CN100443491C - 一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法 - Google Patents
一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类新型的萘醌类磷杂环的化合物的合成，特别是涉及在萘醌类磷杂环的磷原子和α-碳原子上置换不同取代基的萘醌类磷杂环化合物的合成，该化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV等生物活性，并可在临床应用中发展为一类多环醌类杂环的具有抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV的新药。但到目前为止，没有一例含磷原子的萘醌类化合物的合成，我们用简单易得的原料一步反应合成了一系列磷杂萘醌类的化合物。其技术方案是：在萘醌类磷杂环的磷原子和α-碳原子上置换不同取代基。本发明的有益效果：合成方法简单，收率高，体外抗肿瘤效果明显，某些化合物的活性已经接近临床药物阿霉素，因此，这类化合物的将在药物发现中得到重视。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的萘醌类磷杂环的化合物的合成，特别是涉及在萘醌类磷杂环的磷原子和α-碳原子上置换不同取代基的萘醌类磷杂环化合物的合成，该化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV等生物活性，并可在临床应用中发展为一类多环醌类杂环的具有抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV的新药。
背景技术
萘醌类化合物是一类有效的DNA嵌入剂，通过和细胞中的氧化还原酶作用，破坏DNA的复制，从而达到细胞毒的作用。另一方面，α位氨基取代的含磷衍生物是一类重要的酶抑制剂，将其引入醌的药效基团，能得到双功能基的新型抗癌药物的先导化合物，对癌症的化疗开辟出一条新的希望之路。杂环萘醌的合成一直是药物探索中的一个热点，含有氮原子，硫原子，硒原子的醌类化合物已经被合成出来，药物活性和机理也正在研究中，但到目前为止，没有一例含磷原子的萘醌类化合物的合成，我们用简单易得的原料一步反应合成了一系列磷杂萘醌类的化合物，抗肿瘤活性表明，这些化合物具有很好的效果。
发明内容
本发明研制了一类萘醌类磷杂环的化合物，此类化合物的统一骨架结构如下：
中文名称：2-取代-2-氧-3，3-二取代-3，4-二氢-2H-萘稠【2，3-e】[1，4，2]氧氮杂磷烷-5，10-二酮
英文名称：
2-substituent-3，3-disubstitutents-3，4-dihydro-2H-naphtho[2，3-e][1，4，2]oxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide
这类化合物能够被开发用于抗肿瘤、抗病毒、抗HIV活性的药物。
本发明公开了一类萘醌类磷杂环的化合物的合成工艺方法，其技术方案是：
萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特点在于：萘醌类磷杂环化合物具有统一的骨架：
在其磷原子和α-碳原子上置换不同取代基：R1为烷基，芳基，烷氧基，胺基，胺基酸残基，羟基；R2为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基，R3为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成萘醌类磷杂环化合物，包括下属步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；
(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时。
本发明的有益效果：
合成方法简单，收率高，体外抗肿瘤效果明显，某些化合物的活性已经接近临床药物阿霉素，因此，这类化合物的将在药物发现中得到重视。
附图说明
无附图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明：
萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特点在于：萘醌类磷杂环化合物具有统一的骨架：
在其磷原子和α-碳原子上置换不同取代基：R1为烷基，芳基，烷氧基，胺基，胺基酸残基，羟基；R2为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基，R3为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成萘醌类磷杂环化合物，包括下属步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌628克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；
(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时。
萘醌类磷杂环化合物A类的结构是：
其中：R1为烷基，芳基，卤代烷基，R2，R3，为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下属步骤：
将权利要求1所述的步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入烷氧基二氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到A类化合物，收率：75-82％。
萘醌类磷杂环化合物B类的结构是：
其中：R1，R2为烷基，芳基，卤代烷基，各种氨基酸残基，
R3，R4为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下属步骤：
将权利要求1所述的步骤(2)中得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，加入不同的胺组分0.26摩尔，搅拌下慢慢加入三乙胺1摩尔，室温继续搅拌12小时。过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到B类化合物，收率：50-78％。萘醌类磷杂环化合物C类的结构是：
其中：R1，R2为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下属步骤：
将权利要求1所述的步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入烷氧基三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，减压浓缩溶剂，残留物中加入25毫升二氯甲烷和2毫升水，室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到C类化合物，收率：78-89％。
实施例1
中文名称：2-烷氧基-2-氧-3，3-甲基-3，4-二氢-2H-萘稠【2，3-e】[1，4，2]氧氮杂磷烷-5，10-二酮
英文名称：
2-Methoxy-3，3-dimethyl-3，4-dihydro-2H-naphtho[2，3-e][1，4，2]oxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide
化合物的结构式：
化合物的合成步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗。将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时。
(2)将上述黄色固体溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗。得到的紫色固体干燥器干燥24小时。
(3)将上述得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入甲氧基二氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔。继续搅拌24小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到实例化合物。收率：75％。
波谱数据如下：
1HNMR(300MHz，CD3Cl/TMS，δ：ppm，J：Hz)：δ1.57(d，3JPCCH＝12.2，3H，CH3)，1.62(d，3JPCCH＝12.1，3H，CH3)，3.97(d，J＝11.1，3H，OCH3)，5.31-5.37(br，1H，NH)，7.65-8.14(m，4H，C0H4)
31P NMR(CD3Cl/H3PO4)δ14.7EI-MS：m/z 307.4(M+)Calcd for C14H14NO5P：C，54.73；H，4.59；N，4.56；Found：C，54.93；H，4.64；N，4.56.
该化合物在人肺腺癌A549细胞，人宫颈癌HeLa细胞，人喉鳞状癌HEp2细胞和人结肠癌LoVo细胞中的活性实验：
IC50人肺腺癌A549细胞9.68微克/毫升，
人宫颈癌HeLa细胞4.91微克/毫升，
人喉鳞状癌HEp2细胞5.21微克/毫升，
人结肠癌LoVo细胞0.158微克/毫升。
实施例2
中文名称：2-【二-(2-氯乙基)-胺基】-3，3-甲基-3，4-二氢-2H-萘稠【2，3-e】[1，4，2]氧氮杂磷烷-5，10-二酮
英文名称：
2-[Bis(2-chloroethyl)amino]-3，3-dimethyl-3，4-dihydro-2H-naphtho[2，3-e][1，4，2]oxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide
化合物的结构式：
化合物的合成步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗。将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时。
(2)将上述黄色固体溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗。得到的紫色固体干燥器干燥24小时。
(3)将上述得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔。继续搅拌24小时，加入二(2-氯乙基)胺盐盐酸盐0.26摩尔，搅拌下慢慢加入三乙胺1摩尔。室温继续搅拌12小时。过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到化合物B。收率：78％。
波谱数据如下：
1H NMR(300MHz，CD3Cl/TMS，δ：ppm，J：Hz)：δ1.57(d，3JPCCH＝12.2，3H，CH3)，1.62(d，3JPCCH＝12.1，3H，CH3)，1.78-1.94(m，8H，(CH2)2)5.31-5.37(br，1H，NH)，7.65-8.14(m，4H，C6H4)
31P NMR(CD3Cl/H3PO4)δ18.7EI-MS：m/z 416.07(M+)Calcd for C17H19C12N2O4P：C，48.94；H，4.59；N，6.71；Found：C，50.01；H，4.62；N，6.75.
该化合物在人肺腺癌A549细胞，人宫颈癌HeLa细胞，人喉鳞状癌HEp2细胞和人结肠癌
LoVo细胞中的活性实验：
IC50人肺腺癌A549细胞0.20微克/毫升，
人宫颈癌HeLa细胞6.71微克/毫升，
人喉鳞状癌HEp2细胞14.21微克/毫升，
人结肠癌LoVo细胞45.13微克/毫升。
实施例3
中文名称：2-羟基-2-氧-3，3-甲基-3，4-二氢-2H-萘稠【2，3-e】[1，4，2]氧氮杂磷烷-5，10-二酮
英文名称：
2-Hydroxy-3，3-dimethyl-3，4-dihydro-2H-naphtho[2，3-e][1，4，2]oxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide
化合物的结构式：
化合物的合成步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗。将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时。
(2)将上述黄色固体溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗。得到的紫色固体干燥器干燥24小时。
(3)将上述得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔。继续搅拌24小时，减压浓缩溶剂，残留物中加入25毫升二氯甲烷和2毫升水。室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到实例化合物。收率：45％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TMS，δ：ppm，J：Hz)：δ1.40(s，，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，5.31-5.37(br，1H，NH)，7.71-7.96(m，4H，C6H4)
31P NMR(CD3Cl/H3PO4)δ11.6EI-MS：m/z 293.05(M+)Cal cd for C13H12NO5P：C，53.25；H，4.13；N，4.78；Found：C，53.27；H，4.33；N，4.80该化合物在人肺腺癌A549细胞，人宫颈癌HeLa细胞，人喉鳞状癌HEp2细胞和人结肠癌LoVo细胞中的活性实验：
IC50人肺腺癌A549细胞0.21微克/毫升，
人宫颈癌HeLa细胞8.56微克/毫升，
人喉鳞状癌HEp2细胞0.58微克/毫升，
人结肠癌LoVo细胞0.13微克/毫升。
Claims (3)
1.一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特征在于：萘醌类磷杂环化合物A的结构是：
其中：R1为烷基，R2，R3为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下述步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；
(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时；
(3)将步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入烷氧基二氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到A类化合物，收率：75-82％。
2.一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特征在于：萘醌类磷杂环化合物B的结构是：
其中：R1，R2为烷基，芳基，卤代烷基，
R3，R4为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下述步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；
(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体于燥器干燥24小时：
(3)将步骤(2)中得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，加入不同的胺组分0.26摩尔，搅拌下慢慢加入三乙胺1摩尔，室温继续搅拌12小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到B类化合物，收率：50-78％。
3.一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特征在于：萘醌类磷杂环化合物C的结构是：
其中：R1，R2为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；
合成包括下述步骤：
(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；
(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时；
(3)将步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入烷氧基三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，减压浓缩溶剂，残留物中加入25毫升二氯甲烷和2毫升水，室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到C类化合物，收率：78-89％。
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| JPS6216493A (ja) * | 1985-07-12 | 1987-01-24 | Kawasaki Kasei Chem Ltd | 新規なナフトキノン誘導体 |
| CN1206403A (zh) * | 1996-02-16 | 1999-01-27 | 教堂山北卡罗莱纳州大学 | 萘醌抗肿瘤化合物和方法 |
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- 2006-06-05 CN CNB2006100140500A patent/CN100443491C/zh not_active Expired - Fee Related
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