DE69700887T2 - Isoprenderivate - Google Patents

Isoprenderivate

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Masashi Suzuki
Toshihiro Takahashi
Tsutomu Takasawa
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Isoprenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Multiarzneimittel-Resistenzinhibitoren zur Überwindung einer Resistenz von Krebs gegenüber mehreren Arzneimitteln, und Mittel zur Steigerung der Aktivität von Antikrebsmittel (antineoplastischen Substanzen), die als Wirkstoff die Isoprenderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Für die Menschen ist es ein allgemeines Problem, Krebs zu bezwingen. Dazu wurden bis jetzt viele Antikrebsmittel entwickelt, aber die Ausbildung einer Resistenz von Krebs gegenüber einer Vielzahl von Arzneimitteln ist ein klinisches Problem geworden. Die Multiarzneimittel-Resistenz ist ein Phänomen (Kreuzresistenz), bei dem Krebszellen nicht nur den bestimmten verabreichten Antikrebsmitteln widerstehen, sondern aufgrund einer Verabreichung eines Antikrebsmittels oder einer natürlichen Resistenz von Krebszellen gegenüber Krebsmitteln auch gegenüber den anderen Krebsmitteln resistent sind. Es wurde berichtet, daß ca. 50% der Patienten, bei denen Krebs neu diagnostiziert wurde, eine Arzneimittelresistenz bei der Behandlung von Krebs zeigten, und mehr als 90% der Todesfälle zeigten ein Verhalten, das mit der Resistenz von Krebszellen gegenüber Antikrebsmitteln während der Behandlung mit Antikrebsmitteln assoziiert war. Es wurde deshalb in der Chemotherapie des Krebses extrem wichtig, eine Multiarzneimittel-Resistenz von Krebszellen gegenüber Antikrebsmitteln zu überwinden.
  • Obwohl die Wirkungsweise bei Krebszellen, die eine Multiarzneimittelresistenz verursacht, noch nicht vollständig aufgeklärt wurde, wird angenommen, daß sie von einer verringerten Konzentration der Antikrebsmittel in den Zellen resultiert, wenn diese Zellen eine erworbene Resistenz gegenüber mehreren Arzneimitteln aufweisen. Andererseits produzieren viele Krebszellen mit Resistenz gegenüber mehreren Arzneimitteln in erhöhtem Ausmaß P-Glycoprotein, und dieses P-Glycoprotein kann eine Rolle beim Transport der Antikrebsmittel aus den Zellen spielen. P-Glycoprotein wird durch ein Gen kodiert, das beim Menschen MDRl genannt wird. Es wird deshalb angenommen, daß die übermäßige Expression von MDR1-Genen in menschlichen Krebszellen die Ursache für eine erworbene Resistenz (MDR1-Resistenz) ist. P-Glycoprotein hat eine geringe Substratspezifizität und kann an verschiedene Arten von Verbindungen binden, um Arzneimittel aus den Zellen zu transportieren. Daraus folgt, daß, wenn P-Glycoprotein in Krebszellen exprimiert wird, die Zellen gegenüber vielen anderen Antikrebsmitteln eine Resistenz erwerben. Tatsächlich ist bekannt, daß viele strukturell verschiedene Antikrebsmittel, wie z. B. Adriamycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D, Colchicin, ein Substrat für den Transport aus Zellen durch P-Glycoprotein werden. Es wird deshalb angenommen, daß die Inhibierung der Funktion des P- Glycoproteins dazu führen könnte, die die Multiarzneimittel- Resistenz zu überwinden. Es wird berichtet, daß ca. 30% der Multiarzneimittel-Resistenz durch P-Glycoprotein verursacht wird.
  • Es ist bekannt, daß Messenger-RNA von MDR1-Gen, das P- Glycoprotein kodiert, in normalem Gewebe exprimiert, z. B. der Niere, der Nebenniere, dem Dickdarm, dem Dünndarm, dem Intestinum colon, der Lunge, der Leber, dem Pankreas, oder Lymphocyten. In der Niere kommt P-Glycoprotein die Aufgabe zu, Arzneimittel aus dem Körper zu transportieren. Der Grund, warum Antikrebsmittel bei Nierenkrebs, bei dem Nierenzellen kanzerös sind, eine geringe Wirkung haben, ist der, daß in der Niere exprimiertes P-Glycoprotein Antikrebsmittel aus den Zellen transportiert. Neuerdings wurde festgestellt, daß die Hauptsubstanz der Blut-Hirn-Schranke, die den Transport von Arzneimitteln in das Gehirn steuert, P-Glycoprotein ist. Das bedeutet, daß die Konzentration von Antikrebsmitteln, die in das Gehirn, die Niere, die Nebenniere, den Dickdarm, den Dünndarm, das Intestinum colon, die Lunge, die Leber, das Pankreas, in Lymphocycten von Leukämie, usw., abgegeben werden, durch Inhibierung von P-Glycoprotein erhöht werden kann. Es wird deshalb angenommen, daß P-Glycoprotein- Inhibitoren die Wirkung von Antikrebsmitteln auf Gehirntumor, Nierenkrebs, Nebennierenkrebs, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Intestinum colon-Krebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs oder Leukämie usw. verstärken.
  • Auf dem Gebiet der Krebs-Chemotherapie wurden viele Antikrebsmittel verwendet, wie z. B. Mitomycin, Cyclophosphamid, Melphalan, Nimustin, Carboquon, Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Bleomycind, 5-Fluorouracil, Adriamycin, Cisplatin, Actinomycin D, Methotrexat, Aclarubicin, Toyomycin, Neocarzinostatin, Ifosfamid, Etoposid, Camptothecin, Doxorubicin, Irinotecan. Solche Arzneimittel haben charakteristische Antikrebsspektren. Von einigen dieser Antikrebsmittel ist es bekannt, daß sie bei kontinuierlicher oder Langzeit-Verabreichung eine Resistenz der Krebszellen gegenüber den Mitteln hervorrufen. Außerdem trat das Problem der Kreuzresistenz auf. Es wurde deshalb gefordert, die Sensitivität von Krebszellen mit einer Resistenz gegenüber Antikrebsmitteln auf dem Gebiet der Krebs-Chemotherapie zu aktivieren oder zu steigern.
  • Viele Antikrebsmittel besitzen nicht nur eine Antikrebswirkung als Hauptwirkung, sondern auch Nebenwirkungen, wie z. B. Haarausfall, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Solche Nebenwirkungen sind oft ein Hindernis, Krebs mit Antikrebsmitteln zu behandeln. Es bestand deshalb das Bedürfnis zur Steigerung der Aktivität von Antikrebsmitteln, um Krebs im Hinblick auf die Verringerung der Nebeneffekte der Antikrebsmittel bei Patienten, die nicht-resistente Krebszellen sowie resistente Krebszellen aufweisen, in kleineren Dosierungen zu behandeln.
  • In den letzten Jahren wurden Taxol und sein Derivat Taxotere in USA zugelassen, und werden auch in Japan zugelassen werden. Es wird von ihnen erwartet, daß sie in Zukunft eine der führenden Arzneimittel in der Chemotherapie fester Karzinome sind, weil sie eine potente und starke Antikrebswirkung, insbesondere auf dem Gebiet der festen Karzinome, besitzen. Es ist jedoch bekannt, daß Taxol ein Substrat zum Transport aus Zellen durch P-Glycoprotein ist, und seine Wirkung kann durch MDR1-Resistenz abgeschwächt werden. Neuerdings wurde berichtet, daß P-Glycoprotein- Inhibitoren die Taxol-Resistenz in MDR1-Resistenz-Zellen überwinden (Cancer Res. 55 (1995) 1086-1091). Dies zeigt, daß P-Glycoprotein-Inhibitoren auch bei einer Taxol-Resistenz wirksam sind.
  • Tsuruo et al. berichten, daß das durch die folgende Formel (IV) repräsentierte Verapamil
  • P-Glycoprotein inhibiert und die MDR1-Resistenz überwindet (Cancer Res. 41 (1981) 1967-1972).
  • Nakagawa et al., Japanische Patent Kokoku 5-16411 beschreiben eine Verbindung der Formel (V)
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die die Wirkung besitzen, die Adriamycin (ADM)-Resistenz gegenüber ADM, einem der Antikrebsmittel, zu überwinden. Ogawa et al., Japanische Patent Kokai 2-138211, beschreiben, daß das Malat der Formel (V) die Wirkung besitzt, die Antikrebswirkung zu steigern.
  • Es gibt keinen Bericht darüber, daß die Verbindung der Formel (V) die Antikrebswirkung von Taxol in MDR1-Resistenz-Zellen steigert.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es wurden viele Verbindungen zur Steigerung der Aktivität von Antikrebsmitteln mit dem Ziel untersucht, die vorstehend genannten Probleme der Multiarzneimittel-Resistenz von Krebszellen zu überwinden. Als Ergebnis wurde gefunden, daß Isoprenderivate der Formel (I) die Wirkung besitzen, daß sie eine Multiarzneimittel-Resistenz in MDR1-Resistenz-Zellen überwinden, und zwar ohne Ca²&spplus;-Antagonisten-Aktivität und mit geringer Cytotoxizität, und ebenfalls eine Aktivität zur Steigerung der Wirkung von Antikrebsmitteln, insbesondere von Taxol und seinen Derivaten, aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Isopren-Derivat der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit
  • worin bedeuten:
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 3,
  • n eine ganze Zahl von 5 bis 12,
  • A Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkylen, Phenylen, Flourenylen, Pyrrolidinylen, Piperazinylen, 9-Aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonylen, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Benzyl, dessen Phenylring durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy und Halogen, substituiert sein kann,
  • X-(CH&sub2;)pNH-,
  • p eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem ein Multiarzneimittel- Resistenzinhibitor bereitgestellt, der als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Steigerung der Aktivität eines Antikrebsmittels bei der Behandlung von Krebsarten bereit, die Gehirntumor, Nierenkrebs, Nebennierenkrebs, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Intestinum colon-Krebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs und Leukämie umfassen.
  • Mit der vorliegenden Erfindung wird außerdem ein Mittel zur Steigerung der Aktivität von Taxol und seinen Derivaten bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit Taxol und seinen Derivaten umfaßt. Die Taxolderivate umfassen z. B. Taxotere.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, das umfaßt:
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin m, A, X, R&sub1; und R&sub2; die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin n die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, und L eine austretende Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy.
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) umfassen Beispiele für die Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkylengruppen Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen und Cyclohexylen. Die (C&sub1;- C&sub4;)Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, und Beispiele davon umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl und tert.-Butyl. Die (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxygruppe, deren Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein kann, umfaßt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy und tert.-Butoxy. Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • In den Verbindungen der Formel (III) umfassen Beispiele für die (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyloxygruppen Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy und Butansulfonyloxy. Beispiele für die Arylsulfonyloxygruppe umfassen Phenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, Naphthalinsulfonyloxy.
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (III) umfassen Beispiele für die Polyisoprengruppen, die durch die folgende Formel (VI) dargestellt werden
  • worin n die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, Geranylfarnesyl (n = 5), Farnesylfarnesyl (n = 6), Farnesylgeranylgernyl (n = 7), Farnesylfarnesylgeranyl (n = 8), Solanesyl (n = 9), Decaprenyl (n = 10), Undecaprenyl (n = 11) und Dodecaprenyl (n = 12).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn erwünscht, in die entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt werden. Die Säureadditionssalze werden vom Rahmen der vorliegenden Erfindung mitumfaßt, und schließen die Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und die Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder dergleichen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in geometrischen Isomeren, z. B. cis/trans-Isomeren, optischen Isomeren oder Racematen vorliegen. Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I) werden vom Rahmen der Erfindung von den Verbindungen der Formel (I) induzierte Metaboliten und die Metaboliten-Vorläufer umfaßt.
  • Die optisch aktive Verbindung der Formel (I) wird durch Auflösen eines Razemats unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auflösungsmittel, oder durch stereospezifische Synthesen unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials, dessen absolute Konfiguration bestimmt wurde, erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch verschiedene konventionelle Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin m, A, X, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und L eine austretende Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy.
  • Diese Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung von 0,1 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel (III) pro Mol einer Verbindung der Formel (II) durchgeführt. Bei dieser Umsetzung können, wenn erforderlich, verschiedene Basen zugegeben werden, die Carbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; Hydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid; Amine, wie z. B. Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Diisopropylamin, Trimethylamin; Pyridine, wie z. B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, umfassen. Vorzugsweise wird Diisopropylamin verwendet.
  • Beispiele für durch die Formel (III repräsentierten Verbindungen können umfassen Geranylfarnesylchlorid, Farnesylfarnesylchlorid, Farnesylgeranylgeranylchlorid, Farnesylfarnesylgeranylchlorid, Solanesylchlorid, Decaprenylchlorid, Undecaprenylchlorid, Dodecaprenylchlorid, Geranylfarnesylbromid, Farnesylfarnesylbromid, Farnesylgeranylgeranylbromid, Farnesylfarnesylgeranylbromid, Solanesylbromid, Decaprenylbromid, Undecaprenylbromid, Dodecaprenylbromid, Geranylfarnesyljodid, Farnesylfarnesyljodid, Farnesylgeranylgeranyljodid, Farnesylfarnesylgeranyljodid, Solanesyljodid, Decaprenyljodid, Undecaprenyljodid, Dodecaprenyljodid, Geranylfarnesylmethansulfonat, Farnesylfarnesylmethansulfonat, Farnesylgeranylgeranylmethansulfonat, Farnesylfarnesylgeranylmethansulfonat, Solanesylmethansulfonat, Decaprenylmethansulfonat, Undecaprenylmethansulfonat, Dodecaprenylmethansulfonat, Geranylfarnesylethansulfonat, Farnesylfarnesylethansulfonat, Farnesylgeranylgeranylethansulfonat, Farnesylfarnesylgeranylethansulfonat, Solanesylethansulfonat, Decaprenylethansulfonat, Undecaprenylethansulfonat, Dodecaprenylethansulfaont, Geranylfarnesylpropansulfonat, Farnesylfarnesylpropansulfonat, Farnesylgeranylgeranylpropansulfonat, Farnesylfarnesylgeranylpropansulfonat, Solanesylpropansulfonat, Decaprenylpropansulfonat, Undecaprenylpropansulfonat, Dodecaprenylpropansulfonat, Geranylfarnesylbutansulfonat, Farnesylfarnesylbutansulfonat, Farnesylgeranylgeranylbutansulfonat, Farnesylfarnesylgeranylbutansulfonat, Solanesylbutansulfonat, Decaprenylbutansulfonat, Undecaprenylbutansulfonat, Dodecaprenylbutansulfonat, Geranylfarnesylisopropylsulfonat, Farnesylfarnesylisopropylsulfonat, Farnesylgeranylgeranylisopropylsulfonat, Farnesylfarnesylgeranylisopropylsulfonat, Solanesylisopropylsulfonat, Decaprenylisopropylsulfonat, Undecaprenylisopropylsulfonat, Dodecaprenylisopropylsulfonat, Geranylfarnesyl-p-toluolsulfonat, Farnesylfarnesyl-p- toluolsulfonat, Farnesylgeranylgeranyl-p-toluolsulfonat, Farnesylfarnesylgeranyl-p-toluolsulfonat, Solanesyl-p- toluolsulfonat, Decaprenyl-p-toluolsulfonat, Undecaprenyl-p- toluolsulfonat, Dodecaprenyl-p-toluolsulfonat.
  • Die bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, außer wenn sie die Umsetzung beeinflussen, und können Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethylen; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Sulfurane; Pyridine, wie z. B. Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin; Wasser; und Lösungsmittelmischungen davon enthalten.
  • Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der von Eiskühlung bis zum Erhitzen am Rückfluß reicht. Die Reaktionszeit ist abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw. variierbar, beträgt normalerweise aber 0,5 bis 36 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 30ºC während 5 bis 36 Stunden in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethern, durchgeführt. Insbesondere wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 25ºC während 12 bis 24 Stunden in Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin m, A, X und R&sub2; die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
  • R&sub3;CHO (VIII)
  • worin R&sub3; eine Phenylgruppe ist, die durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkoxy und Halogen, substituiert sein kann, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX)
  • worin m, A, X und R&sub2; die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, und R&sub3; die für die vorstehende Formel (VIII) angegebene Bedeutung besitzt (Stufe A), und nachfolgende Reduktion der Verbindung der Formel (IX) (Stufe B).
  • Stufe A ist die Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX), und diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem entstehendes Wasser mit einer Dean-Stark-Vorrichtung usw., oder in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie z. B. wasserfreiem Natriumcarbonat, wasserfreiem Kaliumcarbonat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Kaliumchlorid, wasserfreiem Magnesiumsulfat, oder Molekularsieben, entfernt wird. Die bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethylen; Ether wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Sulfurane; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von Eiskühlung bis zum Erhitzen am Rückfluß durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw. variieren, beträgt üblicherweise aber 0,5 bis 24 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur während 1 bis 12 Stunden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. von Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen, durchgeführt. Insbesondere wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC während 3 bis 12 Stunden in Methanol durchgeführt.
  • Stufe B ist die Stufe der Reduktion der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II). Die Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Metallhydride, wie z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Diese Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2- Dichlorethylen; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich von Eiskühlung bis zum Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw. variieren, beträgt normalerweise aber 0,5 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis 50ºC während 1 bis 5 Stunden in Gegenwart von Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, durchgeführt.
  • Die Stufe B kann als katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird die Umsetzung üblicherweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Die Katalysatoren, die verwendet werden können, umfassen die Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium-Kohle, Platinoxid und Palladiumhydroxid. Diese Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2- Dichlorethylen; Ether wie z. B. Diethyleter, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; lkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser; organische Säureester, wie z. B. Methylacetat und Ethylacetat, und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung wird unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck oder bei einem mittleren bis hohen Druck durchgeführt, oder unter Verwendung von Ameisensäure oder einem Salz von Ameisensäure, wie z. B. Natriumformiat und Ammoniumformiat, als Wasserstoffdonor. Bei der Umsetzung kann, wenn erforderlich, eine Säure zugegeben werden, die anorganische Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure; organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure; Sulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure, und Mischungen dieser Säuren umfassen kann. Die Umsetzungszeit ist, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variierbar, beträgt aber üblicherweise 1 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Palladium/Kohle als Katalysator unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 0 bis 50ºC während 1 bis 12 Stunden in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, durchgeführt.
  • Die Umsetzungen in den vorstehenden Stufen A und B können gegebenenfalls im gleichen Gefäß durchgeführt werden. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (VII) und eine Verbindung der Formel (VIII) in einem Lösungsmittel umgesetzt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IX), die dann mit einem Reduktionsmittel im gleichen Gefäß unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II) reduziert wird. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Metallhydride, wie z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; organische Säureester, wie z. B. Methylacetat und Ethylacetat; organische Säuren, wie z. B. Essigsäure und Mischungen dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30ºC während 1 bis 12 Stunden in einem Alkohol, wie z. B. Methanol und Ethanol, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten, die dann im gleichen Gefäß mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid und Natriumcyanborhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30ºC während 1 bis 5 Stunden umgesetzt wird.
  • Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird die Umsetzung üblicherweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Die Katalysatoren, die verwendet werden können, umfassen Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Palladium/Kohle, Platinoxid und Palladiumhydroxid. Diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethylen; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser; organische Säureester, wie z. B. Methylacetat und Ethylacetat; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung wird unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck oder unter mittlerem bis hohem Druck durchgeführt, oder durch Verwendung von Ameisensäure oder einem Salz von Ameisensäure, wie z. B. Natriumformiat und Ammoniumformiat, als Wasserstoffdonor. Bei der Umsetzung kann, wenn erforderlich, eine Säure zugegeben werden, die anorganische Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Sulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure, und Mischungen dieser Säuren umfassen kann. Die Umsetzungszeit kann abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw. variieren, beträgt üblicherweise aber 1 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Palladium/Kohle als Katalysator unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 0 bis 50ºC während 1 bis 12 Stunden in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin X -(CH&sub2;)pNH- ist, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Benzylgruppe mit den gleichen Substituenten sind, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X)
  • worin m, A und p die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
  • R&sub3;CHO (VIII)
  • worin R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XI)
  • worin m, A und p die für die vorstehende Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, und R&sub3; die für die vorstehende Formel (VIII) angegebene Bedeutung besitzt (Stufe C), und nachfolgende Reduktion (Stufe D).
  • Die Stufe C ist die Stufe der Herstellung einer Verbindung der Formel (XI), die normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, während man sich bildendes Wasser mit einer Dean-Stark-Vorrichtung usw., oder in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, wie z. B. wasserfreiem Natriumcarbonat, wasserfreiem Kaliumcarbonat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Kaliumchlorid, wasserfreiem Magnesiumsulfat und Molekularsieben, entfernt. Die bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethylen; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid; Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Sulfuran; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich von Eiskühlung bis zum Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variieren, beträgt normalerweise aber 0,5 bis 24 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur während 1 bis 12 Stunden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. von Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen, durchgeführt. Insbesondere wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC während 3 bis 12 Stunden in Methanol durchgeführt.
  • Stufe D ist die Stufe der Reduktion einer Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II). Die Umsetzung wird üblicherweise durch Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Metallhydride, wie z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Diese Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2- Dichlorethylen; Ether wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich von Eiskühlung bis zum Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variieren, beträgt normalerweise aber 0,5 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis 50ºC während 1 bis 5 Stunden in Gegenwart von Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, durchgeführt.
  • Bei der katalytischen H[ ydrierung wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Die Katalysatoren, die verwendet werden können, umfassen Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Palladium/Kohle, Platinoxid und Palladiumhydroxid. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; organische Säureester, wie z. B. Methylacetat und Ethylacetat; und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung wird unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck oder bei mittlerem bis hohem Druck durchgeführt, und vorzugsweise wird Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck verwendet.
  • Die Reaktionszeit kann, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variieren, liegt üblicherweise aber bei 0,5 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Platinoxid unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC während 0,5 und 12 Stunden in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, und insbesondere in Methanol oder Ethanol, durchgeführt.
  • Die Umsetzungen der obigen Stufen C und D können gegebenenfalls im gleichen Gefäß durchgeführt werden. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (X) und eine Verbindung der Formel (VIII) in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt werden, die dann mit einem Reduktionsmittel oder durch eine katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators im gleichen Reaktionsgefäß reduziert werden kann unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II). Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Metallhydride, wie z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2- Dichlorethylen; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser; und Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich von Eiskühlung bis zum Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variieren, liegt aber normalerweise bei 0,5 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (VIII) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30ºC während 1 bis 12 Stunden in Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Ethanol, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten, die dann im gleichen Reaktionsgefäß mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC während 1 bis 5 Stunden umgesetzt wird. Bei der katalytischen Hydrierung umfassen die Katalysatoren, die verwendet werden können, die Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Palladium/Kohle, Platinoxid und Palladiumhydroxid. Die verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifisch beschränkt, solange sie die Umsetzung nicht beeinflussen, und können umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol; organische Säureester, wie z. B. Methylacetat und Ethylacetat; organische Säuren, wie z. B. Essigsäure; und Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung wird unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck oder bei mittlerem bis hohem Druck durchgeführt, und vorzugsweise wird Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck verwendet. Die Reaktionszeit kann, abhängig vom Reagens und der Reaktionstemperatur usw., variieren, liegt aber üblicherweise bei 0,5 bis 24 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Platinoxid oder Palladium/Kohle als Katalysator in Gegenwart von Essigsäure unter Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC während 3 bis 12 Stunden in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, und insbesondere Methanol oder Ethanol, durchgeführt.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können üblicherweise in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, die Zusammensetzungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung umfassen. Die oralen Zusammensetzungen umfassen Tabletten, harte und weiche Kapseln, Granulate, Pulver, Syrupe, Elixire, Die parenteralen Zusammensetzungen umfassen Injektionen (intravenös, intramuskulär, subkutan, intraperitoneal), Tropfen und Suppositorien. Diese Zusammensetzungen können nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Additive, wie z. B. von Excipientien, Bindemitteln, Zerfallmitteln, Schmiermitteln, Geschmacksstoffen, Lösungsvermittlern, Suspendiermitteln, Beschichtungsmitteln und dergleichen, hergestellt werden. Die Wege und Dosierungen der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht spezifisch beschränkt und werden abhängig von der Form der Zusammensetzungen, dem Alter, Geschlecht und dem Gewicht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren geeignet ausgewählt. Die tägliche Dosis des Wirkstoffes für Erwachsene beträgt 0,1 bis 600 mg. Im vorstehend angegebenen Dosierungsbereich werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen festgestellt.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die Herstellungsbeispiele, Beispiele, pharmakologische Beispiele und pharmazeutische Beispiele umfassen. Die Herstellungsbeispiele veranschaulichen die Synthese der Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die pharmakologischen Beispiele veranschaulichen die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die pharmazeutischen Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
    • Beispiel 1
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Zu einer Lösung von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2- diaminocyclohexan (10,36 g, 25 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Solanesylbromid (3,47 g, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 24 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Hexan (300 ml) zugegeben, und mit Acetonitril gewaschen (50 ml · 3). Das Lösungsmittel wurde von der Hexanschicht unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstandes ergab 3,0 g der Titelverbindung.
  • Ausbeute = 29%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00-1,25 (m, 4H), 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,50-1,85 (m, 5H), 1,88- 2,18 (m, 32H), 2,42-2,56 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,68 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,06-5,15 (m, 8H), 5,17 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m, 6H) Die Titelverbindung wurde nach üblichen Methoden in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 2
  • trans-N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(3,4,5- trimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 67%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00-1,25 (m, 4H), 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,50-1,85 (m, 5H), 1,90- 2,15 (m, 32H), 2,43-2,57 (m, 2H), 3,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,64 (s, 6H), 3,70 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,82 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,06-5,15 (m, 8H), 5,22 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,52 (s, 2H)
  • Die Titelverbindung wurde nach einem üblichen Verfahren in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 3
  • cis-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß cis-N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocclohexan anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 39%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,15-1,35 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 24H), 1,68 (s, 3H), 1,50-1,82 (m, 5H), 1,85-2,11 (m, 32H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,06-5,15 (m, 8H), 5,26 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,73-6,87 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 4
  • 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-[N,N-(3,4-dimethoxybenzyl)- solanesylamino]-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß I-(3,4- Dimethoxybenzyl)-3-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-pyrrolidin anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2- diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 35%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 34H), 2,45-2,67 (m, 4H), 3,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,40-3,64 (m, 5H), 3,86 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 5,05-5,15 (m, 8H), 5,25 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75-6,91 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 5
  • endo-9-Aza-9-benzyl-7-[N,N-(3,4-dimethoxybenzyl)- solanesyl]amino-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan
  • Zu einer Lösung von endo-9-Aza-9-benzyl-7-[N-(3,4- dimethoxybenzyl)]amino-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan (1,27 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise Solanesylbromid (2,99 g, 4,31 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde 1% (Gew/Vol) wässeriges Kaliumcarbonat zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst, mit Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von der Hexanschicht abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und ergab 360 mg der Titelverbindung.
  • Freie Base: IR(Film) νmax cm&supmin;¹ 2928, 2846, 1593, 1515, 1453, 1383, 1265, 1235, 1155, 1134, 1035; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 27H), 1,54 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,73-1,76 (m, 2H), 1,97- 2,06 (m, 34H), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,86-3,93 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,09-5,13 (m, 9H), 5,27-5,29 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 5H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt und ergab ein schwach gelbes amorphes Produkt.
    • Beispiel 6
  • N-{[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}-N'-{[N-(3,4- dimethoxybenzyl)-N-solanesyl]-3-aminopropyl}-piperazin
  • Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß N-{[N-(3,4- Dimethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}-N'-{[N-(3,4- dimethoxybenzyl)-N-solanesyl]-3-aminopropyl}-piperazin anstelle von endo-9-Aza-9-benzyl-7-[N-(3,4- dimethoxybenzyl)]amino-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan verwendet wurde, und 1,03 g (37%) der rohen Titelverbindung erhalten. Die rohe Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Tetrahydrochlorid überführt, und aus Aceton umkristallisiert, und ergab 1,13 g des Tetrahydrochlorids der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
  • Freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 24H), 1,68 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 32H), 2,25-2,78 (m, 12H), 3,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,10-5,13 (m, 8H), 5,28 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,77-6,91 (m, 6H)
  • Tetrahydrochlorid: Schmelzpunkt 163-171ºC
    • Beispiel 7
  • N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,3-xylylendiamin
  • Zu einer Lösung von N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,3- xylylendiamin (4,55 g, 10,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Solanesylbromid (1,81 g, 2,61 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben und die Mischung 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen und ergab 2,10 g der Titelverbindung als hellgelbes öliges Produkt.
  • Ausbeute = 77%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,57 (s, 3H), 1,60 (s, 27H), 1,89-2,11 (m, 32H), 3,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,01-5,19 (m, SH), 5,34 (brt, J = 6,8 Hz, 1H), 6,72-6,97 (m, 7H), 7,16- 7,32 (m, 3H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt
    • Beispiel 8
  • N,N '-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-2,7-diaminofluoren
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-2,7-diaminofluoren anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 25%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 24H), 1,68 (s, 6H), 1,93-2,13 (m, 32H), 3,70-4,05 (m, 16H), 4,45- 4,55 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 8H), 5,27-5,35 (m, 1H), 6,55-7,05 (m, 7H), 7,15-7,65 (m, 5H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 9
  • (1R,2R)-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß (1R,2R)- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 46%, [α]D²&sup7; = -5,0º (c 1,01, Ethanol) Die anderen Spektraldaten stimmten mit denen des Beispiels 1 überein.
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • [α]D²&sup7; = + 20,1º (c 1,00, Ethanol)
    • Beispiel 10
  • (1S,2S)-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß (1S,2S)- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 47%, [α]D²&sup7; = + 5,4º (c 1,00, Ethanol) Die anderen Spektraldaten stimmten mit denen des Beispiels 1 überein.
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • [α]D²&sup7; = -20,6º (c 1,03, Ethanol)
    • Beispiel 11
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-geranylfarnesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Geranylfarnesylbromid anstelle von Solanesylbromid verwendet wurde.
  • Ausbeute = 41%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,00-1,40 (m, 4H), 1,54-1,83 (m, 21H), 1,88-2,15 (m, 18H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1H), 5,05-5,13 (m, 4H), 5,16-5,22 (m, 1H), 6,71-6,83 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • Dihydrochlorid: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,80-1,40 (m, 4H), 1,45-1,74 (m, 20H), 1,75-2,40 (m, 18H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H), 4,95-5,22 (m, 4H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,70-7,15 (m, 4H), 7,50-7,80 (m, 2H), 10,48 (brs, 1H), 11,64 (brs, 1H), 11,88 (brs, 1H)
    • Beispiel 12
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-farnesylgeranylgeranyl-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß
  • Farnesylgeranylgeranylbromid anstelle von Solanesylbromid verwendet wurde
  • Ausbeute = 76%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,00-1,40 (m, 4H), 1,54-1,83 (m, 27H), 1,88-2,15 (m, 26H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1H), 5,05-5,13 (m, 6H), 5,16-5,22 (m, 1H), 6,71-6,83 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • Dihydrochlorid: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,80-1,40 (m, 4H), 1,45-1,74 (m, 26H), 1,75-2,40 (m, 26H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H), 4,95-5,22 (m, 6H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,70-7,15 (m, 4H), 7,50-7,80 (m, 2H), 10,48 (brs, 1H), 11,64 (brs, 1H), 11,88 (brs, 1H)
    • Beispiel 13
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N- farnesylfarnesylgeranyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnlich Weise wie im Beispiel I hergestellt, mit der Ausnahme, daß
  • Farnesylfarnesylgeranylbromid anstelle von Solanesylbromid verwendet wurde.
  • Ausbeute = 39%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,00-1,40 (m, 4H), 1,54-1,83 (m, 30H), 1,88-2,15 (m, 30H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1H), 5,05-5,13 (m, 7H), 5,16-5,22 (m, 1H), 6,71-6,83 (m, 6H) Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • Dihydrochlorid: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,80-1,40 (m, 4H), 1,45-1,74 (m, 29H), 1,75-2,40 (m, 30H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H}, 3,99 (s, 6H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H), 4,95-5,22 (m, 7H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,70-7,15 (m, 4H), 7,50-7,80 (m, 2H), 10,48 (brs, 1H), 11,64 (brs, 1H), 11,88 (brs, 1H)
    • Beispiel 14
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-decaprenyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Decaprenylbromid anstelle von Solanesylbromid verwendet wurde.
  • Ausbeute = 65%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,00-1,26 (m, 5H), 1,50-1,85 (m, 4H), 1,60 (s, 30H), 1,68 (s, 3H), 1,90- 2,13 (m, 36H), 2,45-2,50 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,68 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,07-5,13 (m, 9H), 5,18 (t, J = 6,4 Hz, 1H}, 6,72-6,82 (m, 6H) Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 15
  • trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-dodecaprenyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Dodecaprenylbromid anstelle von Solanesylbromid verwendet wurde.
  • Ausbeute = 71%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,00-1,26 (m, 5H), 1,50-1,85 (m, 4H), 1,60 (s, 36H), 1,68 (s, 3H), 1,90- 2,13 (m, 44H), 2,45-2,50 (m, 2H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,08-5,13 (m, 11H), 5,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,72-6,82 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 16
  • trans-N,N'-Bis(4-methylbenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- methylbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 83%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,99-1,23 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,49-1,69 (m, 28H), 1,73- 1,79 (m, 1H), 1,87-2,14 (m, 32H), 2,31 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,27 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13 HZ, 1H), 5,06-5,18 (m, 9H), 7,03-7,17 (m, 8H) Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 17
  • trans-N,N'-Bis(4-isopropylbenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- isopropylbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 73%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,10-1,27 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50-1,70 (m, 28H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,87-2,17 (m, 32H), 2,41-2,58 (m, 2H), 2,82-3,04 (m, 4H), 3,17 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 14 Hz, 1H), 3, 85 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,06-5,21 (m, 9H), 7,08-7,20 (m, 8H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 18
  • trans-N,N'-Bis(4-fluorbenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- fluorbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 68%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,07-1,24 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,51-1,84 (m, 29H), 1,86- 2,14 (m, 32H), 2,38-2,55 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 2H), 3,32 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,06-5,15 (m, 9H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,24 (m, 4H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 19
  • trans-N,N'-Bis(2,3-dichlorbenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(2,3- dichlorbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 71%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,05-1,27 (m, 4H), 1,55-1,81 (m, 32H), 1,93-2,17 (m, 34H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,87 (dd, J = 4,14 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 14 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,09-5,17 (m, 9H), 7,02-7,19 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 3H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 20
  • trans-N,N'-Bis(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- hydroxy-3-methoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N"-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 62%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,09-1,23 (m, 4H), 1,56-1,78 (m,32H), 1,83-2,06 (m, 34H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 8H), 5,16-5,19 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 21
  • trans-N,N'--Bis(4-methoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- methoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'- Bis(3, 4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 72%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,12-1,17 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 24), 1,68 (s, 3H), 1,75-2,10 (m, 36H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 3,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 5,08-5,17 (m, 9H), 6,78-6,82 (m, 4H), 7,11-7,19 (m, 4H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,24-1,49 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,60 (s, 24H), 1,67 (s, 3H), 1,74-2,29 (m, 38H), 3,60 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,83 (br, 1H), 5,08- 5,12 (m, 8H}, 5,81 (brs, 1H), 6,92-6,96 (m, 4H), 7,61-7,73 (m, 4H), 10,49 (br, 1H), 11,65 (br, 1H), 11,81 (br, 1H)
    • Beispiel 22
  • trans-N,N'-Bis(4-butoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(4- butoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'- Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 82%, freie Base: ¹H NNR (CDCl&sub3;) d 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,99-1,17 (m, 4H), 1,44-0,52 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 24H), 1,68 (s, 3H), 1,72-1,79 (m, 4H), 1,88-2,06 (m, 36H), 2,41-2,44 (m, 2H), 2,94-2,96 (m, 2H), 3,24 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 5,10-5,13 (m, 9H), 6,77-6,81 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,95-1,00 (m, 6H), 1,20-1,44 (m, 4H), 1,45- 1,84 (m, 38H), 1,96-2,29 (m, 38H), 3,58 (brs, 2H), 3,92-3,99 (m, 4H), 4,29 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,85 (br, 1H), 5,07-5,13 (m, 8H), 5,83 (brs, 1H), 6,91-6,94 (m, 4H), 7,58-7,71 (m, 4H), 10,49 (br, 1H), 11,64 (br, 1H), 11,83 (br, 1H)
    • Beispiel 23
  • trans-N,N'-Bis(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-N- solanesyl-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(2,3,4,5- tetramethoxy-6-methylbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan anstelle von trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 51%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,15-1,16 (m, 4H, 1,60 (s, 24H), 1,62 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,95-2,18 (m, 36H), 2,13 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,90- 2,95 (m, 2H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,61 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 5,08-5,17 (m, 9H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,90-1,75 (m, 34H), 1,88-2,45 (m, 44H), 3,48-4,99 (m, 30H), 5,09-5,13 (m, 9H), 10,27 (br, 1H), 20,71 (br, 1K), 11,08 (br, 1H)
    • Beispiel 24
  • trans-N,N'-Bis(3,4-diethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,4- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-N,N'-Bis(3,4- diethoxybenzyl)-1,4-diaminocyciohexan anstelle von trans- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 56%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) 0 1,07-1,13 (m, 2H), 1,31-1,37 (m, 2H), 1,41-1,45 (m, 12H), 1,53-1,58 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,83 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,97-2,06 (m, 32H), 2,41 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (s, 2K), 3,70 (s, 2H), 4,04-4,15 (m, 8H), 5,10-5,12 (m, 8H), 5,21 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,78-6,92 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 25
  • 1-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)-3-[N,N-(2,3,4,5- tetramethoxy-6-methylbenzyl)solanesylamino]pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1-(2,3,4,5-Tetramethoxy- 6-methylbenzyl)-3-[N,N-(2,3,4,5-tetramethoxy-6- methylbenzyl)solanesylamino]pyrrolidin anstelle von trans- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 24%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 32H), 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,05-5,15 (m, 8H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 26
  • 1-(3,4-Diethoxybenzyl)-3-[N,N-(3,4-diethoxybenzyl)- solanesylamino]pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1-(3,4-Diethoxybenzyl)- 3-[N-(3,4-diethoxybenzyl)amino]pyrrolidin anstelle von Trans- N,N'-bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 40%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,41-1,45 (m, 12H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,85 (m, 2H), 1,98- 2,06 (m, 32H), 2,45-2,61 (m, 4H), 3,03 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 6 HZ, 15 Hz, 2H), 4,06-4,11 (m, 8H), 5,09-5,12 (m, 8H), 5,24 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2 Hz, 3H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 3H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 27
  • 1-(3,4-Difluorbenzyl)-3-[N,N-(3,4-difluorbenzyl)- solanesylamino]pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1-(3,4-Difluorbenzyl)-3- [N-(3,4-difluorbenzyl)amino]pyrrolidin anstelle von trans- N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 12%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 33H), 2,40-2,70 (m, 4H)), 3, 03 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,35-3,60 (m, 5H), 5,00-5,15 (m, 8H), 5,19 (t, J = 5,8 Hz), 6,90-7,20 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,80-2,20 (m, 32H), 2,50-3,10 (m, 2H), 3,50-4,60 (m, 11H), 5,11 (m, 8H), 5,36 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 13,22 (m, 2H)
    • Beispiel 28
  • N-{[N-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)]-3-aminopropyl}- N'-{[N-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-N-solanesyl]-3- aminopropyl}piperazin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 5 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'-Bis{[N-(2,3,4,5- tetramethoxy-6-methylbenzyl)]-3-aminopropyl}piperazin anstelle von endo-9-Aza-9-benzyl-7-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)]- amino-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 56%.
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Tetrahydrochlorid überführt.
  • Tetrahydrochlorid: Schmelzpunkt 118-122ºC
    • Beispiel 29
  • N-{[N-(3,4-Diethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}-N'-{[(N-3,4- diethoxybenzyl)-N-solanesyl]-3-aminopropyl}piperazin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 5 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'-Bis{[N-(3,4- diethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}piperazin anstelle von endo-9- Aza-9-benzyl-7-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)]amino-3- oxabicyclo[3.3.1]nonan verwendet wurde.
  • Ausbeute = 56%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,42-1,45 (m, 12H), 1,58 (s, 27H), 1,58-1,72 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,97- 2,08 (m, 32H)), 2,30 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,38-2,68 (m, 10H), 2,68 (bs, 2H), 3,02 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,04-4,10 (m, 8H), 5,09-5,13 (m, 8H), 5,27 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,88 (s, 2H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Tetrahydrochlorid überführt.
    • Beispiel 30
  • N,N"-Bis(3,4-difluorbenzyl)-N-solanesyl-1,3-xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'-Bis(3,4- difluorbenzyl)-1,3-xylylendiamin anstelle von N,N'-Bis(3,4- dimethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin verwendet wurde.
  • Ausbeute = 17%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,55-1,59 (m, 27H), 1,67 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 32H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 5,05-5,12 (m, 8H), 5,29 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,18-7,27 (m, 6H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Beispiel 31
  • N,N '-Bis(3,4-diethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,3-xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'-Bis(3,4- diethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin anstelle von N,N'-Bis(3,4- dimethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin verwendet wurde.
  • Ausbeute = 11%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,40-1,45 (m, 12H), 1,55-1,62 (m, 27H), 1,68 (s, 3H), 1,92-2,09 (m, 32H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,03-3,09 (m, 8H), 5,06-5,13 (m, 8H), 5,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,77-6,83 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,92- 6,93 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H), 7,29 (s, 1H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt
  • ¹H NMR (DMSO-d6) d 1,30-1,35 (m, 12H), 3,99-4,09 (m, 16H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 9,70 (brs, 4H)
    • Beispiel 32
  • N,N'-Bis(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-N-solanesyl- 1,3-xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N,N'-Bis(2,3,4,5- tetramethoxy-6-methylbenzyl)-1,3-xylylendiamin anstelle von N,N '-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin verwendet wurde.
  • Ausbeute = 14%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,51-1,61 (m, 27H), 1,67 (s, 3H), 1,95-2,09 (m, 32H), 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,895 (s, 3H), 3,899 (s, 3H), 5,09-5,12 (m, 8H), 5,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 4H)
  • Die Titelverbindung wurde auf übliche Weise in das Dihydrochlorid überführt.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • trans-N,N'-Bis(3,4-diethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Zu einer Lösung von Veratrumaldehyd (16,6 g, 0,10 mol) in Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur trans-1,2- Cyclohexandiamin (5,71 g, 0,05 mol) zugegeben und die Mischung 12 Stunden lang gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (7,60 g, 0,20 mol) portionenweise zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zum Konzentrat Wasser zugegeben. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die Chloroformschicht zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und ergab die Titelverbindung als gelbes Öl. Dieses Produkt wurde für die nachfolgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • trans-N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 3
  • cis-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß cis-1,2-Cyclohexandiamin anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-[N-(3,4-dimethoxybenzyl) amino]- pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3- Aminopyrrolidin anstelle von Trans-1,2-cyclohexandiamin verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 5
  • endo-9-Aza-9-benzyl-7-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)]amino-3- oxabicyclo[3.3.1]nonan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Endo-7-amino-9-aza-9-benzyl-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan, beschrieben in der Japanischen Patent Kokai 7-10881, anstelle von Trans-1,2-cyclohexandiamin verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 6
  • N,N'-Bis{(N-(3,4-dimethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}piperazin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 7
  • N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-2,7-diaminofluoren
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2,7-Diaminofluoren anstelle von trans-1,2-Cyclohexandiamin verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 8
  • N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin
  • Zu einer Lösung von m-Xylylendiamin (10,0 g, 73,42 mmol) in Methanol (300 ml) wurde Veratrumaldehyd (25,0 g, 150,50 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Methanol (200 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (5,83 g, 154,20 mmol) portionenweise während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während weiteren 18 Stunden wurde Aceton (10 ml) zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser (150 ml) zugegeben, das dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (20 ml) angesäuert und 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, und ergaben 23,05 g (62%) der Titelverbindung (Dihydrochlorid) als farblose Kristalle. Ein Teil des Dihydrochlorids wurde in einer 10%-igen (Gew/Vol) wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Titelverbindung (freie Base) erhalten.
  • Dihydrochlorid: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 3,76 (s, 6H), 3,77 (s, 6H), 4,07 (s, 4H), 4,09 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 1,0 Hz, 6,8 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 9,82 (brs, 4H, ersetzt durch schweres Wasser)
  • Freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (s, 2H, ersetzt durch schweres Wasser), 3,76 (s, 4H), 3,80 (s, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,27-7,40 (m, 2H)
    • Herstellungsbeispiel 9
  • (1S,2S)-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß (1S,2S)-1,2-Diaminocyclohexan anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin verwendet wurde.
  • Ausbeute = 87%
  • Die analytischen Daten des ¹H NMR entsprachen denen des Herstellungsbeispiels 1
    • Herstellungsbeispiel 10
  • (1R,2R)-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß (1R, 2R)-1,2-Diaminocyclohexan anstelle von trans-1, 2- Cyclohexandiamin verwendet wurde.
  • Ausbeute = 100%.
  • Die analytischen Daten von ¹H NMR entsprachen denen des Herstellungsbeispiels 1
    • Herstellungsbeispiel 11
  • trans-N,N'-Bis(4-methylbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiels 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4- Methylbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 12
  • trans-N,N'-Bis(4-isopropylbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4- Isopropylbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 13
  • trans-N,N"-Bis(4-fluorbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4- Fluorbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 14
  • trans-N,N"-Bis(2,3-dichlorbenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2,3-Dichlorbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,04-1,09 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,72- 1,74 (m, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H), 2,16 (d, J = 14 Hz, 2H), 2,21- 2,28 (m, 2H), 3,77 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 4H)
    • Herstellungsbeispiel 15
  • trans-N,N'-Bis(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Vanillin anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,15-1,27 (m, 4H), 1,74-1,76 (m, 2H), 2,16- 2,19 (m, 2H), 2,35-2,38 (m, 2H9, 3,56 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,87 (d, J = 13 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 1,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 1 Hz, 2H)
    • Herstellungsbeispiel 16
  • trans-N,N'-Bis(4-methoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Das Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-Methoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde, und die Titelverbindung wurde in Form farbloser Nadel erhalten.
  • Ausbeute = 67%, Schmelzpunkt 110-112ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,01-1,03 (m, 2H), 1,19-1,24 (m, 2H), 1,70- 1,72 (m, 2H), 1,81 (brs, 2H, ersetzt durch schweres Wasser), 2,13-2,16 (in, 2H), 2,22-2,24 (m, 2H), 3,58 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,83 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H)
    • Herstellungsbeispiel 17
  • trans-N,N'-Bis(4-butoxybenzyl)-1,2-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4- Butoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • Ausbeute = 81%
  • ¹H NNR (CDCl&sub3;) d 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,99-1,03 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 4H), 1,70-1,79 (m, 6H), 2,11-2,15 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 4H)
    • Herstellungsbeispiel 18
  • trans-N, N'-Bis(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-1,2- diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • Ausbeute = 100%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,06-1,08 (m, 2H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,75- 1,78 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,28-2,31 (m, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 3,84 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,90 (s, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 19
  • trans-N,N'--Bis(3,4-diethoxybenzyl)-1,4-diaminocyclohexan
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß trans-1,4-Cyclohexandiamin anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin und 3,4-Diethoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • Ausbeute = 47%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,15 (t, J = 10 Hz, 4H), 1,41-1,48 (m, 12H), 1,96 (d, J = 6 Hz, 4H), 2,49 (bs, 2H), 3,72 (s, 4H), 4,07 (q, J = 7Hz, 4H), 4,08 (q, J = 7 Hz, 4H), 6,79-6,86 (m, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 20
  • N,N'-Bis(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-3- aminopyrrolidin
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd (12,7 g, 52,9 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 3- Aminopyrrolidin (2,0 g, 23,2 mmol) zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (2,0 g, 52,6 mmol) portionenweise zugegeben und die Mischung drei Stunden lang gerührt. Nach Zugabe einer 5 (Gew/Vol) %- wässerigen Lösung von Natriumhydroxid zur Reaktionslösung wurde diese dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hintereinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und eine Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstandes ergab 6,34 g der Titelverbindung aus der Fraktion des Methanol/Chloroform (1/19)-Eluens.
  • Ausbeute = 51%
    • Herstellungsbeispiel 21
  • N,N'-Bis(3,4-diethoxybenzyl)-3-aminopyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3- Aminopyrrolidin anstelle von trans-1,2-Cyclohexandiamin und 3,4-Diethoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • Ausbeute = 76%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,41-1,45 (m, 12H), 1,60-1,61 (m, 1H), 2,10- 2,15 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 8 Hz, 15 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 8 Hz, 15 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,49 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 4,03-4,10 (m, 8H), 6,80-6,90 (m, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 22
  • N,N'-Bis(3,4-difluorbenzyl)-3-aminopyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3- Aminopyrrolidin anstelle von trans-1,2-Cyclohexandiamin und 3,4-Difluorbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurden.
  • Ausbeute = 95%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,61 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,52 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,90- 7,20 (m, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 23
  • N,N'-Bis{[N-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)]-3- aminopropyl}piperazin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin und 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurden.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,67-1,74 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,36-2,64 (m, 12H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,70 (s, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 24
  • N,N'-Bis{[N-(3,4-diethoxybenzyl)]-3-aminopropyl}piperazin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin anstelle von trans-1,2- Cyclohexandiamin und 3,4-Diethoxybenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • Ausbeute = 80%, freie Base: ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,41-1,46 (m, 12H), 1,70 (sept, J = 7 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,35- 2,58 (m, 4H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,70 (s, 4H), 4,05-4,12 (m, 4H), 6,81 (d, J = 1 Hz, 4H), 6,87 (s, 2H)
    • Herstellungsbeispiel 25
  • N,N'-Bis(3,4-difluorbenzyl)-1,3-xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 8 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3,4-Difluorbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 3,76-3,81 (m, 8H), 7,04-7,13 (m, 4H), 7,16- 7,36 (m, 6H)
    • Herstellungsbeispiel 26
  • N,N'-Bis(3,4-diethoxybenzyl)-1,3-xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 8 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3,4-Diethoxybenzaldehyd anstelle von Veratraldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 27
  • N,N'-Bis (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)-1,3- xylylendiamin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 8 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd anstelle von Veratrumaldehyd verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 28
  • 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 1,2,3,4-Tetramethoxy-5-methylbenzol (34,3 g, 162 mmol) in Trifluoressigsäure (200 ml) wurde Hexamethylentetramin (25,0 g, 178 mmol) zugegeben und die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser (200 ml) zugegeben und dann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, mit 3N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und ergab 34,9 g der Titelverbindung.
  • Ausbeute = 90%
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,46 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 10,43 (s, 1H)
  • Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Überwindung einer Multiarzneimittel-Resistenz und als Mittel zur Steigerung der Wirkung von Antikrebsmitteln werden nachfolgend detailliert veranschaulicht.
    • Pharmakologisches Beispiel 1
  • Koloniebildungs-Assay für Adriamycin-resistente Zellen (MCF 7/ADM), abgeleitet von menschlichem Brustkrebs
  • Eine Kulturlösung von Adriamycin resistenten Zellen (MCF 7/ADM), die von menschlichem Brustkrebs abgeleitet waren, suspendiert in MEM (minimales essentielles Medium, erhältlich von Nissui Seiyaku), das 10% fötales Kälberserum, Glutamin (2 ug/ml) und Kanamycin (50 ug/ml) enthielt, wurde so hergestellt, um eine Konzentration von 750 Zellen/ml zu erhalten. Die Lösung wurde auf einer Mikrotiterplatte mit 12 Vertiefungen verteilt, um 1500 Zellen pro Vertiefung zu erhalten. Die Zellen wurden bei 37ºC 24 Stunden lang in 5% CO&sub2; inkubiert. Eine 0,50 mmol-Lösung jeder Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die Zellen bei 37ºC 1 Woche in 5% CO&sub2; inkubiert. Nachdem die Kolonien mit 0,1% Methylenblau in Methanol 30 Minuten lang angefärbt und getrocknet wurden, wurde die Zahl der Kolonien mittels eines Mikroskops gezählt. Aus der gezählten Zahl der Kolonien wurde die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um 30% Koloniebildung der Zellen zu inhibieren, ausgedrückt als IC&sub3;&sub0;, berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
    • Tabelle 1
  • Koloniebildungs-Assay
  • Testverbindung IC&sub3;&sub0; (uM)
  • Verbindung des Beispiels 1 (Dihydrochlorid) 50
  • Verbindung des Beispiels 4 (Dihydrochlorid) 50
  • Verbindung des Beispiels 5 (Dihydrochlorid) 50
  • Verbindung des Beispiels 7 (Dihydrochlorid) 20
  • Verbindung der Formel (V) (Dihydrochlorid) 5
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich niedrigere Cytotoxizität im Vergleich mit einer Verbindung der Formel (V) besitzen.
    • Pharmakologisches Beispiel 2
  • Kombinierte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Adriamycin auf Adriamycin-nichtresistente Zellen (MCF 7/WT), abgeleitet von menschlichem Brustkrebs
  • Eine Kulturlösung von gegenüber Adriamycin nichtresistenten Zellen (MCF 7/WT), abgeleitet vom menschlichen Brustkrebs, in MEM (minimales essentielles Medium, erhältlich von Nissui Seiyaku), die 10% fötales Kälberserum, Glutamin (2 ug/ml) und Kanamycin (50 ug/ml) enthielt, wurde auf eine Mikrotiterplatte mit 12 Vertiefungen so aufgetragen, daß 1000 Zellen pro Vertiefung erhalten wurden. Die Zellen wurden bei 37ºC 24 Stunden lang in 5% CO&sub2; inkubiert. Adriamycin wurde zur Kulturlösung in einem Bereich von 0 bis 50 ng/ml zugegeben, und eine Lösung jeder Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurde ebenfalls so zugegeben, daß die Endkonzentration der IC&sub3;&sub0; wie sie im pharmakologischen Beispiel 1 erhalten wurde, entsprach. Die Zellen wurden bei 37ºC eine Woche lang in 5% CO&sub2; inkubiert. Als Kontrolle wurde, wie vorstehend beschrieben, Adriamycin allein zur Kulturlösung zugegeben und die Zellen eine Woche auf gleiche Weise inkubiert. Nach Anfärben der Kolonien mit 0.1% Methylenblau in Methanol während 30 Minuten und Trocknen wurde die Zahl der Kolonien mittels eines Mikroskops gezählt. Aus der gezählten Zahl der Kolonien wurden die Konzentrationen der Verbindung, die erforderlich sind, um eine 50%-ige Koloniebildung der Zellen zu inhibieren, ausgedrückt durch IC&sub5;&sub0;, berechnet. Außerdem wurde die potenzierende Wirkung bestimmt, die ein relativer Wert ist, der auf dem für die Kontrolle (Verabreichung von Adriamycin allein) erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Wert basiert.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
    • Tabelle 2
  • Kombinierte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Adriamycin auf MCF 7/WT
  • Ansatz 1
  • Ansatz 2
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Antikrebswirkung von Adriamycin in von menschlichem Brustkrebs abgeleiteten ADM-nichtresistenten Zellen verstärkt.
    • Pharmakologisches Beispiel 3
  • Kombinierte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Adriamycin auf Adriamycin-resistente Zellen (MCF 7/ADM), abgeleitet von menschlichem Brustkrebs
  • Eine Kulturlösung von gegen Adriamycin resistenten Zellen (MCF 7/ADM), abgeleitet von menschlichem Brustkrebs, in MEM (minimales essentielles Medium, erhältlich von Nissui Seiyaku), die 10% fötales Kälberserum, Glutamin (2 ug/ml) und Kanamycin (50 ug/ml) enthielt, wurde auf eine Mikrotiterplatte mit 12 Vertiefungen so aufgetragen, daß 1500 Zellen pro Vertiefung erhalten wurden. Die Zellen wurden bei 37ºC 24 Stunden lang in 5% CO&sub2; inkubiert. Zur Kulturlösung wurde in einem Bereich von 0 bis 5000 ng/ml Adriamycin zugegeben, und außerdem wurde eine Lösung jeder Testverbindung in Dimethylsulfoxid so zugegeben, daß die Endkonzentration der im pharmakologischen Beispiel 1 erhaltenen IC&sub3;&sub0; entsprach. Die Zellen wurden bei 37ºC 1 Woche in 5% CO&sub2; inkubiert. Als Kontrolle wurde Adriamycin allein, wie oben beschrieben, zur Kulturlösung zugegeben und die Zellen 1 Woche lang auf die gleiche Weise inkubiert. Nach Anfärben der Kolonien mit 0,1% Methylenblau in Methanol während 30 Minuten und Trocknen wurde die Zahl der Kolonien mittels eines Mikroskops gezählt. Aus der gezählten Zahl der Kolonien wurden die Konzentrationen der Verbindung, die erforderlich sind, um 50% der Koloniebildung der Zellen zu inhibieren, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;, berechnet. Außerdem wurde die Wirkung zur Überwindung der Multiarzneimittel-Resistenz bestimmt, die ein auf dem im pharmakologischen Beispiel 2 erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Wert für die Kontrolle (Verabreichung von Adriamycin allein) basierender relativer Wert ist. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 angegeben.
    • Tabelle 3
  • Kombinierte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Adriamycin auf MCF 7/ADM Ansatz 1 Ansatz 2
  • Anmerkung:
  • * Aktivität, die durch alleinige Verabreichung von Adriamycin zu Adriamycin nicht-resistenten-Zellen (MCF 7/WT) erhalten wurde, durchgeführt im pharmakologischen Beispiel 2
  • ** Aktivität, die durch alleinige Verabreichung von Adriamycin zu Adriamycin resistenten Zellen (MCF 7/ADM) erhalten wurde.
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung zur Überwindung der Multiarzneimittel-Resistenz gegenüber Adriamycin resistenten Zellen, die von menschlichem Brustkrebs abgeleitet sind, besitzen.
  • Wie dies durch die obigen pharmakologischen Tests belegt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze eine niedriege Cytotoxizität, und steigern die Wirkung von Antikrebsmitteln in nicht-resistenten Krebszellen, und weisen ebenfalls eine Aktivität auf, um die Resistenz von Multiarzneimittel-resistenten Krebszellen zu überwinden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind deshalb als Multiarzneimittel-Resistenzinhibitoren und Mittel zur Steigerung der Aktivität von Krebsmitteln geeignet.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, werden in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen beschrieben.
    • Pharmazeutisches Beispiel 1
  • Hart-Kapseln
  • Eine Mischung von 25 g trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N- solanesyl-1,2-diaminocyclohexan (die Verbindung des Beispiels 1) und 7,5 g Polyoxyethylen-Castoröl wurde in Methanol gelöst und mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach Abdampfen des Methanols wurden in die Mischung 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalline Cellulose und außerdem 30 ml Wasser eingearbeitet. Die Mischung wurde geknetet und nach Pelletisieren mittels eines mit einem No. 24-mesh (B.S.)-Sieb ausgestatteten Pelletizers Granulate erhalten. Die Granulate wurden auf weniger als 5% Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und mit einem No. 16-mesh (B.S.)-Sieb gesiebt. Die gesiebten Granulate wurden mittels einer Kapselfüllmaschine so verkapselt, daß Kapseln mit einer Menge von 200 mg pro Kapsel erhalten wurden.
    • Pharmazeutisches Beispiel 2
  • Weich-Kapseln
  • Durch Mischen von 30 g trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N- solanesyl-1,2-diaminocyclohexan (die Verbindung des Beispiels 1) mit 130 g Polyethylenglykol (Macrogol 400) wurde eine homogene Lösung hergestellt. Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Ethyl p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl p- hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt. Die Gelatinelösung wurde als Kapselfilm-bildendes Mittel verwendet. Die vorstehend erhaltene Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilm bildenden Mittel mit einer manuell zu bedienenden flachen Stanzvorrichtung verarbeitet und Kapseln erhalten, deren Inhalt 190 mg betrug.
    • Pharmazeutisches Beispiel 3
  • Weich-Kapseln
  • Durch Mischen von 40 g trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-Nsolanesyl-1,2-diaminocyclohexan (die Verbindung des Beispiels 1) mit 120 g Polyethylenglykol (Macrogol 400) wurde eine homogene Mischung hergestellt. Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 90 g Gelatine, 16 g Glycerin, 8 g D-Sorbit, 0,35 g Ethyl p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl p- hydroxybenzoat und 0,3 Titandioxid enthielt. Die Gelatinelösung wurde als Kapselfilm-bildendes Mittel verwendet. Die vorstehend erhaltene Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilm bildenden Mittel mit einer manuell zu bedienenden flachen Stanzvorrichtung verarbeitet und Kapseln erhalten, die jeweils einen Inhalt von 180 mg besaßen.
    • Pharmazeutisches Beispiel 4
  • Injektionen
  • 5 g trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan-Dihydrochlorid, eine geeignete Menge an Erdnußöl, und 1 g Benzylalkohol wurden gemischt, und weiteres Erdnußöl für ein Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben. Diese Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in einer Menge von je 1 ml in Ampullen abgefüllt, die dann versiegelt wurden.
    • Pharmazeutisches Beispiel 5
  • Injektionen
  • 9 g trans-N,N'-Bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-1,2- diaminocyclohexan-Dihydrochlorid, 5,0 g hydrierter Castoröl- Polyoxyethylen (60 mol)ether ("Nikkol HCO 60", erhältlich von Nikko Chemical Co., Ltd.), 20 g Propylenglykol, 10 g Glycerin und 5,0 g Ethanol wurden gemischt. Zur Mischung wurden 100 ml destilliertes Wasser zugegeben und gerührt. Diese Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in einer Menge von je 2 ml in Ampullen abgefüllt, die dann versiegelt wurden.

Claims (14)

1. Isoprenderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
worin bedeuten:
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,
n eine ganze Zahl von 5 bis 12,
A Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkylen, Phenylen, Fluorenylen, Pyrrolidinylen, Piperazinylen, 9-Aza-3- oxabicyclo[3.3.1]nonylen,
und wobei jeder der Reste R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Benzyl, dessen Phenylring durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy und Halogen, ubstituiert sein kann, bedeutet und x -(CH&sub2;)pNH- ist, und
p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkylen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Cyclohexylen ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfaßt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur therapeutischen Verwendung.
6. Verbindung nach Anspruch 5 zur Verwendung als Multiarzneimittel-Resistenzinhibitor zur Überwindung einer Resistenz von Krebs gegenüber mehreren Arzneimitteln.
7. Verbindung nach Anspruch 5 zur Steigerung der Aktivität von Antikrebsmitteln.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikrebsmittel zur Behandlung von Gehirntumor, Nierenkrebs, Nebennierenkarzinom, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Intestinum colon-Krebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs oder Leukämie dienen.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Antikrebsmittel Taxol oder ein Derivat davon ist.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Multiarzneimittel-Resistenzinhibitor zur Überwindung einer Resistenz von Krebs gegenüber mehreren Arzneimitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Aktivität von Antikrebsmitteln.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikrebsmittel zur Behandlung von Gehirntumor, Nierenkrebs, Nebennierenkarzinom, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Intestinum colon-Krebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs oder Leukämie dienen.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Antikrebsmittel Taxol oder ein Derivat davon ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin m, A, X, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und L eine austretende Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy, umsetzt.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140198B1 (de) 1999-01-13 2007-10-31 Alchemia Oncology Pty Limited Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6989396B2 (en) 2001-04-12 2006-01-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tropane alkaloid multidrug resistance inhibitors from Erythroxylum pervillei and use of the same
KR100503161B1 (ko) * 2002-07-18 2005-07-25 한미약품 주식회사 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물
KR20040008816A (ko) * 2002-07-19 2004-01-31 한미약품 주식회사 파클리탁셀 또는 그의 유도체와 ｐ-당단백질 저해제를함유하는 혈관재협착 방지를 위한 경구투여용 약학 조성물
KR100503889B1 (ko) * 2002-07-20 2005-07-26 한국과학기술연구원 옥틸로늄 브로마이드를 함유하는 항암제 흡수 증진제
KR101462819B1 (ko) * 2004-05-03 2014-11-21 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
CA2616607C (en) * 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US8623354B2 (en) * 2005-09-07 2014-01-07 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
JP5058332B2 (ja) 2010-07-14 2012-10-24 住友ゴム工業株式会社 イソプレンオリゴマー、ポリイソプレン、及びこれらの製造方法、ゴム組成物、並びに空気入りタイヤ
US10456360B2 (en) 2015-10-16 2019-10-29 Ipsen Biopharm Ltd. Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55129255A (en) * 1979-03-28 1980-10-06 Kuraray Co Ltd Farnesylacetamide compounds or their salts
JPS57192339A (en) * 1981-05-18 1982-11-26 Nisshin Flour Milling Co Ltd Isoprenylamine derivative
JP2847783B2 (ja) * 1988-08-11 1999-01-20 日清製粉株式会社 抗癌活性増強剤
US5182267A (en) * 1988-08-11 1993-01-26 Lederle (Japan), Ltd. Anti-cancer activity potentiator
JP2907590B2 (ja) * 1991-07-10 1999-06-21 東芝テック株式会社 ラインサーマルプリンタ
TW251287B (de) * 1993-04-30 1995-07-11 Nissei Co Ltd
JPH0710881A (ja) * 1993-04-30 1995-01-13 Nisshin Flour Milling Co Ltd ５−ｈｔ４受容体作動作用を有するオキサアザビシクロ誘導体

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