KR20020032627A

KR20020032627A - 다형태 염

Info

Publication number: KR20020032627A
Application number: KR1020027003963A
Authority: KR
Inventors: 아서 벤틀리; 사이먼 아놀드 하워드-필드; 로널드 제임스 오길비
Original assignee: 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2002-05-03
Also published as: NO20021525D0; CN1364166A; HK1048628B; HK1048628A1; GT200000159A; SK3982002A3; MXPA02003311A; CU23200A3; YU2602A; CN1155594C; HUP0202821A3; AP2002002457A0; ATE246185T1; IL147154A; PE20010662A1; MY121170A; TWI265926B; CR6561A; DK1233960T3; TNSN00187A1

Abstract

본 발명은 구리 K-알파₁방사선(γ=0.15046nm)을 사용하여 얻은 분말 X-선 회절 패턴이 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 및 25.79의 주요 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 화합물의 결정질 다형태 형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 형태의 제조방법, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이의 약품으로서의 용도, 특히 5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 상태, 예를 들면 편투통의 치료를 위한 약품으로서의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

Description

다형태 염{POLYMORPHIC SALT}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 항-편두통 약품 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미술페이트 염에 관한 것이다:

특히, 본 발명은 상기 헤미술페이트 염의 특정 다형태 형, 상기 형의 제조방법, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이의 약품으로서의 용도, 특히 5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 상태, 예를 들면 편두통의 치료에의 용도에 관한 것이다.

국제 특허 출원 제 PCT/US91/07194 호는 일련의 3,5-이치환 인돌 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 기술한다. 상기 문헌에는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미숙시네이트 염이 제약학적 조성물의 제조에는 부적절한 비결정질 발포체라고 구체적으로 기술되어 있는데, 차후의 연구에 의해 헤미술페이트, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 염 모두가 이러한 목적으로 고려될 때 충분하게 결정질이며 고-융점이라는 것이 입증되었다.

유럽 특허 제 0776323 호는 상응하는 히드로브로마이드 염의 특정 다형태 형에 관한 것이며 비교 목적을 위하여 상기 명세서에서 α- 및 β-형으로 지칭되는 헤미술페이트 염의 2종의 다형태를 기술한다. 히드로브로마이드 염의 다형태와는 대조적으로, 헤미술페이트 염의 α- 및 β-다형태 염은 흡습성이고, 다형태적으로 불안정하고, 정제화 도중에 색상 변화 및 펀치 필르밍(punch filming)이 유발되는 것으로 상세하게 기술되어 있다. 요약하면, 유럽 특허 제 0776323 호에 기술된 헤미술페이트 다형태는 고체 투여 형태 제조에는 부적절한 것으로 여겨졌다.

국제 특허 출원 제 PCT/EP98/04176 호는 유럽 특허 제 0776323 호에 기술된 바람직한 히드로브로마이드 다형태를 포함하는 수성 제약학적 조성물에 관한 것이며 비교 목적으로 상응하는 헤미술페이트 조성물의 제조를 기술한다. 상기 조성물의 제조에 사용된 헤미술페이트 염은 유럽 특허 제 0776323 호에 β-다형태로 기술되어 있는 것이다.

본 발명자들은 이제 놀랍게도 유럽 특허 제 0776323 호에 기술되어 있는 α- 및 β-형과 관련된 단점을 극복하는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미술페이트 염의 제 3의 다형태가 존재한다는 것을 발견했다. 또한, 액체 투여 형태 제조시에 상응하는 히드로브로마이드 염의 바람직한 다형태에 비하여 월등한 장점을 갖는다.

본 발명에 의해 접근되는 문제점은 안정하고 유효한 제약학적 조성물이, 특히 고체 또는 액체 투여 형태로 제공되도록 효율적으로 가공될 수 있는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 제약학적으로 허용 가능한 헤미술페이트 염을 제공하는 것이다. 만족되어야 하는 중요한 조건은 특히, 선택된 염이 결정질, 비-흡습성 및 압축성이어야만 하고, 고체 상태 안정성을 가져야 하고, 융점이 적절해야 하며, 허용 가능한 용해도 특성을 가져야 한다는 것이다.

상기한 바와 같이, 이러한 문제점은 놀랍게도 상기한 요구사항에 부합되고, 유럽 특허 제 0776323 호에 기술된 α- 및 β-다형태와 관련된 단점을 극복할 수 있으며, 상응하는 히드로브로마이드 염의 바람직한 다형태에 비교하여 월등한 용해도와 액체 투여형태를 제조할 수 있는 성능에 대한 장점을 갖는 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미술페이트 염의 신규 다형태 형을 발견함으로써 해결되었다. 그러므로, 본 발명에 따르면, 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 및 25.79의 주요 피크를 갖는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 결정질 다형태 형이 제공된다.

본 발명의 다형태는 ν=3385.3, 3172.0, 3143.8, 3058.0, 3022.6, 2954.8, 2928.3, 2893.5, 2650.7, 2436.4, 1622.6, 1584.1, 1480.8, 1445.6, 1362.4, 1354.4, 1304.8, 1246.0, 1229.9, 1164.3, 1149.6, 1137.5, 1087.1, 1071.7, 1019.5, 958.9, 929.8, 899.1, 878.9, 842.6, 793.8, 759.3, 751.4, 731.3, 690.4, 619.9, 606.3, 564.9, 533.7, 512.2, 503.6, 485.3, 457.5 및 428.9cm^-1에서 주요 흡수 밴드를 나타내는 적외선(IR) 스펙트럼도 특징으로 한다.

본 발명의 다형태는 또한 이의 융점에 해당하는 226℃에서 예리한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량법(DSC) 기록(trace)도 특징으로 한다.

α- 및 β-다형태와는 현저하게 대조적으로, 본 발명의 헤미술페이트 다형태는 무시할 수 있을 정도의 흡습성을 나타내며, 분말 X-선 회절(PXRD) 및 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 증명되는 바와 같이 7개월 후에도 이의 다형태 형에 변화가 없으며, 압축시 현저한 색 변화 또는 펀치 필르밍이 없다. pH 4.0에서, 본 발명의 다형태는 유럽 특허 제 0776323 호의 바람직한 히드로브로마이드와 매우 유사한 용해도를 가지나, 생물학적으로 보다 더 중요한 pH 6.0에서는 히드로브로마이드의 2.90mg/ml에 비교하여 이의 용해도가 478mg/ml로 상승된다.

상기한 성질로 인하여 본 발명의 다형태가 제약학적 조성물의, 특히 고체 또는 액체 투여 형태로의 제조에 매우 적절하다. 그러므로, 본 발명의 또 하나의 국면에 따르면, 본 발명의 다형태 및 이의 제약학적 조성물은 약품으로서 사용되기 위해 제공된다. 본 발명은 또한 단일 용매 중에서 또는 최초로 형성된 생성물을 다른 용매 중에서 재처리함에 의한 상기 다형태의 제조방법을 제공한다. 재처리는 전형적으로 최초로 형성된 생성물을 다른 용매 중에서 환류시킨 후에 목적하는 다형태를 단리하는 형태를 취한다.

본 발명의 다형태는 예를 들면, 하기 방법에 의해 수득될 수 있다.

(i) 적절한 제 1 용매, 예를 들면 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 용액을 진한 황산으로, 전형적으로 -2 내지 2℃에서 처리한 후에, 동일한 용매 중에서 환류하에 가열한다; 또는

(ii) 적절한 제 1 용매, 전형적으로 아세톤 중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 용액을 진한 황산으로, 전형적으로 -2 내지 2℃에서 처리한 후에, 생성 슬러리를 단리하고, 적절한 제 2 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 재처리한다.

두 경우 모두, 생성 용액을 냉각하고 목적하는 다형태를 단리한다. 시딩(seeding)을 이용하여 결정화를 유도할 수 있으나, 이는 일반적으로 불필요하다.

본 발명의 또 하나의 국면에 따르면, 본 발명의 헤미술페이트 다형태와 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

그러므로 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 제약학적 실행에 대하여 선택된 적절한 제약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 투여될 것이다.

예를 들면, 본 발명의 화합물은 경구로, 구강으로, 또는 설하로, 즉시, 지연 또는 조절 방출 적용에 적절한 임의로 가미 및(또는) 착색된 정제, 캡슐, 오불(ovule), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 본 화합물은 음경해면체내 주사에 의해 투여될 수도 있다.

상기 정제는 부형제, 예컨대 미소결정질 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 2염기 칼슘 포스페이트 또는 글리신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 특정 착물 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 슈크로스, 젤라틴 또는 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 또는 탈크가 포함될 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 대하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭시르를 위해서는, 화합물은 다양한 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소, 유화 및(또는) 현탁제, 그리고 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린, 또는 이의 혼합물과 배합될 수 있다.

본 화합물은 또한 비경구로, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 주입 기술에 의해 투여될 수도 있다. 기타 물질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유하는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다. 필요하다면, 수용액은 적절하게, 바람직하게는 pH 3 내지 9로 완충될 수 있다. 멸균 상태의 적절한 비경구 제제의 제조는 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 표준 제약학적 기술에 의해 용이하게 수행된다.

인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하기 위해서는, 화학식(I)의 화합물의 일일 투여량은 통상적으로 (단일 또는 분할 투여량으로) 0.01mg 내지 20mg/kg일 것이다.

그러므로 본 발명의 정제 또는 캡슐은 한번에 또는 적절한 횟수로 2회 이상으로 투여하기 위해 0.5mg 내지 0.5g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 의사는 임의의 개별 환자에게 가장 적절할 수 있는 실제 투여량을 결정할 것이며 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 변화될 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론 개별적인 경우에 있어서 더 높거나 낮은 투여량 범위가 이로울 수도 있으며 이것도 본 발명의 영역내이다.

본 발명의 화합물은 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며 통상적으로 건조 분말 흡입기 또는 적절한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명]), 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 분사에 의해 투여된다. 가압 에어로졸의 경우에, 계측된 양을 분배하기 위한 밸브가 제공되어 투여량 단위가 측정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 윤활제, 예를 들면 소르비탄 트리올레이트를 추가로 함유할 수 있는, 에탄올 및 추진제의 혼합물을 용매로서 사용함으로써 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 공기흡입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조됨)은 화합물 및 적절한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각의 측정 투여량 또는'퍼프(puff)'가 환자에 투여하기 위한 화학식(I)의 화합물을 25㎍ 내지 10mg 함유하도록 조정된다. 에어로졸에 의한 전체 일일 투여량은 단일 투여로 또는 보다 일반적으로 하루동안 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 100㎍ 내지 10mg의 범위일 것이다.

또는 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페사리의 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국소적으로 사용될 수도 있다. 본 화합물은 또한 경피로, 예를 들면 피부 패치에 의해, 또는 안내 경로로 투여될 수 있다.

안내 투여를 위해서는, 화합물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미립화 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의, 임의로 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 용액으로 제제화될 수 있다. 또는 연고, 예컨대 와셀린으로 제제화될 수 있다.

피부에 국소 적용하기 위해서는, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 광물유, 액체 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 또는 물의 1종 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제제화될 수 있다. 또는 예를 들면, 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 또는 물의 1종 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적절한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 보통, 조절 방출 및 신속 분산 정제와 비내 및 정맥내 용액을 포함하는데, 이는 모두 본 발명의 다형태를 사용하여 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

최종적으로, 본 발명은 5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 의학적 상태의 치료 또는 예방 치료용 약품 제조를 위한 본 발명의 헤미술페이트 다형태의 용도 및 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 헤미술페이트 다형태를 투여하는 것을 포함하는 5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 의학적 상태의 치료 또는 예방 치료 방법을 제공한다. 상기 상태는 편두통 및 관련 증상, 예컨대 복합 투통, 만성 발작성 편두통 및 맥관 질병, 우울증, 불안증, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 고혈압 및 구토와 관련된 두통을 포함한다.

본 발명의 헤미술페이트 다형태 및 이의 제약학적 조성물의 제조는 하기 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1

환류온도로 가열된 아세톤(221ml) 중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌(14g)의 용액을 아세톤(59ml) 중의 98% 황산(1.795g)의 용액으로, 이 산 용액을 50분간 적가하면서 처리했다. 생성 슬러리를 환류온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 0℃로 냉각하고, 여과에 의해 수집하고, 아세톤(42ml)로 세척하고, 진공 건조시켰다(14.74g). 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하게 226℃에서 단일 DSC 흡열을 나타내었다.

실시예 2

빙욕 중에서 냉각된 테트라히드로푸란(100ml) 중의 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌(14g)의 용액을 테트라히드로푸란(35ml) 중의 98% 황산(1.795g)의 용액으로, 이 산 용액을 일부분씩 대략 1시간 동안 첨가하면서 처리했다. 생성 혼합물을 실온으로 데우고, 테트라히드로푸란(60ml)으로 희석한 다음 환류온도로 가열하고 이 온도에서 하룻밤동안 유지했다. 생성 슬러리를 빙욕 중에서 식히고 30분간 슬러리화한 다음, 여과하고, 테트라히드로푸란(20ml)으로 세척하고 진공 건조시켰다(15.28g). 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하게 226℃에서 단일 DSC 흡열을 나타내었다.

실시예 3

3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌(344.3g, 0.9mol)을 아세톤(4L) 중에 용해하고, 여과한 후 아세톤(2.89L)으로 세척했다. 황산(43.8g, 0.438mol)을 용액에 -2 내지 2℃에서 첨가했다. 과립 슬러리가 형성되었다. 이 물질을 여과한 후 아세톤(2x350ml)으로 세척하여 혼합 형태의 헤미술페이트(381.5g, 98%)를 얻었다. 이 염을 건조시키고, 약자사발 중에서 분쇄한 다음, 370g을 테트라히드로푸란(2.96L) 중에서 환류시키면서 20시간 동안 재슬러리화했다. 혼합물을 냉각하고 여과하고, 테트라히드로푸란(200ml)로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켰다(361g, 97.6%). 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하는 226℃에서의 단일 DSC 흡열 및 IR 스펙트럼(KBr 디스크)을 나타내었다.

실시예 4

실시예 3의 방법에 의해 수득된 혼합 형태의 헤미술페이트(1.5g)를에탄올(30ml) 중에서 환류시키면서 23시간 동안 슬러리화했다. 혼합물을 냉각한 다음, 여과하고 에탄올(1ml)로 세척한 후 50℃에서 진공 건조시켰다. 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하는 226℃에서의 단일 DSC 흡열을 나타내었다.

실시예 5

실시예 3의 방법에 의해 수득된 혼합 형태의 헤미술페이트(1.5g)를 이소프로판올(30ml) 중에서 환류시키면서 23시간 동안 슬러리화했다. 혼합물을 냉각한 다음, 여과하고 이소프로판올(1ml)로 세척한 후 50℃에서 진공 건조시켰다. 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하게 226℃에서 단일 DSC 흡열을 나타내었다.

실시예 6

실시예 3의 방법에 의해 수득된 혼합 형태의 헤미술페이트(1.5g)를 공업용 변성 알콜(30ml) 중에서 23시간 동안 환류시키면서 슬러리화했다. 혼합물을 냉각한 다음, 여과하고 IMS(1ml)로 세척한 후 50℃에서 진공 건조시켰다. 단리된 염은 목적하는 다형태와 일치하게 226℃에서 단일 DSC 흡열을 나타내었다.

실시예 7

경구 투여용 정제

A. 직접 압축
	mg/정제
활성 성분미소결정질 셀룰로스 Ph Eur락토스 Ph Eur크로스카르멜로스 나트륨 NF마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	24.2450.00121.762.002.00

활성 성분을 체로 치고 기타 성분과 혼합했다. 생성 혼합물을 6mm 보통 오목 펀치가 장착된 회전 정제 압축기(Manesty Betapress)를 사용하여 정제로 압축했다. 생성 정제는 적절한 필름 코팅 물질로 필름 코팅될 수 있다.

B. 습윤 과립화
	mg/정제
활성 성분락토스 Ph Eur옥수수 전분 Ph Eur폴리비닐피롤리돈(5% w/v 용액)크로스카르멜로스 나트륨 NF마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	48.4864.0221.007.507.501.50

폴리비닐피롤리돈을 정제수에 적절한 농도로 용해시켰다. 활성 성분을 체로 치고 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 기타 성분과 혼합했다. 적절한 부피의 폴리비닐피롤리돈 용액을 첨가하고 분말을 과립화했다. 건조 후에, 과립을 스크리닝하고 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합했다. 과립을 적절한 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축했다.

다른 강도의 정제는 활성 성분과 부형제의 비율 또는 압축 중량을 변경하고 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.

실시예 8

조절 방출 정제
	mg/정제
활성 성분락토스 Ph Eur히드록시프로필 메틸 셀룰로스 Ph Eur마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	48.4849.52100.002.00

활성 성분을 체로 치고 기타 성분과 혼합했다. 생성 혼합물을 8mm 보통 오목 펀치가 장착된 회전 정제 압축기(Manesty Betapress)를 사용하여 압축했다. 생성 정제를 적절한 필름 코팅 물질로 필름 코팅할 수 있다.

실시예 9

신속 분산 정제
	mg/정제
활성 성분젤라틴 Ph Eur만니톨 Ph Eur아스파탐 Ph Eur	24.243.442.500.31

실시예 10

캡슐
	mg/캡슐
활성 성분락토스 Ph Eur옥수수 전분 Ph Eur콜로이드상 무수 실리카 Ph Eur마그네슘 스테아레이트 Ph Eur충전 중량	18.18208.8969.630.303.00300.00

활성 성분을 체로 치고 기타 성분과 혼합했다. 혼합물을 사이즈 No. 2 경질 젤라틴 캡슐에 적절한 기계를 사용하여 충전했다. 기타 용량형을 충전 중량을 변경하고, 필요하다면 캡슐을 적합한 크기로 교체하여 제조할 수 있다.

실시예 11

설하 정제
	mg/정제
활성 성분락토스 Ph Eur옥수수 전분 Ph Eur만니톨 Ph Eur크로스카르멜로스 나트륨 NF마그네슘 스테아레이트 Ph Eur	1.2125.0025.0025.003.000.80

활성 성분을 적절한 체를 사용하여 체질하고, 부형제와 혼합하고 적절한 펀치를 사용하여 압축했다. 다른 강도의 정제는 활성 성분과 부형제의 비율 또는 압축 중량을 변경하고 적합한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다.

실시예 12

비내 용액
	mg/ml
활성 성분글리세롤아스코르브산	6050.5

제제의 pH를 나트륨 히드록사이드 수용액을 사용하여 pH4.0 내지 5.0, 바람직하게는 pH 약 4.5로 조정했다.

실시예 13

정맥내 용액
	mg/ml
활성 성분나트륨 클로라이드	109

제제의 pH를 나트륨 히드록사이드 수용액을 사용하여 pH 약 6.0으로 조정했다.

PXRD, IR 및 DSC 분석에 의한 성상확인

(a) PXRD

PXRD 패턴을 자동 샘플 교환기, 세타-세타 측각기, 자동 빔 확산 슬릿, 2차 단색광원 및 섬광 계수기가 장착된 Simens D5000 회절분석계를 사용하여 얻었다. 분석용 샘플은 분말 샘플을 실리콘 웨이퍼 견본 마운트내에 형성된 12mm 직경, 0.25mm 깊이의 공동에 충전하여 준비했다. 40kV/40mA에서 작동되는 X-선 관에 의해 구리 K-알파₁방사선(λ=0.15046nm)을 조사하면서 견본을 회전시켰다. 측각기를 2°내지 55의 2-세타 범위에 걸쳐 0.02°단계 당 5초 카운트로 설정된 연속 스캔 모드로 작동시키면서 분석을 수행했다. 각각의 패턴에서 보여지는 주요 피크(2θ°)를 확인하기 위하여(도 1, 여기에서 'P226'은 본 발명의 다형태이며 'CPS'는 초 당 카운트이다), 전술한 내용을 참조한다.

(b) IR 분광분석법

d-TGS 검출기가 장착된 Nicolet 800 FT-IR 분광분석계를 사용하여 4000 내지 400cm^-1범위의 파수(ν)에서 IR 스펙트럼을 측정했다. 스펙트럼은 샘플의 KBr 디스크를 제조하여 2cm^-1분해능에서 얻었다. 주요 흡수 밴드의 ν값을 확인하기 위하여(도 2, 여기에서 'P226'이 본 발명의 다형태이다), 전술한 내용을 참조한다.

(c) 시차 주사 열량법

P226의 샘플(약 3mg)을 Perkin Elmer DSC7을 TAC7/DX 열 분석기 조절기와 함께 사용하여 25℃ 내지 300℃의 범위에 걸쳐 분당 20℃의 주사 속도로 분석했다. 흡열을 확인하기 위하여(도 3, 여기에서 'P226'이 본 발명의 다형태이다), 전술한 내용을 참조한다.

흡습성 연구

3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미술페이트의 3개의 공지된 다형태(α-형, β-형 및 본 발명 형)의 수분 수착을 설페이스 메저먼츠 시스템즈, Ltd(Surface Measurements Systems Ltd, 영국)에 의해 제작된동력학적 증기 수착(DVS) 자동화 수착 분석기 모델 DVS-1을 사용하여 측정했다.

각 다형태를 샘플 팬에 대략 25mg으로 정확하게 측량한 다음 0 내지 75% RH의 범위의 습도에 노출시켜서 분석했다. 200cm³min^-1의 질소 유속에서 분석 온도는 30℃이었다.

도 4에서, 'P142'가 β-다형태이고, 'P185'는 α-다형태이며, 'P226'은 본 발명의 다형태이고, 3-(N-메틸-2(R)-피롤리디닐메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌의 헤미술페이트 염의 3종의 다형태에 대한 수분 수착 등온선을 설명한다. 데이타는 본 발명의 다형태가 α-형 또는 β-형보다, 특히 40% RH 이상에서, 흡습성이 현저하게 낮았음을 나타낸다.

안정성 연구

주위 조건하에서 7개월간 저장된 다형태의 샘플을 PXRD 및 DSC로 재검사하였을 때 전체적으로 변화되지 않는 것으로 관찰되었는데, 즉 연구 기간 동안 다형태 전환이 발생되지 않았다.

압축 연구

IR 벤치 압축기(Graseby Specac 모델 15.011)에서 5톤의 압력으로 1분간 13mm 펀치 및 다이 세트를 사용하여 본 발명의 다형태 샘플을 압축했을 때 현저한 색상 변화나 펀치 필르밍의 현상이 없었다.

용해도 연구

pH 4.0에서, 본 발명의 다형태는 유럽 특허 제 0776323 호에 기술된 바람직한 히드로브로마이드에 상응하는 용해도를 갖는 것으로 발견되었다. 그러나, pH 6.0에서, 용해도는 히드로브로마이드가 단지 2.90mg/ml인 것에 비하여 478mg/ml로 상승되었다.

Claims

구리 K-알파₁방사선(λ=0.15046nm)을 사용하여 얻은 분말 X-선 회절 패턴이 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 및 25.79의 주요 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정질 다형태 형의 하기 화학식(I)의 화합물.

<화학식 I>
제 1 항에 있어서, KBr 디스크로서 ν=3385.3, 3172.0, 3143.8, 3058.0, 3022.6, 2954.8, 2928.3, 2893.5, 2650.7, 2436.4, 1622.6, 1584.1, 1480.8, 1445.6, 1362.4, 1354.4, 1304.8, 1246.0, 1229.9, 1164.3, 1149.6, 1137.5, 1087.1, 1071.7, 1019.5, 958.9, 929.8, 899.1, 878.9, 842.6, 793.8, 759.3, 751.4, 731.3, 690.4, 619.9, 606.3, 564.9, 533.7, 512.2, 503.6, 485.3, 457.5 및 428.9cm^-1에서 주요 흡수 밴드를 나타내는 적외선 스펙트럼도 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 226℃에서 예리한 흡열을 나타내는 DSC 기록도 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 고체 또는 액체 투여 형태인 제약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 보통의, 조절 방출의 또는 신속 분산의 정제 또는 비내 또는 정맥내 용액인 제약학적 조성물.
약품으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물.
5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 의학적 상태의 치료 또는 예방 치료용 약품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 8 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 편두통 또는 관련 증상, 예컨대 복합 투통, 만성 발작성 편두통, 또는 맥관 질병과 관련된 두통인 용도.
제 8 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 우울증, 불안증, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 고혈압 또는 구토인 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 5-HT₁수용체의 작용제를 필요로 하는 의학적 상태의 치료 또는 예방 치료 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 편두통 또는 관련 증상, 예컨대 복합 투통, 만성 발작성 편두통 및 맥관 질병과 관련된 두통인 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 우울증, 불안증, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 고혈압 또는 구토인 방법.
적절한 제 1 용매 중의 하기 화학식 (II)의 화합물의 용액을 진한 황산으로 처리한 후에,

(a) 적절한 제 1 용매 중에서 환류하에 가열하고, 냉각하고, 목적하는 다형태를 단리하거나; 또는

(b) 생성 슬러리를 단리하고, 적절한 제 2 용매 중에 취하고, 환류하에 가열하고, 냉각하고, 목적하는 다형태를 단리하는 것을 포함하는, 구리 K-알파₁방사선(λ=0.15046nm)을 사용하여 얻은 분말 X-선 회절 패턴이 9.28, 10.38, 11.37, 12.40, 16.84, 17.46, 17.53, 17.78, 17.98, 19.48, 20.70, 21.29, 21.45, 22.21, 22.64, 23.08, 25.20 및 25.79의 주요 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정질 다형태 형의 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 (a)에서 적절한 제 1 용매가 아세톤 또는 테트라히드로푸란인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 (b)에서 적절한 제 1 용매가 아세톤 또는 테트라히드로푸란이고 적절한 제 2 용매가 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소프로판올 또는 공업용 변성 알콜(IMS)인 방법.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 목적하는 다형태의 결정화가 시딩(seeding)에 의해 유도되는 방법.
제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 이렇게 수득된 상기 다형태는 KBr 디스크로서 ν=3385.3, 3172.0, 3143.8, 3058.0, 3022.6, 2954.8, 2928.3, 2893.5, 2650.7, 2436.4, 1622.6, 1584.1, 1480.8, 1445.6, 1362.4, 1354.4, 1304.8, 1246.0, 1229.9, 1164.3, 1149.6, 1137.5, 1087.1, 1071.7, 1019.5, 958.9, 929.8, 899.1, 878.9, 842.6, 793.8, 759.3, 751.4, 731.3, 690.4, 619.9, 606.3, 564.9, 533.7, 512.2, 503.6, 485.3, 457.5 및 428.9cm^-1에서 주요 흡수밴드를 나타내는 적외선 스펙트럼도 특징인 방법.
제 18 항에 있어서, 이렇게 수득된 상기 헤미술페이트 다형태는 226℃에서 예리한 흡열을 나타내는 DSC 기록도 특징인 방법.