、Cancer Res.、54、4833〜36頁（1994）；I．Leierら 、J ．Biol．Chem.、269、27807〜10頁（1994）；およびMullerら、Proc ．Natl． Acad．Sci．USA 、91、13033〜37頁（1994）]。 臨床的薬剤耐性におけるMRPの役割は明白に定義されているが、MRPは、抗癌剤 に対する幅広い耐性の原因となっている別のタンパク質であり得るようである。 種々の化学薬剤が多剤耐性を抑制し、そして薬剤の感受性を回復させるために 投与されている。いくつかの薬物は化学療法剤に対する多剤耐性（「MDR」）細 胞の応答性を改善する一方、しばしば望ましくない臨床上の副作用を伴う（Hait ら参照）。例えば、シクロスポリンA（「CsA」）（広く受け入れられている免疫 抑制剤）は、特定の癌腫細胞を化学療法剤に感作し得るが（Slaterら、Br ．J．C ancer 、54、235頁（1986））、この効果を達成するために必要とされる濃度は、 既に免疫系が化学療法によって損なわれている患者において顕著な免疫抑制を引 き起こす（Haitら参照）。さらに、CsAを用いると、しばしば腎毒性、肝毒性お よび中枢神経系の障害を含む有害な副作用を伴う。同様に、両カルシウム輸送遮 断薬およびカルモジュリンインヒビターは、両者ともMDR細胞に感作するが、各 々望ましくない生理学的影響を引き起こす（Haitら；Twentymanら、Br ．J．Canc er 、56、55頁（1987））。 最近の開発により、MDR細胞の感作において臨床的価値が潜在的により大きい といわれる薬剤がもたらされている。これらの薬剤には、11-メチル-ロイシンシ クロスポリン（11-met-leu CsA）（Haitら；Twentymanら）のような免疫抑制効 果を発揮しないCsAアナログ、または免疫抑制剤FK-506（EpandおよびEpand、Ant i-Cancer Drug Design 、6、189頁（1991））のような低投与量で有効であり得る 薬剤を含まれる。PCT出願WO94/07858号は、免疫抑制剤FK-506およびラパマイシ ン（rapamycin）といくらかの構造上の類似性を有する、新規のクラスのMDR改変 剤（MDR modifying agent）について言及している。これらの開発にもかかわら ず、治療剤または予防剤に対してMDR細胞を再感作するために、または多剤耐性 の発生を防止するために使用し得るより有効な薬剤が依然として必要とされてい る。 発明の要旨 本発明は、多剤耐性（「MDR」）の発生防止および抑制において、先に記載のM DR改変剤（MDR modifier）よりもさらに強力な化合物を供給することにより上記 の問題を解決する。本発明の化合物は、細胞内での薬物の治療効果または予防効 果を維持するために、またはこれらの効果をMDR細胞内で回復するために有効な 薬学的組成物に処方され得る。このような組成物は、必要に応じて、さらなる治 療剤または予防剤を含み得る。 別の実施態様によれば、本発明は、Ｐ糖タンパク質介在性MDRおよびMRP介在性 MDRの両方を処理または防止するための、上記の薬学的組成物を利用する方法を 提供する。このような方法は、癌またはその他の疾患の処置において使用される 化学療法レジメンの効果を増強するのに特に有用である。 本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、式（I）により表される新しいクラスの化合物および薬学的に受容 可能なその塩を提供する： ここで： Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝ア ルキル、O-(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、（CH2）n-ArまたはＹ（CH2）n- Arから選択され； ここで、 ＹはＯ、ＳまたはNR1であり；ここで Ｒ1は、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルおよび水素であり； ｎは、０〜４の整数であり；そして Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基、また は2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4- ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3- オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1.3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、イン ドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベ ンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾ リル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナ フチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ ノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される複素環式芳香族 基であり；そして ここで： Arは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、SO3H、トリフルオ ロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、O-(C1- C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、O-ベンジル、O-フェニル、1,2-メチレンジオキ シ、カルボキシル、モルホリニル、ピペリジニルならびにNR2R3およびNR2R3カル ボキサミドからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよく； ここで、 Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、(C1-C5)-直鎖もしくは分枝アルキルおよび ベンジルから選択され； Ｄは、水素または（CH2）m-Eからなる群から選択され；ここで Ｅは、ArまたはNR4R5であり；ここで Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(C1-C5)-直鎖もしくは分枝アルキルお よび（CH2）Arから選択されるか、あるいは一緒になって５員環もしくは６員複 素環式環を形成し得；そして ｍは、１〜３の整数であり； Ｘは、ＯまたはNR6であり；ここで Ｒ6は、水素、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルおよび（CH2）m-Arからな る群から選択され； ＪおよびＫは独立して、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルまたは(C1-C6)-直 鎖もしくは分枝アルキルで置換されたAr（Ar-substituted with(C1-C6)-straigh t or branched alkyl）であるか、あるいはここでＪおよびＫは、一緒になって ５員環もしくは６員環またはベンゾ縮合した５員環もしくは６員環を形成し； Ｍは、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルまたはArであり；そして 炭素１および炭素２の立体化学は、独立して、ＲまたはＳから選択される。 本発明のより好ましい化合物は以下の式（II）、式（III）および式（IV） により表される： ここで、式（IV）においてＪは、メチルまたは水素であり、そしてＫは、（CH2 ）m-Arまたは(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルである。より好ましくは、Ｋは 、置換または非置換ベンジルである。最も好ましくはＫは、ベンジルまたは4-ハ ロ-ベンジルである。 式I〜式IVの、他に示される置換基の好ましい選択は、以下の通りである： Ａは、好ましくはOCH2-4-ピリジン、O-プロピルまたは水素であり； Ｂは、好ましくはOCH2-4-ピリジン、メチルまたは水素であり； Ｃは、好ましくはOCH2-4-ピリジン、O-プロピルまたは水素であり； Ｄは、好ましくはCH2-3-ピリジンまたは水素であり； Ｘは、好ましくは酸素、NH2またはN-ベンジルであり；そして Ｍは、好ましくは3,4,5-トリメトキシフェニルである。 本発明において最も好ましい化合物を以下の表1に示す。 本明細書中において定義されるとおり、本発明の化合物には全ての光学異性体 およびラセミ体を含む。 本明細書中に記載される化合物に加えて、本発明はまたこれらの化合物の薬学 的に受容可能な誘導体を含む。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、MDR細胞の 治療剤もしくは予防剤への感度を維持、向上または回復する、あるいは多薬耐性 の発生を予防する能力を特徴とする、本発明の化合物のあらゆる薬学的に受容可 能な塩、エステルまたはこの様なエステルの塩、あるいは、患者へ投与する際に （直接的または間接的に）本発明の化合物またはその代謝産物あるいは残留物を 供与することが可能なその他のあらゆる化合物を意味する。 式（I）により表される本発明の化合物は、任意の従来的な技術を使用して得 ることができる。好ましくはこれらの化合物は、容易に利用可能な出発材料（例 えば、αアミノ酸）から化学的に合成される。またこれらの化合物の合成のため の、モジュール（modular）方法および収束（convergent）方法も好ましい方法 である。例えば、収束アプローチ法においては、成長する分子鎖に少しずつ増加 させるのではなく、合成の最終工程において大部分の最終生成物が一挙にもたら される。 スキーム１に、式（I）の化合物の合成における収束プロセスの代表的例を示 す。このプロセスは、式（VI）の保護アミノ酸（ここで、Ｐは、保護基である） を式（V）のアミンまたはアルコールとカップリングする工程を包含し、ここでX は、式（VII）のエステル（Ｘ＝Ｏの場合）またはアミド（Ｘ＝NR6の場合）を提 供するためのＯまたはNR6である。保護されたアルファ-アミノ酸は当該分野で周 知であり、多くが商業的に入手可能である。例えば、アミノ酸保護のための一般 的な保護基および簡便な方法は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry（有機科学における保護基）、第2版」、John Wil ey and Sons、New York（1991）に記載されている。式（VII）の化合物の窒素原 子の保護においてはアルコキシカルボニル基が好ましく、t-ブトキシカルボニル （Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、アリルオキシカルボニル（Alloc ）およびトリメチルシリルエトキシ-カルボニル（Teoc）がより好ましい。 カップリングの後に、式（VII）の化合物は、適切な脱保護条件下で脱保護さ れ（Greene、前記参照）、次いで（VIII）の遊離アミノ基は、式（IX）の活性化 形態を使用してアシル化されて、式（I）の化合物を提供する。 式（V）のアルコールとアミンとはスキーム２、３および４において説明され るとおりに簡便に調製することができる。適切なアルキル化剤を使用する、置換 基Ａ、ＢおよびＣ（この例ではＡはヒドロキシである）を含むヒドロキシ-テト ラロン（XI）のアルキル化により、スキーム２の式（XII）のエーテルを提供す る。当該分野で使用されるDIBAL-Hまたは他の還元剤によりカルボニルを還元す ることにより、式（XIII）の所望のアルコールが提供される。式（XV）のアミン は、スキーム３で示されているとおり、ケトン（XIV）を還元アミノ化すること により調製される。式（V）のアルコール（ここで、Ｄは、水素ではない）の調 整方法はスキーム４に示されている。ケトン（XVI）を、酸性条件下（例えば、 トリフルオロ酢酸）におけるシッフ塩基で、または塩基性条件下におけるAr-ア ルデヒドで処理することにより、式（XVII）のエンオンが供給される。接触水素 化によりケトン（XVIII）を提供し、これは、様々な水素化物還元剤を用いた還 元において、シン(syn)（XIXb）およびアンチ(anti)のアルコール（XIXa）の混 合物を提供する。 従って、本発明はまた、以下の工程を包含する式（I）の化合物の調製方法を 提供する。 （a）式（VI）のアミノ酸を、式（V）のアルコールまたはアミンとカップリン グさせて（ここで、Ｘは、ＯまたはNR6である）、対応する式（VII）のエステル またはアミドを提供する工程； （b）式（VII）のアミドを脱保護し、式（VIII）のアミンを得る工程；および （c）式（IX）の化合物を使用して式（VIII）のアミンをアシル化する工程。 合成スキーム１〜４で説明されているプロセスに従って、非常に様々な式（I ）の化合物が容易に調製され得ることが、当業者に認められるべきである。更に 出発材料の変数を変更することにより、同じプロセスを多くの異なる最終(end) 生成物の合成に使用し得る。 また式（I）の光学活性化合物は、光学活性出発材料を使用して調製し得、そ のため、合成の後期工程におけるエナンチオマーの分割またはジアステレオマー の分離の必要性を不要とする。 スキーム５は、式（II'a）の鏡像異性体的に純粋なアルコールの調製の一例を 示す。多様なリパーゼによるアルコール（II'a）の処理により、（S）-アルコー ル（II'b）および（R）-アセテート（II'c）の混合物を提供している。（II'c） の分離および加水分解により対応する（R）-アルコールを提供する。 また上記の合成スキームが本発明の化合物または中間体を合成し得る全ての手 段の包括的なリストを構成することを意図しないことが、当業者には認められる べきである。上記の一般的スキームのさらなる方法または改変は、当業者には明 白である。 本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するための適切な機能性を追加 することにより改変し得る。そのような改変は当該分野では既知であり、そして 特定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的透過 性を増大し、経口バイオアベイラビリティを増大し、注射による投与を可能とな るように溶解性を増大し、代謝を変更し、そして排出率を変更する改変を包含す る。 本発明の化合物は、例えば化学療法で典型的に使用される細胞傷害性化合物の ような、細胞傷害性化合物に対するMDR細胞の感受性を増大、回復または維持す る能力を特徴とする。この能力に基づき、本発明の化合物は、薬剤耐性癌、腫瘍 、転移または疾患を患う個体における化学療法の有効性を高めるための化学感作 剤として、有利に使用される。さらに本発明の化合物は、非耐性細胞内における 治療剤または予防剤に対する感受性を維持し得る。従って、本発明の化合物は、 患者の多剤耐性（「MDR」）を処置または防止するのに有用である。より具体的 には、これらの化合物は、Ｐ糖タンパク質介在性MDRおよびMRP介在性MDRを処置 または防止するのに有益である。 本明細書全体を通して使用される用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう 。そして用語「細胞」は、ヒトの細胞を含む哺乳動物の細胞をいう。 本明細書中で使用される用語「感作剤」「感作薬」「化学感作剤」「化学感作 薬」および「MDR改変剤」は、１つ以上の治療剤または予防剤に対してMDR細胞の 感受性を増大または回復する能力か、または非耐性細胞の感受性を維持する能力 を有する化合物を意味する。用語「MDR感作」「感作」および「再感作」という は、薬剤感受性の維持、増大または回復におけるそのような化合物の作用をいう 。 本発明の化合物は、無機または有機酸および塩基から誘導される薬学的に受容 可能な塩の形態で使用され得る。そのような酸性塩として以下のものが挙げられ る：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、 ベンゼンスルホネート、ビスルフェネート、ブチレート、シトレート、カンホレ ート、カンホスルホネート、シクロペタンプロピオネート、ジグルコネート、ド デシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート 、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート 、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、2-ヒドロキシエタンス ル ホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホ ネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフ ェート、3-フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート 、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカ ノエート。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム 塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグ ネシウム塩）、有機塩基を有する塩（ジシクロヘキルアミン塩、N-メチル-D-グ ルカミン）、アミノ酸（アルギニン、リジン）を有する塩などが挙げられる。ま た、塩基性窒素を含有する基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化 物、臭化物およびヨー化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエ チル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、 デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨー化 物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのようなアラ ルキルハライドのような薬剤を使用して４級化(quaternized)し得る。水溶性ま たは脂溶性または分散性生成物がそれにより得られる。 本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、 経直腸的に、経鼻的に、経口内的に、経膣的にまたはインプラントされたリザー バーを介して、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、お よびビヒクルを含む投与処方物で投与し得る。本明細書中で使用される用語「非 口径」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、骨液嚢内、胸骨内、鞘内(intrathec al)、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。 本発明の薬学的組成物は、本発明のいずれかの化合物または薬学的に受容可能 なそれらの塩を含み、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒク ルを有する。本発明の薬学的組成物において使用し得る薬学的に受容可能なキャ リア、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステア リン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、 リン酸塩のような緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽 和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、プロタ ミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜 鉛塩）、コロイドシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロ ースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナト リウム、ポリアクリレート、ろう（wax）、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン -ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂のような電解質液が 挙げられるが、これらに限定されない。 本発明によると、薬学的組成物は、注射可能な滅菌調製物、例えば注射可能な 滅菌水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。本懸濁液は適切な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁化剤（suspending agent）を使用して、当該分野で公知の 技術により処方し得る。注射可能な滅菌調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオー ル中の溶液のような、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射 可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。使用し得る受容可能なビヒクルおよび 溶媒のなかには、水、５％デキストロース溶液および等張塩化ナトリウム溶液が ある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として従来から使用され ている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あ らゆる刺激のない（bland）の不揮発性油を使用し得る。オレイン酸およびその グリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブオイルまたはヒマシ油のような、 特にポリオキシエチレン化バージョンの薬学的に受容可能な天然オイルがそうで るのと同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油性溶液また は懸濁液はまた、Ph．Helvや同様のアルコールのような、長鎖アルコール希釈剤 または分散剤を含み得る。 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、 これらに限定されない、任意の経口的に受容可能な投与形態で経口投与され得る 。経口的用途のための錠剤の場合、一般的に使用されているキャリアにはラクト ースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸塩マグネシウムのような潤滑剤 もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有益な希釈 剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口的用途のための水性懸 濁液が必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤とともに配合され る。また、所望であれば、特定の甘味剤、香料、または着色剤を添加しても良い 。 あるいは、本発明の薬学的組成物は、経直腸投与のための坐薬形態で投与され 得る。これらは室温では固形であるが直腸の温度では液体となるため、直腸内で 溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調 製し得る。このような材料にはココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコー ルが挙げられる。 また本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が、局所適用により容易に アクセス可能な領域または器官（眼や皮膚または腸管下部の疾患を含む）を含む 場合、局所的に投与され得る。適切な局所的調薬については、これらの各領域ま たは器官に対して容易に調整される。 腸管下部に対する局所適用は、直腸坐薬の処方（上記参照）または適切な浣腸 薬の処方で達成され得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。 局所適用の場合、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解して いる活性成分を含む適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与用キ ャリアには、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン（white petrolatum）、プロ ピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろ う（emulsifying wax）および水が含まれる、これらに限定されない。あるいは 、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解している活性成分を 含む、適切なローションまたはクリーム中で薬学的組成物を処方し得る。適切な キャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セ チルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベン ジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。 眼科用途の場合、薬学的組成物は、pHを調整した滅菌等張生理食塩水中のにお ける微小化懸濁液（micronized suspension）として、または好ましくはpHを調 整した滅菌等張生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムのような 防腐剤を伴うかまたは伴わないかのいずれかで処方され得る。あるいは、眼科用 途の場合、薬学的組成物をワセリンのような軟膏中で処方し得る。 本発明の薬学的組成物はまた、鼻からのエアゾルまたは吸入により投与し得る 。このような組成物は薬学的処方に関する当該分野で周知の技術により調製され 、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティ を増強する吸収促進剤、フッ化炭素および/または他の従来の可溶化剤または分 散 剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製され得る。 単回の用量形態を作製するために、キャリア材料に配合され得る有効成分の量 は、処置される宿主および特定の投与形態（mode）により異なる。しかし、任意 の特定の患者のための特定用量および治療レジメンは、使用される特定の化合物 の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌、化合物投与時間 および排泄速度、特定薬物の併用および治療医師の判断および処置を受けている 特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することが理解されるべきである 。有効成分の量は、もし同時投与される治療剤または予防剤があれば、これらに もまた依存し得る。用語「薬学的に有効な量」は、多剤耐性を防止するか、また はMDR細胞内の薬物感受性を維持、増大または回復するのに有効な量をいう。 本発明の化合物を、他の薬剤と併用療法において投与する場合、それらを、連 続的にまたは同時に患者に投与し得る。あるいは、本発明の薬学的組成物または 予防用組成物は、本発明の化合物および別の治療剤または予防剤との組合せを包 含し得る。 例えば、化合物は、薬剤に対する患者内のMDR細胞のへの感受性（susceptibil lty）を増大するために、単独あるいは１つ以上の治療剤、例えば、化学療法剤 （例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラス チン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソール およびコルヒチン）および/または化学感作剤（例えば、シクロスポリンＡおよ び、アナログ、フェノチアジンならびにチオキサンテレス（thioxantheres）） との併用のいずれかで投与され得る。 別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物の有効量を含む組成物を投 与することによって、患者の多剤耐性を処置または防止する方法を提供する。MD Rを処置または防止するために有効な用量レベルは、本発明の化合物の約0.01mg ／kg体重／日と約100mg/kg体重／日との間の範囲であり、好ましくは約0.5mg／k g体重／日と約50mg／kg体重／日との間の範囲である。MDRの処置において使用す るための典型的な組成物は、本発明の化合物の１つを単独で使用するか、または 本発明の化合物と別の化学療法剤もしくは化学感作剤との併用で使用するかにか かわらず、約５％と約95％との間の活性な化合物（w/w）を含む。好ましくは このような調整物は、約20％と約80％との間の活性化合物を含む。 本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施 例は、例証のみを目的としており、そして本発明の請求の範囲を、いかなる意味 においても限定するものと解釈されるべきではない。 実施例 一般的方法 プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルを、Bruker AMX500上で500MHZにお いて記録した。化学シフトはMe4Si（δ0.0）に比例して百万分率（δ）で報告す る。分析高速液体クロマトグラフィーを、Waters 600EまたはHewlett Packard 1 050液体クロマトグラフのいずれかで実施した。 実施例1 7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン（化 合物１）： ジメチルスルホキシド中（150mL）の7-ヒドロキシ-1-テトラロン（15.0g、92. 59mmol）の溶液に、粉末炭酸カリウム（30.66g．0.11mol）を分けて加え、その 後4-ピコイルクロリド塩酸塩（18.22g、0.22mol）を添加した。得られた混合物 を30分間50℃で加熱した。得られた濃い茶色の混合物を、水（200mL）で希釈し 、そして酢酸エチル（500mL）で抽出した。水相を酢酸エチル（300mL）で再抽出 し、抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し た。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（40〜60％酢酸エチル： ヘキサンによる溶離）、オイル（静置により結晶化した）として20.82gの化合物 1を得た。 実施例2 7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール（ 化合物2）： ０℃における、テトラヒドロフラン（75mL）中の化合物1（16.41g、64.9mmol ）の溶液に、トルエン（97.3mL）中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1M溶 液を滴下した。1時間後、水性酒石酸カリウムナトリウムで反応物をクエンチし 、酢酸エチルを用いて希釈し、続いて室温まで加温した。更に1時間撹拌した後 、層を分離し、そして水相を酢酸エチル（2x）で再抽出した。抽出物を合わせ、 ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し た。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（酢酸エチルによる溶離 ）、オイル（静置により結晶化した）として12.96gの化合物2を得た。 実施例3 7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（S）-オー ル（化合物2（S））および1（R）-アクセダス（Accedas）-7-（ピリジン-4-イル メトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（化合物3（R））： テトラヒドロフラン（20mL）中の化合物2（12.96、50.82mmol）の溶液をtert- ブチルメチルエーテル（260mL）で希釈し、続いて酢酸ビニル（19.1mL、0.21mol ）とAmano PS-30 リパーゼ（13.0g）を添加した。8時間撹拌した後で反応物を濾 過し、真空中で濃縮してオイルを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（20 ％アセトン：ヘキサンによる溶離）により、白色の結晶物質として7.41gのアセ テート3（R）を得た。さらに60％アセトン：ヘキサンで溶離し、白色の結晶物質 として6.1gの化合物2（S）を得た。化合物2（S）のエナンチオマー純度は、Chir alpak ODカラムを使用するHPLCにより＞99.8％ ee.であると確立された。 実施例4 7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（R）-オー ル（化合物2（R））： メタノール（35mL）中の化合物3（R）（6.1g、20.9mmol）の溶液に、粉末炭酸 カリウム（2.88g、20.9mmol）を添加した。45分間撹拌した後、反応物を真空中 で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび50％ブラインに溶解した。層を分離し、 水相を塩化メチレンで再抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色結晶物質として4. 7gの化合物2（R）を得た。化合物2（S）のエナンチオマー純度は、Chiralpak OD カラムを使用するHPLCにより、＞99.4％ ee.であると確立された。 実施例5 （S）-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-アリルエステル2-（（7-ピリジン-4-イル メトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）エステル（化合物4）： 塩化メチレン（5mL）中の化合物2（663mg、2.6mmol）、アロック（Alloc）-（ S）-ピペコリン酸（610mg、2.86mmol）およびジメチルアミノピリジン（32mg、0 .26mmol）の溶液に、（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチル-カルボジイミド 塩酸塩（548mg、2.86mmol）を添加した。撹拌を24時間行った後、反応物を酢酸 エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。抽出 物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上でのク ロマトグラフィーにより（20％アセトン：ヘキサンによる溶離）、ジアステレオ マーの混合物として940mgの化合物4を得た。 実施例6 （S）-ピペリジン-2-カルボン酸2-（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル）エステル（化合物5）： テトラヒドロフラン（5.0mL）中の化合物4（940mg、2.09mmol）の溶液に、モ ルホリン（1.1mL、12.6mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジ ウム（pallidium）（0）（241mg．0.21mmol）を添加した。1時間後、不均一な混 合物を酢酸エチルで希釈し、50％ブライン、5％重炭酸ナトリウム、ブラインに より洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃 縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（50〜100％アセト ン：ヘキサンによる溶離）、510mgの化合物5を得た。 実施例7 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸2-（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1（S）-イル）エステル（化合物6）および1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリ メトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S）-カルボン酸2-（（7-ピリジ ン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（R）-イル）エステル （化合物7）： 塩化メチレン（6mL）中の化合物5（510mg、1.4mmol）および3,4,5-トリメトキ シベンゾイル（benzyol）ギ酸（505mg、2.1mmol）の溶液に、（3-ジメチルアミ ノ-プロピル）-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩（400mg、2.1mmol）を添加した 。24時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で反応物を希釈した。層を分離し、水 相を酢酸エチルで再抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブ ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した 。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（25％アセトン：ヘキサン による溶離）、ジアステレオマーの混合物として558mgの生成物を得た。逆相MPL Cでは、ジアステレオマー的に純粋な化合物6および化合物7を得た。 あるいは、化合物２を実施例５〜６において溶解した化合物2(s)で置き換え、 上記実施例では化合物６を直接得、一方、化合物2(R)から化合物７を得た。 化合物6：ロトマー混合物としての1H NMR 化合物7：ロトマー混合物としての1H NMR 実施例8 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸2-（（6-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1-イル）エステル（化合物8）： 化合物8を、実施例1〜2および実施例5〜7に記載の通り、7-ヒドロキシ-1-テト ラロンの代わりに6-ヒドロキシ-1-テトラロンで調製し、ジアステレオマー混合 物として化合物8を得た。ジアステレオマーおよびロトマーの混合物としての1H NMR 実施例9 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸2-（（5-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1-イル）エステル（化合物9）： 化合物9を、実施例1〜2および実施例5〜7に記載の通り、7-ヒドロキシ-1-テト ラロンの代わりに5-ヒドロキシ-1-テトラロンで調製し、ジアステレオマー混合 物として化合物9を得た。ジアステレオマーおよびロトマーの混合物としての1H NMR 実施例10 1-アミノ-7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（ 化合物10）： 無水エタノール（20mL）中の化合物1（1.71g、6.75mmol）およびメトキシアミ ン塩酸塩（845mm、10.12mmol）の溶液に、粉末炭酸カリウム（2.25g、16.88mmol ）を添加し、反応物を加熱して還流させた。2時間後に反応物を冷却し、真空中 で濃縮させた。酢酸エチルで残渣を希釈し、5％重炭酸ナトリウム、水、ブライ ンにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃 縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（40％酢酸エチル： ヘキサンによる溶離）、1.9gのオキシムを得た。 テトラヒドロフラン（5mL）中の上記のオキシムの溶液に、テトラヒドロフラ ン（20.25mL）中のボランの1M溶液を添加し、反応物を加熱して還流させ、その 後18時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和メタノール性塩酸（20mL）でクエンチ し、再度加熱して還流させ、そして更に30分間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮 して乾燥させた。残渣を水（10mL）に溶解し、ジエチルエーテル（3x 20mL）で 洗浄した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでpH8.0に調整し、酢酸エチル（3x 50mL ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、945mgの化合物10を得た 。 実施例11 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸2-（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1（R）-イル）アミドおよび1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェ ニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S）-カルボン酸2-（（7-ピリジン-4-イルメ トキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（Ｓ）-イル）アミド（化合物11A および11B）： 化合物11Aおよび11Bを、実施例5〜7に記載の通りに、化合物2を化合物10に置 き換えることにより調製して、ジアステレオマー混合物を得た。残渣のシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーにより（20％アセトン：ヘキサンによる溶離）、化 合物11Aを得た。さらなる溶離により、化合物11Bを得た。 化合物11A：ロトマー混合物としての1H NMR 化合物11B：ロトマー混合物としての1H NMR 実施例12 N-ベンジル-1-アミノ-7-（ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナ フタレン（化合物12）： ベンゼン（10mL）中の化合物1（820mg、3.24mmol）およびベンジルアミン（35 4μL、3.24mmol）の溶液を、共沸条件下で加熱して還流した。計算された量の水 を収集した後、反応物を冷却し真空中で濃縮した。残渣をエタノール（5mL）に 溶解させ、エタノール（15mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（sodium boroydrid e）（246mg、6.48mmol）のスラリーに添加した。反応物を80℃まで加熱し、30分 間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次に 1N塩酸をゆっくりと添加した。層を分離した。水相を2N水酸化ナトリウムでpH7 に調整し、そして塩化メチレン（2x）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。 シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（5％メタノール：塩化メチレンによ る溶離）、1.09gの化合物12をオイルとして得た。 実施例13 （S）-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-（N-ベンジル-（7 -ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（R）-イル） アミドおよび（S）-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-（N- ベンジル-（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 （S）-イル）アミド（化合物13Aおよび13B）： 塩化メチレン（10mL）に化合物12（1.09g、3.16mmol）とBoc-（S）-ピペコリ ン酸（868mg、3.79mmol）の溶液に、（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチル- カルボジイミド塩酸塩（725mg、3.79mmol）を添加した。72時間撹拌した後、酢 酸エチルおよび水で反応物を希釈した。層を分離し、そして水相を酢酸エチルで 再抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣のシ リカゲル上でのクロマトグラフィーにより（40％アセトン：ヘキサンによる溶離 ）、601mgの化合物13Aを得た。さらなる溶離により、181mgの化合物13Bを白色固 体として得た。 実施例14 （S）-ピペリジン-2-ジカルボン酸2-（N-ベンジル-（7-ピリジン-4-イルメトキ シ）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）アミド（化合物14）： 塩化メチレン（10mL）中の化合物13A（601mg、1.08mmol）の溶液に、トリフル オロ酢酸（1mL）を添加した。1.5時間の撹拌の後、反応物を真空中で濃縮した。 残渣を飽和炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル（2x）で抽出した。抽出物を合わ せ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空 中で濃縮して、450mgの化合物14を得た。 実施例15 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸2-（N-ベンジル（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1-イル）アミド（化合物15）： 化合物15を実施例7に従い調製したが、化合物5を化合物14に置き換えた。ロト マー混合物としての1H NMR 実施例16 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-ピペリジン-2（S ）-カルボン酸（2-N-ベンジル（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1-イル）アミド（化合物16）： 化合物16を実施例14〜15に従い調製したが、化合物13Aを化合物13Bに置き換え た。ロトマー混合物としての1H NMR 実施例17 2-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン-3（S）-カルボン酸2（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2 ,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（R）-イル）エステル（化合物17）： 化合物17を実施例5〜7に従い調製したが、（S）-アロック-ピペコリン酸を（S ）-アロック-3-カルボキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンに置き換え、 化合物2（R）を用いた。ロトマー混合物としての1H NMR 実施例18 2-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル）-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン-3（S）-カルボン酸2-（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1, 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（S）-イル）エステル（化合物18）： 化合物18を実施例5〜7に従い調製したが、（S）-アロック-ピペコリン酸を（S ）-アロック-3-カルボキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンに置き換え、 化合物2（S）を使用した。ロトマー混合物としての1H NMR 実施例19 3-ベンジル-2（S）-（（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-アセチル ）アミノ）プロパン酸（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テトラヒドロ ナフタレン-1（R）-イル）エステル（化合物19）： 化合物19は実施例5〜7に従い調製したが、（S）-アロック-ピペコリン酸を（S ）-アロック-フェニルアラニンに置き換え、化合物2（R）で調製した。ロトマー 混合物としての1H NMR 実施例20 3-ベンジル-2（S）-（メチル-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）- アセチル）アミノ）プロパン酸（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テト ラヒドロナフタレン-1（R）-イル）エステル（化合物20）： 化合物20を実施例5〜7に従い調製したが、（S）-アロック-ピペコリン酸を（S ）-アロック-N-メチル-フェニルアラニンに置き換え、化合物2（R）を用いた。 ロトマー混合物としての1H NMR 実施例21 3-ベンジル-2（S）-（メチル-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）- アセチル）アミノ）プロパン酸（（7-ピリジン-4-イルメトキシ）-1,2,3,4-テト ラヒドロナフタレン-1（S）-イル）エステル（化合物21）： 化合物21は実施例5〜7に従い調製したが、（S）-アロック-ピペコリン酸を（S ）-アロック-N-メチル-フェニルアラニンに置き換え、化合物2（S）を使用した 。ロトマー混合物としての1H NMR 実施例22 4-（6-メチル-5,7-ジメトキシフェニル）酪酸（化合物22）： ０℃における、塩化メチレン（40mL）中の2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（ aldehdye）（5.1g、28.3mmol）およびプロパン酸トリフェニルホスホニウムブロ ミド（14.4g、34.9mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（70mmol）中のカリウ ムt-ブトキシドの1.0M溶液を添加した。反応物を室温まで加温し、2時間撹拌し た。反応物を2Nの塩酸を添加してクエンチし、酢酸エチル（2x）で抽出した。抽 出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（5％メ タノール：塩化メチレンによる溶離）、黄色のオイルを5.81g得た。この物質を 酢酸エチル（20mL）に溶解し、炭素上の10％パラジウム（581mg）を用いて処理 し、40psiにて水素化した。12時間後に水素を窒素に置き換え、反応物を濾過し 真空中で濃縮して、5.73gの化合物22を得た。 実施例23 6-メチル-5,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン（化合物23 ）： 50℃における、アセトニトリル（50mL）中の化合物22（5.73g、24.07mmol）お よび85％リン酸（2.36g、24.07mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（3.5m L、25mmol）を添加した。15分後、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そし て、水、10％重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマ トグラフィーにより（5％酢酸エチル：ヘキサンによる溶離）、3.54gの化合物23 を得た。 実施例24 6-メチル-5,7-ジプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン（化合物2 4）： トルエン（50mL）中の化合物23（3.54g、16.1mmol）の溶液に、塩化アルミニ ウム（10.7g、80.5mmol）を分けて添加した。一旦添加が完了すると、混合物を 加熱して還流させ、30分間撹拌し、そして0℃まで冷却した。反応物を、1Nの塩 酸を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（2x）で生成物を抽出した。生 成物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグを通過させて（20％酢酸エチル ：ヘキサンによる溶離）、2.78gのジオールを得た。この材料を2-ブタノン（25m L）中に溶解し、1-ブロモプロパン（6.6mL．72.6mmol）および粉末炭酸カリウム （9.68g、72.6mmol）で処理し、そして加熱して還流した。12時間後、反応物を 冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（2x）にて抽出した。抽出物を合わせ、水、ブ ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃 縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（10％酢酸エチル： ヘキサンによる溶離）、3.42gの化合物24を得た。 実施例25 6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2-ピリジン-3-イルメチレン（ylmethlene）-3,4-ジ ヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（化合物25）： 無水エタノール（25mL）中の化合物24（3.42g、12.4mmol）および3-ピリジン カルボキシアルデヒド（carboxadehyde）（1.59g，14.9mmol）の溶液に、水酸化 カリウム（350mg、6.2mmol）を添加し、そして反応物を15分間撹拌した。反応物 を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上での クロマトグラフィーにより（50％酢酸エチル：ヘキサンによる溶離）、4.26gの 化合物25をオフホワイト色の固体として得た。 実施例26 6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2-（ピリジン-3-イルメチル）-1,2,3,4-テトラヒド ロナフタレン-1-オン（化合物26）： 無水メタノール（100mL）中の化合物25（3.96g、10.8mmol）および10％パラジ ウム（炭素上）（600mg）の混合物を、12時間1気圧で水素化した。水素を窒素と 置き換え、反応物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上での クロマトグラフィーにより（20％酢酸エチル：ヘキサンによる溶離）、2.72gの 化合物26を得た。 実施例27 Syn-6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2-（ピリジン-3-イルメチル）-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1-オール（化合物27）およびAnti-6-メチル-5,7-ジプロポキ シ-2-（ピリジン-3-イルメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール（ 化合物28）： 無水メタノール（10mL）中の化合物26（1.10g、2.98mmol）の溶液に、ゆっく りと水素化ホウ素ナトリウム（226mg、2.98mmol）を添加した。1時間の撹拌の後 、反応物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そし て真空中で濃縮した。残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（10％ 酢酸エチル：ヘキサンによる溶離）、502mgの化合物27を得た。さらなる溶離に より475mgの化合物28を得た。 実施例28 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン-2（S） -カルボン酸（6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2（R）-（ピリジン-3-イルメチル）- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（S）-イル）エステルおよび1-（2-オキソ-2 -（3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン-2（S）-カルボン酸（6 -メチル-5,7-ジプロポキシ-2（S）-（ピリジン-3-イルメチル）-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1（R）-イル）エステル（化合物29Aおよび29B）： 化合物29Aおよび29Bを、実施例5〜7に記載の通り調製したが、化合物2を化合 物27に置き換えて、ジアステレオマー混合物を得た。シリカゲル上のこの混合物 のクロマトグラフィーにより（10％アセトン：ヘキサンによる溶離）、化合物29 Aを得た。さらなる溶離により化合物29Bを得た。 化合物29A：ロトマー混合物としての1H NMR 化合物29B：ロトマー混合物としての1H NMR 実施例29 1-（2-オキソ-2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン-2（S） -カルボン酸（6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2（R）-（ピリジン-3-イルメチル）- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1（R）-イル）エステルおよび1-（2-オキソ-2 -（3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン-2（S）-カルボン酸（6 -メチル-5,7-ジプロポキシ-2（S）-（ピリジン-3-イルメチル）-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1（S）-イル）エステル（化合物30Aおよび30B）： 化合物30Aおよび30Bは実施例5〜7に記載の通り調製したが、化合物2を化合物2 8に置き換えて、ジアステレオマー混合物を得た。シリカゲル上のこの混合物の クロマトグラフィーにより（10％アセトン：ヘキサンによる溶離）、化合物30A を得た。さらなる溶離により化合物30Bを得た。 化合物30A：ロトマー混合物としての1H NMR 化合物30B：ロトマー混合物としての1H NMR 実施例30 MDR 感作アッセイ 本発明の化合物が薬物の抗増殖活動を増大する能力をアッセイするために、特 定の薬物に対して耐性であることが公知である細胞株を使用し得る。これらの細 胞株はL1210、P388D、CHOおよびMCF7細胞株を含むが、これらに限定されない。 あるいは、耐性細胞株を開発し得る。細胞株を、その細胞株が耐性である薬物に 暴露するか、または試験化合物に暴露する；次いで、細胞の生存能を測定し、そ して試験化合物の存在下で薬物に暴露した細胞の生存能と比較する。 本発明者らは、Pastanら、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA、85、4486〜4490頁（ 1988）に記載のように、MDR1 cDNAを有するpHaMDR1/Aレトロウイルスで形質転換 したL1210マウス白血病細胞を使用してアッセイを行った。耐性株（L1210VMDRC. 06とラベル付けした）をthe National Cancer InstituteのDr．M．M．Gottesman から入手した。これらの薬剤耐性トランスフェクタントは0.06mg/mlのコルヒチ ン中で細胞を培養して選択された。 多剤耐性アッセイは、Fordら、Cancer Res.、50、1748〜1756頁（1990）に記 載のように、細胞（２×103、１×104または５×104細胞/ウエル）を96ウエルマ イクロタイタープレート内にプレーティングし、そして本発明の多剤耐性改変剤 化合物（「MDRインヒビター」）の存在下（0.5、1.0または2.5μM）または非存 在下で、ドキソルビシンの濃度範囲（50nM〜10μM）に暴露することにより行っ た。３日間の培養後、MTT（Mossman）またはXTT染料を使用して細胞の生存能を 定量し、ミトコンドリアの機能を評価した。全ての測定を４連または８連で行っ た。Mossman T.、J ．Immunol．Methods、65、55〜63頁（1983）参照。 結果は、ドキソルビシン単独の場合のIC50とドキソルビシン＋MDRインヒビタ ーの場合のIC50との比較によって決定した。MDR率（IC50 Dox/IC50 dox＋イン ヒビター）を算出し、化合物の能力の比較について、整数値を使用した。 全てのアッセイにおいて、本発明の化合物を固有の抗増殖活性または細胞傷害 性活性について試験した。結果を以下の表２にまとめる。 実施例32 MRP 介在性MDRの阻害 本発明の化合物がＰ糖タンパク質介在性MDRに加えて、MPR介在性MDRの抑制に とっても有効であること示すために、本発明者らは非Ｐ糖タンパク質を発現して いる細胞株における阻害をアッセイした。 本発明者らは、HL60/ADR細胞を96ウエルマイクロタイタープレート（４×104 細胞/ウエル）にプレーティングした。次いで、種々の濃度（0.5〜10μM）の本 発明の種々の化合物の存在または非存在下で、細胞を種々の濃度のドキソルビシ ン（50nM〜10μM）に暴露した。３日間細胞を培養した後、XTT染料法を用いて、 その生存能を定量し、ミトコンドリアの機能を評価した。結果を、ドキソルビシ ン＋MDRインヒビターのIC50に対するドキソルビシンのみのIC50の割合で表した 。IC50値をnM単位で表す。また全てのアッセイにおいて、HL60/ADR細胞について 、MDRインヒビターの固有の抗増殖活性または細胞傷害性活性についても測定し た。このアッセイ結果を以下の表3に示す。 本発明者らは、本発明の多くの実施態様を説明してきたが、本発明者らの基本 的な構成は改変し得るものであり、本発明の生成物、プロセスおよび方法を利用 する他の実施態様を提供するものであることは明白である。従って、本発明の範 囲を、実施例で示した特定の実施態様により限定するのではなく、添付の請求の 範囲より限定するものと理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(I)により表される化合物および薬学的に受容可能なその塩： ここで、Ａ、ＢおよびＣは独立して水素、ハロゲン、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝 アルキル、O-(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、(CH2)n-Ar、またはY(CH2)n-A rから選択され； ここで ＹはＯ、Ｓ、またはNR1であり；ここで Ｒ1は(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルおよび水素であり； ｎは、0〜4の整数であり；そして Arはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基；また は2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4- ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3- オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、イン ドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベ ンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾ リル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノ リニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ サリニル、1,8-ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ ェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択され る複素環式芳香族基であり；そして ここでArは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、SO3H、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル 、O-(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、O-ベンジル、O-フェニル、1,2-メチレ ンジオキシ、カルボキシル、モルホリニル、ピペリジニルおよびNR2R3およびNR2 R3カルボキシアミドからなる群から選択される単一または複数の置換基を含んで もよく；ここで Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、(C1-C5)-直鎖もしくは分枝アルキルお よびベンジルから選択され、 Ｄは、水素または(CH2)m-Eからなる群から選択され；ここで Ｅは、ArまたはNR4R5であり；ここで Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、(C1-C5)-直鎖もしくは分枝アルキルおよ び(CH2)Arから選択されるか、または一緒になって複素５員環もしくは複素６員 環式の環を形成し得；そして ｍは、1〜3の整数であり； Ｘは、OまたはNR6であり；ここで Ｒ6は、水素、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルおよび(CH2)m-Arからなる 群から選択され； ＪおよびＫは、独立して、(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキル、または(C1-C6 )-直鎖もしくは分枝アルキルで置換されたArであり、あるいはここで、Ｊおよび Ｋは、一緒になって５員環もしくは６員環またはベンゾ縮合した５員環もしくは ６員環を形成し； Ｍは(C1-C6)-直鎖もしくは分枝アルキルまたはArであり；そして 炭素１および炭素２の立体化学は独立してＲまたはＳから選択される。 ２．以下の式(II)で表される、請求項１に記載の化合物： ３．以下の式(III)で表される、請求項１に記載の化合物： ４．以下の式(IV)により表される、請求項１に記載の化合物： ここで、Ｊは、メチルまたは水素から選択され、そしてＫは、(C1-C6)-直鎖も しくは分枝アルキルまたは(CH2)m-Arから選択される。 ５．Ｋがベンジルである、請求項４に記載の化合物。 ６．請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで： ＡおよびＣは、独立して、O-CH2-4-ピリジン、O-プロピルまたは水素から選択 され； Ｂは、O-CH2-4-ピリジン、メチルまたは水素から選択され；そして Ｄは、CH2-3-ピリジンまたは水素から選択される。 ７．Ｍが3,4,5-トリメトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に 記載の化合物。 ８．Ｘが酸素、NH2およびN-ベンジルから選択される、請求項１〜５のいずれ か１項に記載の化合物。 ９．化合物６、７、９、１１Ａ、１１Ｂ、１５、１６、２９Ａ、２９Ｂ、３０ Ａ、または３０Ｂから選択される、請求項２に記載の化合物。 １０．化合物１７または１８から選択される、請求項３に記載の化合物。 １１．化合物１９、２０または２１から選択される、請求項５に記載の化合物 。 １２．以下を含む、多剤耐性を処置および防止するための薬学的組成物： ａ．多剤耐性を抑制するのに有効な量の、請求項１〜５または請求項９〜 １２のいずれか１項に記載の化合物；および ｂ．生理学的に受容可能なアジュバント、キャリアまたはビヒクル。 １３．さらに化学治療剤を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。 １４．さらに化学的感作剤を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。 １５．多剤耐性を処置もしくは防止する方法であって、請求項１２〜１４のい ずれか１項に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。 １６．前記組成物が経口的に投与される、請求項１５に記載の方法。 １７．前記多剤耐性が、Ｐ糖タンパク質介在性である、請求項１６に記載の方 法。 １８．前記多剤耐性が、MRP介在性である、請求項１７に記載の方法。 １９．式(I)の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程を包含するプ ロセス： ａ．式(V)のアルコールまたはアミンを、式(VI)のアミノ酸とカップリングし て、式(VII)の、対応するエステルまたはアミドを得る工程、 ここで、Ｐは、明細書中で定義される保護基である； (b) 式(VII)の化合物を脱保護して、式(VIII)のアミンを得る工程；および (c) 式(IX)の化合物を用いて、式(VIII)のアミンをアシル化する工程： ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＸは、請求項１に定義した通りで ある。
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