TW202328075A - 氯化四氫萘化合物及醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本揭示案係關於氯化四氫萘化合物及醫藥組合物。
Description
本揭示案係關於氯化四氫萘化合物及包含其之醫藥組合物。醫藥組合物可包含氯化四氫萘化合物及γ-分泌酶抑制劑，例如尼羅司他(nirogacestat)。
氯化四氫萘化合物可在(S)-2-((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「尼羅司他」)之合成過程期間產生。尼羅司他展現治療諸如以下之腫瘤或癌症之有前途的活性：硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、具有Notch路徑基因突變之癌症、腺樣囊性癌及T細胞急性淋巴母細胞性白血病。
本揭示案係關於式I化合物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素，且R
1、R
2、R
3及R
4中之至少一者係氯。
在一些態樣中，式I化合物選自由以下組成之群：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽及(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IA化合物
(IA)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IB化合物
(IB)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IC化合物
(IC)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步係關於醫藥組合物，其包含式I化合物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素，且R
1、R
2、R
3及R
4中之至少一者係氯。
在一些態樣中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群之式I化合物：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽及(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他(crenigacestat)或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他(semagacestat)或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他(avagacestat)及拉那貝司他(ianabecestat)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步係關於包含式I化合物之醫藥組合物，該式I化合物係式IA化合物
(IA)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，包含式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步係關於包含式I化合物之醫藥組合物，該式I化合物係式IB化合物
(IB)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，包含式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步係關於包含式I化合物之醫藥組合物，該式I化合物係式IC化合物
(IC)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物之醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一些態樣中，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物之醫藥組合物用於口服投與。在一些態樣中，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物之醫藥組合物係錠劑。
本揭示案進一步係關於治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之個體投與包含式I、式IA、式IB或式IC化合物之醫藥組合物。在一些態樣中，腫瘤係硬纖維瘤。
本揭示案進一步係關於治療癌症之方法，其包括向需要該治療之個體投與包含式I、式IA、式IB或式IC化合物之醫藥組合物。在一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、具有Notch路徑基因突變之癌症、腺樣囊性癌及T細胞急性淋巴母細胞性白血病。
相關申請案之引用
本申請案主張於2021年9月8日提出申請之美國臨時申請案第63/241,844號；於2021年11月5日提出申請之美國臨時申請案第63/263,635號；及於2022年5月20日提出申請之美國臨時申請案第63/365,125號的權益，該等美國臨時申請案各自之全文皆以引用方式併入本文中。
I. 定義及縮寫
除非另有指示，否則如上文及本說明書通篇所用之以下術語應理解為具有以下含義。
除非另有說明，否則在闡述本申請案之特定態樣之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一(a)」及「一(an)」及「該(the)」以及類似提及可理解為涵蓋單數及複數。在本文中列舉值之範圍僅意欲用作個別地提及落入該範圍內之每一單獨值之簡化過程。除非本文另有指示，否則每一個別值併入本說明書中，如同其在本文中個別地列舉一般。
如本文所用之術語「醫藥組合物」代表含有本文所述化合物之組合物，該本文所述化合物與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配，且可經政府管理機構批準作為治療哺乳動物疾病之治療方案之一部分製造或出售。醫藥組合物可經調配，例如以單位劑量形式(例如錠劑、膠囊、囊片、凝膠囊或糖漿)用於口服投與；用於局部投與(例如以乳霜、凝膠、洗劑或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如以不含顆粒栓塞且於適於靜脈內使用之溶劑系統中之無菌溶液形式)；用於鞘內注射；用於腦室內注射；用於實質內注射；或以任何其他醫藥學上可接受之調配物。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料,組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一個態樣中，在與醫藥調配物之其他成分相容、且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱之意義上，每一組分係「醫藥學上可接受的」。參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；
Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Rowe等人編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及
Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編輯，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編輯，CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (以引用方式併入本文中)。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、矯味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑及水合水。例示性賦形劑包括(但不限於)：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚維酮、預膠凝澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥乙酸澱粉鈉、山梨醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物A或化合物B之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在投與媒劑或劑量形式製造製程中原位製備，或藉由使呈游離鹼形式之經純化之本發明化合物與適宜有機或無機酸單獨反應、並在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及諸如此類。(參見例如Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
標的化合物之醫藥學上可接受之鹽包括化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽，例如來自無毒有機或無機酸之鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括衍生自諸如以下之無機酸之彼等鹽：鹽酸鹽、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及諸如此類；及由諸如以下之有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、2-羥乙磺酸鹽(isothionic)及諸如此類。
在某些態樣中，本發明之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在該等情況下，術語「醫藥學上可接受之鹽「」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。該等鹽同樣可在投與媒劑或劑量形式製造製程中原位製備，或藉由使呈游離酸形式之經純化化合物與適宜鹼(例如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨、或與醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺單獨反應來製備。代表性鹼或鹼土鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡嗪及諸如此類。(參見例如Berge等人，見上文)。
術語「約」或「大約」意指在如由熟習此項技術者測定之特定值之可接受之誤差範圍內，此部分取決於量測或測定值之方式。在某些態樣中，術語「約」或「大約」意指在1個、2個、3個或4個標準偏差內。在一些態樣中，術語「約」或「大約」意指相對於參考數量、水平、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化多達30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%之數量、水平、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度。
如本文所用之術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如化合物或包括如本文所述化合物之製劑)。投與動物個體(例如投與人類)可藉由任一適當途徑(例如本文所述之一種途徑)來進行。
術語「包含(comprise)」、「包含(comprises)」及「包含(comprising)」係在清楚地理解其應解釋為具有包涵性而非排他性的基礎上來使用。
II. 氯化四氫萘化合物
本揭示案係關於式I化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素，且R
1、R
2、R
3及R
4中之至少一者係氯。在一些態樣中，R
1係氯，且R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
2係氯，且R
1、R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
3係氯，且R
1、R
2及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
4係氯，且R
1、R
2及R
3個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1及R
2個別地係氯，且R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1及R
3個別地係氯，且R
2及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1及R
4係氯，且R
2及R
3係氫或鹵素。在一些態樣中，R
2及R
3係氯，且R
1及R
4係氫或鹵素。在一些態樣中，R
2及R
4個別地係氯，且R
1及R
3個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
3及R
4個別地係氯，且R
1及R
2個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1、R
2及R
3個別地係氯，且R
4係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1、R
2及R
4個別地係氯，且R
3係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1、R
3及R
4個別地係氯，且R
2係氫或鹵素。在一些態樣中，R
2、R
3及R
4個別地係氯，且R
1係氫或鹵素。在一些態樣中，R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氯。
在一些態樣中，式I化合物選自由以下組成之群：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽及(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式I化合物係(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式I化合物係(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式I化合物係(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IA化合物
(IA)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IB化合物
(IB)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式I化合物係式IC化合物
(IC)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式I、式IA、式IB及式IC化合物呈游離鹼形式。
在一些態樣中，式I、式IA、式IB及式IC化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，式I、式IA、式IB及式IC化合物之醫藥學上可接受之鹽形式係氫溴酸鹽形式。在一些態樣中，式I、式IA、式IB及式IC化合物之醫藥學上可接受之鹽形式係二氫溴酸鹽形式。
III. 醫藥組合物
本揭示案進一步係關於醫藥組合物，其包含式I化合物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素，且R
1、R
2、R
3及R
4中之至少一者係氯。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係氯，且R
2、R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氯，且R
1、R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係氯，且R
1、R
2及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係氯，且R
1、R
2及R
3個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2係氯，且R
3及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
3個別地係氯，且R
2及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
4個別地係氯，且R
2及R
3個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2及R
3個別地係氯，且R
1及R
4個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2及R
4個別地係氯，且R
1及R
3個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4個別地係氯，且R
1及R
2個別地係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2及R
3個別地係氯，且R
4係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2及R
4個別地係氯，且R
3係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
3及R
4個別地係氯，且R
2係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2、R
3及R
4個別地係氯，且R
1係氫或鹵素。在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4個別地係氯。
在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽及(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含塞美司他。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物，其係(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他、克尼司他、AL101、AL102、塞美司他、阿伽司他及拉那貝司他。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含阿伽司他。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含式I化合物，其係(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽
本揭示案進一步係關於包含式I化合物之醫藥組合物，該式I化合物係式IA化合物
(IA)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於包含化合物之醫藥組合物，該化合物係式IB化合物
(IB)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於包含化合物之醫藥組合物，該化合物係式IC化合物
(IC)，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約3 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 μg至約500 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約475 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約6 μg至約450 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約425 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約7 μg至約400 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約375 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約8 μg至約350 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約325 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約9 μg至約300 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約275 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約250 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約225 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約200 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約175 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約150 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約125 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約100 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約90 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約80 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約70 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約60 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約11 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12 μg至約50 μg之量存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約12.5 μg至約50 μg之量存在。
在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含克尼司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含AL101或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含AL102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含塞美司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含阿伽司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物之醫藥組合物進一步包含拉那貝司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他氫溴酸鹽。在一些態樣中，包含式IC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含尼羅司他二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物中之式I、式IA、式IB及式IC化合物呈游離鹼形式。
在一些態樣中，醫藥組合物中之式I、式IA、式IB及式IC化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I、式IA、式IB及式IC化合物之醫藥學上可接受之鹽形式係氫溴酸鹽形式。在一些態樣中，醫藥組合物中之式I、式IA、式IB及式IC化合物之醫藥學上可接受之鹽形式係二氫溴酸鹽形式。
在一些態樣中，包含式I化合物之醫藥組合物係另外包含醫藥學上可接受之載劑之口服錠劑。對於口服投與，可在醫藥組合物中包括已知載劑。舉例而言，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸可與各種崩解劑(例如澱粉，較佳地玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉)、甲基纖維素、海藻酸及某些複合矽酸鹽一起使用，以及造粒黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠(acacia))可包括在錠劑中。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於製錠目的。相似類型之固體組合物亦可用作明膠膠囊中之填充劑。此方面中之較佳材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液及/或酏劑期望用於口服投與時，活性成分可與各種甜味劑或矯味劑、色素或染料亦及(若需要)乳化劑及/或懸浮劑以及稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其各種類似組合)組合。
對於非經腸投與，可在芝麻油或花生油、在丙二醇水溶液或在無菌水或鹽水中製備含有化合物1之溶液。若需要，水溶液應經適當緩衝(較佳地pH大於8)，且首先用足量鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。該等水溶液適用於靜脈內注射目的。油性溶液適用於關節內、肌內及皮下注射目的。在無菌條件下製備所有該等溶液係容易地藉由熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來完成。
在一個態樣中，錠劑包含式I化合物及約25 mg至約400 mg之尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，錠劑包含約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg之尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，錠劑包含約50 mg之尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，錠劑包含約100 mg之尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，錠劑包含約150 mg之尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，錠劑包含式I化合物及約25 mg至約400 mg之尼羅司他氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg之尼羅司他氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約50 mg之尼羅司他氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約100 mg之尼羅司他氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約150 mg之尼羅司他氫溴酸鹽。
在一個態樣中，錠劑包含式I化合物及約25 mg至約400 mg之尼羅司他二氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg之尼羅司他二氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約50 mg之尼羅司他二氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約100 mg之尼羅司他二氫溴酸鹽。在一個態樣中，錠劑包含約150 mg之尼羅司他二氫溴酸鹽。
IV. 治療方法
可投與包含式I化合物之醫藥組合物來調節或抑制生物體(包括人類)中之Notch信號傳導路徑。Notch信號傳導在多種人類腫瘤(包括但不限於乳房腫瘤、前列腺腫瘤、胰臟腫瘤及T細胞急性淋巴母細胞性白血病)中頻繁升高。因此，可投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有腫瘤或癌症之個體，該腫瘤或癌症包括(但不限於)硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、腺樣囊性癌及T細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一個態樣中，可投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有腫瘤或癌症之個體，該腫瘤或癌症包括(但不限於)硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、腺樣囊性癌及T細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一個態樣中，投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有腫瘤(包括硬纖維瘤)之個體。在一個態樣中，投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有具有Notch路徑基因突變之癌症之個體。在一個態樣中，投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有多發性骨髓瘤之個體。在一些態樣中，投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有腺樣囊性癌之個體。在一些態樣中，投與包含式I化合物之醫藥組合物來治療患有T細胞急性淋巴母細胞性白血病之個體。
實例
以下合成實例說明但不限制本文所述之方法。通常在本領域遇到且為熟習此項技術者顯而易見之多種條件及參數之其他適宜修改及改編在本發明之精神及範圍內。
合成實例1
使2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸與草醯氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲醯胺存在下反應。使所得醯氯與氯化鋁及乙烯氣體在0℃下反應。用水淬滅混合物後，將二氯甲烷溶液蒸餾且更換為
第三丁基甲基醚。將所得漿液冷卻至0℃且過濾以分離8-氯-6-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮。
合成實例2
將8-氯-6-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮添加至磷酸鹽緩衝溶液(pH 7-8)中且與異丙胺在胺基轉胺酶及吡哆醛-5-磷酸鹽單水合物存在下在25℃下反應。將所得磷酸鹽過濾且用丙酮洗滌以分離(S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽。
合成實例3
將(S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽添加至
第三丁基甲基醚中且然後用氫氧化鈉水溶液游離鹼化。然後藉由蒸餾去除
第三丁基甲基醚且更換為二氯甲烷。將(R)-2-羥基戊酸
第三丁基酯與N,N-二異丙基乙胺一起溶解於二氯甲烷中且然後與三氟甲磺酸酐在-25℃下反應。使所得三氟甲磺酸酯與游離鹼胺二氯甲烷溶液在N,N-二異丙基乙胺存在下在25℃下反應。用碳酸鉀水溶液淬滅混合物且藉由蒸餾去除二氯甲烷並更換為1,4-二噁烷。將1,4-二噁烷中之氯化氫溶液添加至混合物中，且將所得鹽酸鹽鹽過濾並用1,4-二噁烷沖洗，以分離2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽。
合成實例4
將2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽添加至異丙醇及水之混合物中且與鹽酸在60℃下反應。完成反應後，用氫氧化鈉水溶液將混合物調節至約7.0之pH。將所得漿液過濾且用異丙醇洗滌，以分離(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸。
合成實例5
將(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸添加至乙腈及吡啶氫溴酸鹽中且與N,N-羰基二咪唑在25℃下反應。完成反應後，將三乙胺添加至混合物中。將1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氫溴酸鹽添加至乙腈中，冷卻至-8℃，且用三乙胺游離鹼化。將N,N-羰基二咪唑反應混合物添加至游離鹼化1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中且在-8℃下反應。反應完成後，在40℃下添加氫溴酸且用三乙胺將所得溶液調節至pH 2.8。將所得漿液過濾且用乙腈洗滌，以分離(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。經由用氫溴酸溶解於乙醇及水中、然後添加三乙胺結晶來進一步純化(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。將所得漿液冷卻，過濾，且用乙醇沖洗。分析數據：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): 11.33 (s, 1H), 9.35 (bd, 2H), 7.95 (bd, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.87 (s, 9H); MS m/z: 506.30 (M+H)。
合成實例6
使2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸與草醯氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲醯胺存在下反應。使所得醯氯與氯化鋁及乙烯氣體在0℃下反應。用水淬滅混合物後，將二氯甲烷溶液蒸餾且更換為
第三丁基甲基醚。將所得漿液冷卻至0℃且過濾以分離6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮。
合成實例7
將6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮添加至磷酸鹽緩衝溶液(pH 7-8)中且與異丙胺在胺基轉胺酶及吡哆醛-5-磷酸鹽單水合物存在下在25℃下反應。將所得磷酸鹽過濾且用丙酮洗滌以分離(S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽。
合成實例8
將(S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽添加至
第三丁基甲基醚中且然後用氫氧化鈉水溶液游離鹼化。然後藉由蒸餾去除
第三丁基甲基醚且更換為二氯甲烷。將(R)-2-羥基戊酸
第三丁基酯與N,N-二異丙基乙胺一起溶解於二氯甲烷中且然後與三氟甲磺酸酐在-25℃下反應。使所得三氟甲磺酸酯與游離鹼胺二氯甲烷溶液在N,N-二異丙基乙胺存在下在25℃下反應。用碳酸鉀水溶液淬滅混合物且藉由蒸餾去除二氯甲烷並更換為1,4-二噁烷。將1,4-二噁烷中之氯化氫溶液添加至混合物中，且將所得鹽酸鹽鹽過濾並用1,4-二噁烷沖洗，以分離2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽。
合成實例9
將2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽添加至異丙醇及水之混合物中且與鹽酸在60℃下反應。完成反應後，用氫氧化鈉水溶液將混合物調節至約7.0之pH。將所得漿液過濾且用異丙醇洗滌，以分離(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸。
合成實例10
將(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸添加至乙腈及吡啶氫溴酸鹽中且與N,N-羰基二咪唑在25℃下反應。完成反應後，將三乙胺添加至混合物中。將1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氫溴酸鹽添加至乙腈中，冷卻至-8℃，且用三乙胺游離鹼化。將N,N-羰基二咪唑反應混合物添加至游離鹼化1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中且在-8℃下反應。反應完成後，在40℃下添加氫溴酸且用三乙胺將所得溶液調節至pH 2.8。將所得漿液過濾且用乙腈洗滌，以分離(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。經由用氫溴酸溶解於乙醇及水中、然後添加三乙胺結晶來進一步純化(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。將所得漿液冷卻，過濾，且用乙醇沖洗。分析數據：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): 11.30 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.20 (bs, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.86 (s, 9H)；MS m/z: 506.30 (M+H)。
合成實例11
使2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸與草醯氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲醯胺存在下反應。使所得醯氯與氯化鋁及乙烯氣體在0℃下反應。用水淬滅混合物後，將二氯甲烷溶液蒸餾且更換為
第三丁基甲基醚。將所得漿液冷卻至0℃且過濾以分離7-氯-6-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮。
合成實例12
將7-氯-6-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮添加至磷酸鹽緩衝溶液(pH 7-8)中且與異丙胺在胺基轉胺酶及吡哆醛-5-磷酸鹽單水合物存在下在25℃下反應。將所得磷酸鹽過濾且用丙酮洗滌以分離(S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽。
合成實例13
將(S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-胺磷酸鹽添加至
第三丁基甲基醚中且然後用氫氧化鈉水溶液游離鹼化。然後藉由蒸餾去除
第三丁基甲基醚且更換為二氯甲烷。將(R)-2-羥基戊酸
第三丁基酯與N,N-二異丙基乙胺一起溶解於二氯甲烷中且然後與三氟甲磺酸酐在-25℃下反應。使所得三氟甲磺酸酯與游離鹼胺二氯甲烷溶液在N,N-二異丙基乙胺存在下在25℃下反應。用碳酸鉀水溶液淬滅混合物且藉由蒸餾去除二氯甲烷並更換為1,4-二噁烷。將1,4-二噁烷中之氯化氫溶液添加至混合物中，且將所得鹽酸鹽鹽過濾並用1,4-二噁烷沖洗，以分離2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽。
合成實例14
將2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸(S)-
第三丁基酯鹽酸鹽添加至異丙醇及水之混合物中且與鹽酸在60℃下反應。完成反應後，用氫氧化鈉水溶液將混合物調節至約7.0之pH。將所得漿液過濾且用異丙醇洗滌，以分離(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸。
合成實例15
將(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)戊酸添加至乙腈及吡啶氫溴酸鹽中且與N,N-羰基二咪唑在25℃下反應。完成反應後，將三乙胺添加至混合物中。將1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氫溴酸鹽添加至乙腈中，冷卻至-8℃，且用三乙胺游離鹼化。將N,N-羰基二咪唑反應混合物添加至游離鹼化1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中且在-8℃下反應。反應完成後，在40℃下添加氫溴酸且用三乙胺將所得溶液調節至pH 2.8。將所得漿液過濾且用乙腈洗滌，以分離(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。經由用氫溴酸溶解於乙醇及水中、然後添加三乙胺結晶來進一步純化(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。將所得漿液冷卻，過濾，且用乙醇沖洗。分析數據：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): 11.25 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.06 (bs, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (m, 2H) 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.86 (s, 9H)；MS m/z: 506.30 (M+H)
Claims (16)
- 一種式I化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4獨立地係氫或鹵素，且R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者係氯。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物選自由以下組成之群：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽； (S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽；及 (S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含式I化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及R4獨立地係氫或鹵素，且R1、R2、R3及R4中之至少一者係氯。
- 如請求項3之醫藥組合物，其包含選自由以下組成之群之化合物： (S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽； (S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽；及 (S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含式IA化合物，該式IA化合物係 (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約1 µg至約500 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約5 µg至約500 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約10 µg至約250 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約10 µg至約100 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約10 µg至約50 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該式IA化合物係以約12.5 µg至約50 µg之量存在。
- 如請求項5之醫藥組合物，其進一步包含選自由以下組成之群之γ-分泌酶抑制劑：尼羅司他(nirogacestat)或其醫藥學上可接受之鹽、克尼司他(crenigacestat)或其醫藥學上可接受之鹽、AL101或其醫藥學上可接受之鹽、AL102或其醫藥學上可接受之鹽、塞美司他(semagacestat)或其醫藥學上可接受之鹽、阿伽司他(avagacestat)或其醫藥學上可接受之鹽及拉那貝司他(ianabecestat)或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項5之醫藥組合物，其進一步包含尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項5之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於口服投與。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係錠劑。
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